FARMACI ANTIEPILESSIA: Antiepilettici e anticonvulsivanti - Unife
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FARMACI
ANTIEPILESSIA:
Antiepilettici e anticonvulsivantiEPILESSIA
E’ una condizione caratterizzata dall’insorgenza di due o più crisi
epilettiche non provocate separate da almeno 24 ore.
Un “cluster” di crisi manifestatesi nelle 24 ore equivale ad una
singola crisi
Sono state identificate piu’ di 40 forme diverse di epilessia
CRISI EPILETTICA
Fenomeno parossistico transitorio caratterizzato da un insieme di
sintomi neurologici determinati da una scarica elettrica anomala,
sincronizzata e prolungata di neuroni della corteccia o del tronco
cerebrale, che può essere espressione di una disfunzione focale o
generalizzata.INCIDENZA Le crisi epilettiche e l’epilessia sono disturbi neurologici relativamente frequenti che si possono manifestare a qualsiasi età anche se studi epidemiologici mostrano differenze di distribuzione con incidenza più alta nel primo anno di vita che decresce negli anni successivi, riducendosi ulteriormente durante l’adolescenza. Nell’età adulta l’incidenza resta relativamente bassa per poi crescere di nuovo nell’età avanzata.
EPILESSIA
Circa l’1% della popolazione mondiale soffre di varie forme di
epilessia (ca. 70 milioni di persone).
La terapia standard consente il controllo delle convulsioni nel 70-
80% dei pazienti, ma milioni di pazienti soffrono di epilessia non
controllata.
I farmaci antiepilettici possono essere utilizzati anche in pazienti
che presentano convulsioni febbrili o associate a patologie acute.
Generalmente la scelta della terapia dipende dalla
caratterizzazione nosologica delle crisi epilettiche.
La distinzione tra crisi provocate e non provocate è importante
per le implicazioni che intervengono nella decisione di
intraprendere o meno un trattamento.CRISI EPILETTICA NON PROVOCATA
E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori
precipitanti
Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad
insulto metabolico sistemico
Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme
sensibilità a stimoli esterni (es, crisi foto-convulsive).
CRISI PROVOCATA (NON EPILETTICA)
Crisi che si manifesta in stretta associazione temporale
con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico
del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta
di quel dannoCRISI SINTOMATICA REMOTA
Crisi non provocata occorsa in soggetti con
storia di danno non recente del SNC
La definizione di crisi sintomatica remota è
limitata ai fattori antecedenti per i quali sia
chiaramente documentato un potenziale
epilettogenoEPILESSIA
La farmacoterapia mostra scarsa evidenza di specificità
eziologica.
Non esiste un antiepilettico che sia attivo in tutte le
forme.
Problema della farmaco-resistenzaFOCUS EPILETTICO
E’ il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre
individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta
la corteccia.
RECLUTAMENTO DI CIRCUITI A VALLE
DEL FOCUS
Nei periodi normali la diffusione dell’attività elettrica anomala è
impedita da meccanismi inibitori.
La diffusione (spreading) avviene quando la scarica elettrica del
focus oltrepassa la soglia per cui i neuroni circostanti vengono a loro
volta attivati (recruitment) .
Possono essere reclutati:
-neuroni in aree contigue al focus
-neuroni coinvolti in circuiti associativi brevi
-neuroni appartenenti a lunghi circuiti associativi.Eziologia Epilessia
Genetica Ereditaria Congenita (ereditate o
Solo epilessia acquisite)
Epilessia con altre Displasia corticale
manifestazioni neurologiche
Tumori cerebrali
Malformazioni vascolari
Acquisita
Lesioni prenatali
Trauma
Infezione
Vasculopatia
Neoplasia
Malattie degenerative
Malattie metaboliche
Intossicazioni
Altre causeFATTORI SCATENANTI L’ATTACCO:
• variazioni glicemia, pH plasmatico, equilibrio
elettrolitico
• anossia
• alterazioni metaboliche o endocrine
• affaticamento
• stress
• carenze nutrizionali
• intossicazioni da farmaci o brusche sospensioni di
farmaci
• ciclo mestruale
• indeterminati Crisi epilettiche
Crisi parziali:
il focolaio epilettogeno è ben
localizzato e, generalmente,
anche se ciò è possibile, non si
espande ad altri neuroni (crisi
parziali secondariamente
generalizzate);
Crisi generalizzate:
è coinvolta l'intera corteccia
Attacco focalizzato ma
cerebrale fin dal principio della scarica più diffusa
crisi, due emisferi, associate di
solito a perdita di coscienza.
