I TUMORI DELLE CAVITA' NASALI E DEI SENI PARANASALI IN LOMBARDIA: CANCEROGENI NOTI E SOSPETTI - Lorenzo Bordini - Policlinico di Milano

I TUMORI DELLE CAVITA’ NASALI E DEI SENI
                    PARANASALI IN LOMBARDIA:

                        CANCEROGENI NOTI E SOSPETTI

Lorenzo Bordini
U.O. Medicina del Lavoro 1
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico

FATTORI DI RISCHIO “PRE 2009”

Liste di attività industriali/occupazioni associate alle neoplasie sinusali con

sufficiente evidenza
1. produzione di mobili
2. produzione e riparazione di calzature
3. produzione di alcool isopropilico
4. esposizione a composti del cromo VI
5. esposizione a composti del nichel

con aumentato rischio ma con evidenza di livello inferiore
1. Agricoltura
2. Edilizia
3. Industria tessile, estrattiva e del vetro
4. Industria alimentare
5. Trasporti
6. Formaldeide

FATTORI DI RISCHIO

  Agenti eziologici          Classificazione                      Tipo istologico di
                                 IARC                                   NSC
Polveri di legno duro   Gruppo 1                                Adenocarcinoma
Polvere di cuoio        Gruppo 1                                Adenocarcinoma
Nichel                  Gruppo 1                                Carcinoma squamoso
Alcol Isopropilico      Gruppo 1                                Tutti
(metodo acido forte)    (gruppo 3 il solo alcol isopropilico)

SETTORE LEGNO

-   Associazione con adenoca in Europa mentre prevale lo squamo nelle
    casistiche nordamericane

-   Forte relazione dose-risposta adenoca > squamo

-   Legni duri in particolare i tropicali

-   Co-esposizione a formaldeide, fenoli, pesticidi (clornaftaleni) soprattutto nel
    rivestimento e nell’impiallaciatura

-   I legni utilizzati per fini speciali (mobili da giardino, pali del telefono, ecc..)
    possono essere trattati con conservanti quali clorofenoli, creosoti, sali
    contenenti arsenico, rame e cromo.
                                                                              (IARC 2009)

SETTORE LEGNO

-   Difficoltà nell’individuare anche tra i legni duri quali presentino
    maggior pericolosità

-   Tra i legni duri risultati discordanti su pino (120 specie), faggio
    (700) e quercia (stessa famiglia del faggio in cui rientra anche il
    castagno)

-   Pochi gli studi condotti sull’esposizione a soli legni teneri:
    -   3 studi caso-controllo (1 USA, 1 Canada, 1 Francia) con eccesso di rischio
        significativo per npl squamocellulare solo in 2 studi

                                                                         (IARC 2009)

SETTORE LEGNO

                (IARC 2009)

SUGHERO

Composizione complessa:
- 75% sostanze inerti (lignina, cellulosa, suberina)
- 10% sostanze di natura tanninica (IARC 3)
- 10% acqua
- 5% sostanze cerose

In fase di lavorazione: formaldeide, collanti, solventi….

Nessuna evidenza riportata in letteratura

SETTORE LEGNO

Attività valutate
- Boscaioli
                              Dati discordanti
- Operatori forestali         IARC 1987 – 3
- Lavoratori delle segherie
- Produzione mobili
- Produzione infissi
- Falegnami in genere         Evidenze consolidate
- Carpenteria in legno
- Intero settore (?)

                                                     (IARC 2009)

SETTORE LEGNO

                (IARC 2009)

ALTRI EFFETTI

Altri effetti osservati sulle alte vie respiratorie in gruppi di
  lavoratori esposti o ex esposti:

1.   Riduzione della clearance nasale
2.   Starnutazioni
3.   Ostruzione nasale
4.   “discomfort” nasale
5.   Rinite ipertrofica
6.   Metaplasia epiteliale squamosa/cuboide
7.   Riduzione del FEV1? (Innocenti 2006; Jacobsen 2008)
                                                           (IARC 1995)

ALTRI EFFETTI

Nessuna evidenza (o modesti eccessi            di   rischio   NON
  SIGNIFICATIVI) per altri distretti:

   -   Rinofaringe
   -   Faringe-ipofaringe
   -   Laringe
   -   Polmone
   -   LNH/LH/Leucemie/Mielomi
   -   Vie digerenti (stomaco, colon, retto)
   -   Ovaio

                                                              (IARC 2009)

LIMITI RILEVATI

-   Spesso bassa numerosità

-   Non sempre l’istologia appare adeguatamente documentata

-   Raramente appare documentata in modo adeguata la categoria di
    legni lavorata (nei pochi studi disponibili su legni teneri l’eccesso di
    rischio sembra significativo)

-   Confondenti
     -   Amianto (edilizia)
     -   Solventi
     -   Formaldeide

                                                                    (IARC 2009)

POLVERE LEGNI DURI

                 Evidenza                             Evidenza
                 consolidata                          Sospetta/ipotizzata
IARC 2009        KNS         (adenoca>squamo)
                                                      Laringe
                                                      Polmone
                                                      Vie digerenti
                 Rinofaringe
INAIL (NT MP)    KNS

INAIL (denuncia) KNS (I)
                 legni duri / mobili e scaffalature

SETTORE CUOIO

-   Associazione con tutte le forme epiteliali (> adenoca)

-   Rischio più evidente ad alti livelli espositivi (buona relazione
    dose-risposta)

-   In passato classificato cancerogeno produzione e riparazione di
    calzature/scarpe quale ruolo per le sostanze chimiche utilizzate
    nel processo (solventi e ausiliari chimici)?

-   Concia delle pelli e industria di trasformazione IARC 1987 - 3

                                                             (IARC 2009)

FATTORI DI RISCHIO

     Cromo III
     Cromo IV
     Glutaraldeide
     Formaldeide

SETTORE CUOIO

-   Con la revisione del 2009 la IARC riclassifica la polvere di cuoio

                                                               (IARC 2009)

SETTORE CUOIO

Aspetto controverso:

-   Casistiche europee (Italia, Francia, Germania, UK, Svezia)
    mostrano forte evidenza nel settore cuoio per KNS

-   Casistiche USA, Canada e Russia mostrano eccessi di rischio
    per KNS meno rilevanti

-   Alcune casistiche USA mostrano            ER   statisticamente
    significativi per k stomaco-colon-retto
                                                           (IARC 2009)

ALTRI EFFETTI

Nessuna evidenza (o modesti eccessi di rischio NON SIGNIFICATIVI) per
  altri distretti:
    - Rinofaringe
    - Faringe-ipofaringe
    - Laringe
    - Polmone

Statisticamente significativo l’eccesso di rischio per leucemia (benzene)

Non confermato dalle più recenti casistiche l’eccesso di rischio per npl
  vescicale segnalato negli anni ’80-’90

                                                                        (IARC 2009)

CUOIO

                 Evidenza       Evidenza
                 consolidata    sospetta/ipotizzata
IARC 2009        KNS            Rinofaringe
                                Ipofaringe-Laringe-Polmone
                 Leucemia       Tratto G-E
                                Vescica
INAIL (NT MP)    KNS

INAIL (denuncia) K NS (I)
                 Leucemia (I)

Cromo VI – IARC 1997

Evidenza inizialmente basata sull’eccesso di rischio per K NS
segnalato in casistiche di Giappone, UK e USA nell’industria
della produzione di pigmenti a base di cromati e in placcatori al
cromo (cromo VI).

Sulla base di questa iniziale osservazione si concluse per
sufficiente evidenza di cancerogenicità per entrambi i settori.

Evidenza inadeguata invece per composti a base di cromo
trivalente e cromo metallico.

Cromo VI – IARC 2009

-   Precedente valutazione basata su casistica in realtà limitata (9 studi con 22
    casi di KNS in tutto)

-   Talvolta criteri epidemiologici non rigorosi

-   Valutazione esposizione spesso sommaria, quando ben definita nessun
    eccesso di rischio rilevata

-   Co-esposizione a nichel non sempre valutata

The epidemiological evidence remains suggestive but inconclusive
  regarding the effect of chromium (VI) on nasal and nasal sinus
                              cancers

Cromo VI – IARC 2009

-   Forte evidenza per K polmone nella produzione di
    cromati, pigmenti, galvanica.

-   Limitata evidenza (eccesso di rischio non significativo)
    per K stomaco in lavoratori professionalmente esposti
    (l’esposizione non è mai quantificata)

CROMO

                 Evidenza        Evidenza
                 consolidata     Sospetta/limitata
IARC 2009        K polmone       K NS
                                 K gastrico
INAIL (NT MP)    K NS

INAIL (denuncia) K polmone (I)
                 K NS (I)

NICHEL – IARC 1997

Sufficiente evidenza di cancerogenicità per l’uomo di
nichel solfato e altri composti (nichel ossidi/sulfuri)
presenti nell’industria di raffinazione del nichel.