Una crisi parziale seguita
da una generalizzata(piccolo male) (grande male; le piu’ drammatiche)
Classificazione delle sindromi epilettiche
Sono state identificate piu’ di 40 diverse sindromi
epilettiche
Epilessie parziali (60%) consistono in uno qualsiasi dei
vari tipi di crisi parziali. Nella maggior parte dei casi
sono conseguenze di lesioni a livello corticale (traumi,
tumori, ictus)
Epilessie generalizzate (40%) consistono in uno
qualsiasi dei vari tipi di crisi generalizzate e la loro
eziologia e’ per lo piu’ geneticaMeccanismi di epilettogenesi
Gia’ piu’ di un secolo fa John Hughlings
Jackson suggeri’ che le crisi epilettiche fossero
scatenate da “scariche occasionali, eccessive,
improvvise, rapide e localizzate della materia grigia”
e che una crisi generalizzata derivasse dalla
propagazione dell’attivita’ critica originata a
livello di un focus patologico a tutto il tessuto
cerebrale normaleMeccanismi di epilettogenesi
Modificazioni dell’attività di canali ionici
Evidenze: elettroshock sperimentale
modificazioni dell’equilibrio elettrolitico
canalopatie (alterazioni genetiche di canali al Na+,Ca2+,K+)
Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica
Evidenze: pentilentetrazolo, picrotossina, bicucullina, β-carboline
alterazioni genetiche di subunità dei recettori GABA
Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica
Evidenze: kainato, NMDA, quisqualato
alterazioni genetiche sperimentali dei recettori o
trasportatori del glutamatoTerapia antiepilettica
I farmaci:
a) impediscono la propagazione della scarica
epilettica diminuendo l'eccitabilità di tutti i
neuroni;
b) Riducono la sua generazione modulando i
meccanismi di scarica (effetto legato al
potenziale di riposo) ed aumentando i freni
inibitori.Condizioni che non implicano un
trattamento immediato
Diagnosi di epilessia incerta
Epilessie con crisi rare
Pazienti con compliance insoddisfacente
Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei
farmaci
Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz
idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna
inf; crisi precipitate da stimoli specificiQUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO
Il tipo di trattamento dipende dal carattere clinico delle
convulsioniARMAMENTARIO DEI FARMACI
ANTIEPILETTICI
Acetazolamide Gabapentin Retigabina
Brivaracetam Lacosamide Rufinamide
Carbamazepina Lamotrigina Stripentolo
Clobazam Levetiracetam Tiagabina
Clonazepam Lorazepam Topiramato
Diazepam Oxcarbazepina Valproato
Eslicarbazepina Perampanel Vigabatrin
Etosuccimide Piracetam Zonisamide
Felbamato Pregabalin
Fenitoina (1938) Primidone Benzodiazepine
Fenobarbital (1912)FARMACI ANTIEPILETTICI
TRADIZIONALI
(1900 - 1970)
FENOBARBITAL (1912)
DIFENILIDANTOINA (1938)
ETOSUCCIMIDE (1950)
CARBAMAZEPINA (1964)
ACIDO VALPROICO (1964)“NUOVI” E “NUOVISSIMI”
ANTIEPILETTICI
(1970 - OGGI)
VIGABATRIN
FELBAMATO
GABAPENTIN
LAMOTRIGINA
OXCARBAZEPINA
TOPIRAMATO
TIAGABINA
LEVETIRACETAM
PREGABALIN
ZONISAMIDE
PERAMPANELAspetti comuni
Glutammato
Rc NMDA
Ca++ intracellulare
Rc Glutammato
GABA
Rc AMPA
Pompa Na+/Ca++
Influsso di calcio
Canali Ca++
Intracellulare:
Voltaggio dependenti Canali Na+
eccito-tossicitàMECCANISMI D’AZIONE DEI PRINCIPALI
FARMACI ANTIEPILETTICI (1)
1. Potenziamento di sistemi neurotrasmettitoriali inibitoriMECCANISMI D’AZIONE DEI PRINCIPALI
FARMACI ANTIEPILETTICI (2)
2. Modulazione dei fenomeni di conduttanza cationica di
membrana
a) Blocco uso dipendente del canale del Na+: carbamazepina, fenitoina, valproato,
difenilidantoina, lamotrigina, topiramato;
b) Correnti al Ca2+ (canali T): etosuccimideMECCANISMI D’AZIONE DEI PRINCIPALI
FARMACI ANTIEPILETTICI (3)
3. Riduzione di sistemi recettoriali eccitatoriAlcune caratteristiche farmacocinetiche comuni La maggior parte sono attivi per via orale e tutti devono entrare nel SNC L’assorbimento e’ in genere buono (80-100%) La maggior parte non sono legati in alta percentuale alle p.p. tranne: fenitoina, benzodiazepine, tiagabina, ac. valproico. Sono metabolizzati principalmente dal fegato (metaboliti attivi). Interazioni con altri farmaci Per la maggior parte emivita lunga (> 12 ore)
FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI” (established AEDs) Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico- cloniche generalizzate IDANTOINE fenitoina IMINOSTILBENI carbamazepina BARBITURICI fenobarbitale DEOSSIBARBITURICI primidone Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam ACIDI CARBOSSILICI acido valproico Farmaci efficaci sulle assenze SUCCINIMIDI etosuccimide
IDANTOINE: fenitoina o difenilidantoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale [Aurantin®,Dintoina]® Usi terapeutici (orale, e.v) • crisi parziali • crisi tonico-cloniche generalizzate • stato epilettico (i. v.) • non è indicata per le assenze! Effetti collaterali • iperplasia gengivale (20%) • sedazione inferiore a quella indotta dal fenobarbitale • nistagmo, diplopia, atassia, vertigini • raramente: rash cutanei, discrasie ematiche Meccanismo d’azione • blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza-dipendente • blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica neuronale fisiologica
Fenitoina
Eliminazione dose-dipendente: a
basse concentrazioni segue una
cinetica di I° ordine, a conc. piu’
elevate ci si avvicina al limite
delle capacita’ metaboliche del
fegato e piccoli aumenti di dose
portano a variazioni importanti
delle concentrazioni ematiche
Emivita varia da 12-36 ore a
seconda del paziente (media 24
ore)
Si inizia con dosaggio di 300
mg/die e poi si aumenta a piccole
dosi.
Problemi di tossicita'IMINOSTILBENI: carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica [Tegretol®](orale) Usi terapeutici farmaco di prima scelta per: • crisi parziali • crisi tonico-cloniche generalizzate • non è indicata per le assenze! Effetti collaterali • sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina • vertigini, atassia, diplopia • rash cutanei • discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione • “fenitoino-simile” di blocco dei canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente Interazioni: con fenitoina
BENZODIAZEPINE Usi terapeutici • convulsioni miocloniche • assenze epilettiche • spasmi infantili Effetti collaterali Frisium ® (orale) Rivotril® (orale) •sedazione • rallentamento psicomotorio •amnesia Accumulo! • alterazioni comportamentali (infanzia) • tolleranza e dipendenza! Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione gabaergica tramite interazione allosterica con il recettore GABA A (aumento della frequenza di apertura del canale).
BENZODIAZEPINE Uso terapeutico Noan®,Valium® (e.v.) Tavor® (orale) • entrambe le molecole (1 a scelta lorazepam) si usano i.v. nello stato epilettico • il diazepam (supposte) in occasione di attacchi febbrili per prevenire le convulsioni febbrili nei bambini a rischio Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione GABAergica tramite interazione allosterica con il recettore GABA A (aumento della frequenza di apertura del canale).