Inadeguata evidenza della cancerogenicità di nichel
metallico e leghe di nichel.

NICHEL - IARC 2009

Si conferma la precedente valutazione (1997) con:

-   forte associazione per K polmone e K NS nel settore
    della raffinazione del nichel (soprattutto per composti
    idrosolubili)

-   in fonderia solo per K polmone

In generale evidenza di relazione dose/risposta.

NICHEL - IARC 2009

1 solo studio svedese su KNS in lavoratori della produzione di
   batterie Ni–Cd (RR =8.32; 95%CI:1.72−24.30) - (Järup et al.,
   1998)

Nichel metallico: si conferma l’inadeguata evidenza in quanto
  difficile eslcudere la co-esposizione ad altri nichel composti

Oltre a K polmone e K NS non altre consistenti evidenze di
  associazione (faringe, cavità orale, stomaco e colon, pancreas
  rene)

NICHEL E COMPOSTI

                 Evidenza        Evidenza
                 consolidata     sospetta/limitata
IARC 2009        K polmone       faringe, cavità orale,
                                 stomaco e colon, pancreas
                 K NS            rene

INAIL (NT MP)    KNS

INAIL (denuncia) K polmone (I)
                 K NS (I)

FATTORI DI RISCHIO

Altri possibili agenti, settori industriali o artigianali di interesse:

1.   Tessile
2.   Metallurgico
3.   Metalmeccanico
4.   Saldatori
5.   Edilizia
6.   Alimentare (fornai, cuochi, industria conserviera)
7.   Agricoltura (>10 aa + settore avicolo)
8.   Trasporti
9.   Formaldeide

Industria Tessile (IARC 1998)

1. Addetti filatura

2. Addetti tessitura

3. Candeggiatori

4. Tintura e stampa

5. Finissaggio

Cucina colori e tintura Preparazione fibre                     Finissaggio
Ausiliari:                       Tessitura testate             -   Antipiega
- Acidi                          - Oli minerali                -   Morbido
- Basi                           - endotossine (su fibre       -   Antifiamma
- Ossidanti                      naturali)                     -   Antistatica
- Riducenti                                                    -   Antimacchia
- Tensioattivi
(per es.carrier alogenati per
trattamento fibre artificiali)

Coloranti                        Candeggio                     Spalmatura di film plastici
- Benzidinici                                                  - Resine formaldeidiche

Molti preparati non noti         Trattamenti ossidanti (per es. Ritardanti di fiamma
                                 acqua ossigenata)

                                 Trattamenti riducenti         Biocidi/biostatici
                                                               (organofosforici, carbammati)

                                 Macerizzo con soda caustica

         http://ec.europa.eu/consumers/dyna/rapex/rapex_archives_en.cfm

Industria Tessile (IARC 1998)

Limitata evidenza di rischio nell’intero settore – classificazione
IARC 2B (possibile cancerogeno per l’uomo)

Valutazione basata sui casi di neoplasia NS tra i tessitori (forse a
causa di esposizione a polveri di fibre e filati) e della vescica tra i
tintori

Esperienza su 5 aziende USA e 1 di Hong Kong.

Eccesso nelle donne (prevalenti nel settore)

Fattori di rischio non identificati (Formaldeide?)

Industria Tessile (IARC 1998)

                                Luce, 1997

Industria Tessile

FATTORI DI RISCHIO

Alimentari/Agricoltura
  1.   Conservazione frutta e verdura
  2.   Fornai
  3.   Pasticceri
  4.   Mugnai/contadini
  5.   cuochi
  6.   Industria casearia
  7.   Industria dello zucchero
  8.   Industria del tabacco
  9.   Settore alimentare in genere

  Pochi studi.
  Scarsa numerosità dei campioni.
  Spesso non distinto seni/faringe o distretto testa/collo
  Attenzione al settore più che ai possibili fattori di rischio.

Formaldeide (IARC 2012)

-    Valutazione su 12 studi caso-controllo
-    Molti dei soggetti con esposizione anche a polvere di legno
-    Sede di insorgenza del tumore non sempre specificata
-    Solo lieve l’eccesso di rischio per il tipo squamoso
-    Maggiore la associazione con adenoca (polvere di legno ?)
-    Nessuna evidenza nei settori di produzione

                                Conclusione
    “there is only limited epidemiological evidence that formaldehyde
                     causes sinonasal cancer in humans”

Luce, 2002

10 impianti U.S.