ACIDO VALPROICO anni ‘ 60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Depakin® (orale) Usi terapeutici • crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate • assenze Effetti collaterali • aumento di peso • dispepsia, nausea • epatopatia, in rari casi epatite fulminante controllare la funzionalità epatica! Meccanismi d’azione • stimolo della sintesi e/ o inibizione della degradazione di GABA • blocco “fenitoino- simile” dei canali Na+ • inibizione di canali al Ca2+ e riduzione del rilascio di glutamato Interazioni: Aumento conc. antiepilettici tranne oxacarbamazepina
SUCCINIMIDI: etosuccimide Zarontin®(orale) Usi terapeutici • farmaco di prima scelta nelle assenze Effetti collaterali • anoressia, nausea, vomito • sonnolenza o euforia • rare reazioni idiosincrasiche Meccanismo d’azione • blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T • sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella genesi delle assenze epilettiche Interazioni: con fenitoina
Altro: Brivaracetam
Reazioni
idiosincrasiche
gravi da
antiepilettici
Anemia aplastica
Insufficenza epatica
acuta
Sindrome di Stevens-Johnson
Necrolisi epidermica tossicaANTIEPILETTICI
TERAPIA PROFILATTICA
1a MONO- TERAPIE (da 1 o 3 somministrazioni/die)
2a MULTI-
SCELTA
! INTERAZIONI: • INDUZIONE METABOLISMO –
• INIBIZIONE CYP 450
• SPIAZZAMENTO (LFP)
AVVERTENZE : SOSPENSIONE sempre alto rischio di rebound
GRAVIDANZA ! di teratogenicità con tutti gli antiepilettici.
ALLATTAMENTO permesso con terapie a dosi normali (tranne
barbiturici, etosuccimide)
GUIDA veto alla conduzione di mezzi pubblici se non
dopo 2 anni di assenza di crisi (documentati)QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTO Sospensione graduale
Epilessia Refrattaria
l’uso di due o più farmaci antiepilettici
a dosaggi adeguati non determina la remissione
delle crisi
Circa 1/3 dei pazienti con epilessia refrattaria
Farmacoresistenza? (glicoproteina P1?)
20% dei pazienti con epilessia generalizzata primaria
35% dei pazienti con epilessia parziale
10-30% dei bambini
Approccio chirurgicoStimolazione del nervo vago (VNS) Trattamento approvato dalla FDA e praticato per curare l'epilessia farmaco- resistente. È indicata a tutti i pazienti epilettici e depressi che non risultano ottenere benefici dalle terapie farmacologiche convenzionali. Consiste nell'impianto chirurgico sottocutaneo di un piccolo generatore d'impulsi a batteria - simile a un pacemaker - che viene posizionato nella parte sinistra dell'alto torace. Alcuni fili sottili e flessibili vengono fatti passare sottopelle fino al collo ed erogano impulsi moderati ed intermittenti al nervo vago sinistro, sul quale vengono collocati due elettrodi e un ancoraggio. Il nervo vago trasmette tali impulsi a diverse aree del cervello. Anche per la depressione-resistente
CONCLUSIONI L’epilessia è una patologia a forte impatto sociale che richiede un approccio globale di tutti i suoi aspetti. I pazienti richiedono perciò un constante monitoraggio dell’evoluzione dei propri sintomi ed una valida terapia farmacologica di mantenimento. Obiettivo principale è la profilassi delle crisi ma anche il miglioramento della qualità della vita e della compilance del paziente adottando approcci farmacologici combinati, in modo da sinergizzare l’attività di più principi attivi e nel contempo ridurre l’incidenza degli effetti collaterali utilizzando dosi minori di più farmaci. Ciò è stato ottenuto grazie ai progressi della terapia farmacologica che sta diffondendo, in tutti gli ambiti terapeutici, regimi combinati con somministrazioni once a day.
Dolore cronico
Dolore cronico
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