25.000 lavoratori

1.900 cause di morte

Hauptman, 2004

IARC 2012

Formaldeide

-   Alti livelli espositivi misurati nel settore trasporti:
     - Conducenti di TIR/autocarri
     - Piattaforme di carico                           (Davis, 2007)
     - Meccanici/autoriparatori

-   Ampia diffusione come batteriostatico:
     -   cosmetici (mascara, smalti, rossetti)
     -   prodotti per capelli
     -   detersivi liquidi, saponi                     (WHO, 2002)
     -   prodotti per la cura dell’auto
     -   produzione di sigari/sigarette
     -   Industria alimentare

-   Età, fumo, alcol non sempre valutati (Rekhadevi, 2009)

-   Cinetica di eliminazione variabile su base genetica (ALDH) con conseguente > biopersistenza
    (Cheng, 2008)

FORMALDEIDE

                 Evidenza          Evidenza
                 consolidata       sospetta/ipotizzata
IARC 2012        Rinofaringe       KNS
                 Leucemia
                 (LMA)
INAIL (NT MP)    Rinofaringe

INAIL (denuncia) Rinofaringe (I)   KNS (II)
                                   Leucemia (II)

IPA – IARC 2010

IPA – IARC 2012

GASIFICAZIONE DEL CARBONE
- 4 studi (UK, Germania, Cina, Francia)       (1)
- Certo: K polmone
- Dubbio per vescica, tratto G-E

PRODUZIONE DI COKE                            (1)
- 9 studi (USA, Canada, Cina, EU, Giappone)
- Certo : K polmone

DISTILLAZIONE DEL CATRAME                     (1)
- 5 studi (2 UK, Germania, Olanda, Francia)
- Certo: K cute (incluso scroto)
- Dubbio per k polmone, oro-faringe

IPA – IARC 2012

IMPERMEABILIZZAZIONE CON USO DI PECE/BITUME
- Numerosi studi (UK, USA, Nord-UE)       (1)
- Certo : K polmone;
- Limitata: vescica (laringe, cute)

CREOSOTO (MIX FENOLI + IPA)                                  (2A)
- Pochi studi (Svezia, Norvegia, Finalandia)
- Risultati non univoci (k polmone, cute, vescica, scroto)
                                                             (1)
LAVORAZIONE DELL’ALLUMINIO
- USA-CANADA-EX URSS - NORVEGIA
- Certo : K polmone, vescica

IPA – IARC 2012

PRODUZIONE ELETTRODI IN CARBONIO                       (2A)
- Pochi studi (USA, Cina, Francia, Italia, Giappone)
- ER (non conclusivo) : K polmone

SPAZZACAMINI (FULIGGINE)                               (1)
- Numerosi studi soprattutto nel nord-europa
- Certo.: K polmone e cute
- Limitata evidenza per vescica e tratto G-E

VERNICIATORI – IARC 2012

Eccesso di rischio significativo solo per K polmone e vescica
(IARC – Gruppo 1)

Limitata evidenza per forme ematologiche

Sebbene alcuni eccessi di rischio siano stati evidenziati per altri
distretti (tra cui NS) il numero di studi ad oggi disponibile appare
ancora di entità troppo limitata

                                                     IARC, 2012

OLI MINERALI– IARC 2012

Altamente raffinati a partire dagli anni ’60 con diffusione capillare dagli anni
‘80

Composizione molto variabile a partire dal tipo (lubrificanti – non lubrificanti)

Possibile contaminazione per es. da agenti biologici

Modalità di esposizione estremamente variabile (aerosol, contatto con parti in
movimento, sublimazione etc..)

Sufficiente evidenza di cancerogenicità solo per K cute (scroto) per esposizioni
ad oli minerali non o «debolmente» raffinati .

                                                                IARC, 2012

D’Errico 2012

Sporadiche e/o inconsistenti altre osservazioni

Fattori di Rischio        CLASSIFICAZIONE IARC
- Fumi di saldatura                2B
- Amianto                           1
- Gas mostarda                      1
- Radiazioni ionizzanti             1

Attività
-Parrucchieri OR= 2.87 (1.03–8.02) - squamocellulare
- Conducenti    OR= 2.50 (1.03–6.10) - adenocarcinoma
- Agenti di commercio OR=4.97 (1.60–15.4) – adenocarcinoma