Trapianto di fegato per carcinoma epatocellulare
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188 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
Trapianto di fegato
per carcinoma epatocellulare
Vincenzo Mazzaferro, Sherrie Bhoori
Introduzione stimoniano le parole di W. Goodwin, un importante
chirurgo dell’epoca, il quale annotava nei suoi ap-
Le origini, lo sviluppo e l’affermazione definitiva del punti da Denver, Colorado, come: “…i chirurghi,
trapianto epatico nella pratica clinica corrente so- giunti al termine del loro sforzo titanico, apparivano
no intimamente legati ai tentativi di cura del car- in condizioni ben peggiori di quelle del loro pa-
cinoma epatocellulare (CE). Anche oggi le più re- ziente…”.1 Quei chirurghi resistettero comunque in
centi prospettive multidisciplinari di diagnosi e cura modo straordinario alle critiche sul loro operato e
del CE considerano il trapianto lo strumento po- soprattutto alla frustrazione dell’insuccesso osser-
tenzialmente più efficace nel cambiare radicalmente vato in una lunga serie di pazienti perduti per sva-
la storia naturale di quella che rimane su base pla- riati problemi, tra cui ad esempio la preservazio-
netaria una delle neoplasie a peggior prognosi. ne del fegato e il rigetto, che non potevano essere
risolti con i farmaci allora a disposizione.
L’incrollabile perseveranza di quegli anni per-
1. Breve storia di un prodotto mise di esplorare e chiarire molti problemi tecnici
non finito associati al prelievo del fegato da cadavere e al tra-
pianto vero e proprio nel paziente ricevente. Quei
Le cronache degli anni in cui il trapianto di fega- risultati si aggiunsero al miglioramento costante del-
to veniva definito come l’unfinished product in gra- la gestione anestesiologica intra- e perioperatoria
do di rivoluzionare l’intero approccio alle malattie ed esitarono poi nell’osservazione delle prime lun-
epatiche narrano dello straordinario sforzo di mol- ghe sopravvivenze, rese possibili anche dalla sco-
ti chirurghi ed epatologi europei, americani e del- perta da parte di J. Borel e dall’introduzione alla
l’Oriente del mondo alla ricerca di soluzioni tec- fine degli anni ’70 della ciclosporina, il primo im-
niche che permettessero di superare i tanti problemi munosoppressore selettivo della classe degli inibi-
legati alla sostituzione del fegato nell’uomo, in par- tori della calcineurina, a cui appartiene anche il ta-
ticolare nei pazienti affetti da gravi forme di tumore. crolimus (FK506), introdotto poco più di un
Tra i molti pionieri che popolarono quegli an- decennio più tardi e ormai considerato farmaco di
ni febbrili, tra cui è doveroso ricordare personag- prima scelta nella prevenzione e nel trattamento del
gi carismatici quali F. Belzer, H. Bismuth, R. Calne, rigetto post-trapianto.2
D. Hume, M. Makuuchi, J. Murray, J.B. Otte, D. Van La combinazione di molti fattori tecnici e scien-
Thiel, R. Pichlmayr, B. Shaw, S. Sherlock, S. Todo, tifici e le notevoli qualità personali e di gruppo dei
A. Tzakis e molti altri, spicca la figura di Thomas ricercatori di quegli anni resero l’intervento di tra-
Starzl, che nel 1963 eseguì il primo trapianto di fe- pianto e la gestione dei pazienti trapiantati acces-
gato della storia della medicina, seguìto in quello sibili a fasce sempre più ampie di chirurghi e di
stesso anno dall’ulteriore caso di “…un paziente ospedali nel mondo.
portatore di un epatocarcinoma che occupava l’in- Il carattere “estremo” della proposta terapeuti-
tero fegato ed era stato giudicato inoperabile a due ca offerta dal trapianto nei primi decenni della sua
precedenti esplorazioni chirurgiche…”, ovvero dal storia ai pazienti con CE rimase tuttavia a lungo im-
primo trapianto di fegato per un tumore epatico cer- mutato, portando a risultati molto scadenti che al-
tamente in stadio molto avanzato. L’impresa fu tan- l’inizio degli anni ’90 si erano assestati su valori di
to straordinaria quanto priva di certezze, come te- sopravvivenza inferiori al 50% dei pazienti (Tabel-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 189
la 11.4A):3-6 una condizione che fu alla base della sultati a distanza del trapianto per CE potevano es-
proposta, invero mai attuata, di escludere i tumo- sere enormemente migliorati applicando a priori
ri del fegato dalle possibili indicazioni al trapian- criteri restrittivi di selezione dei pazienti.
to. L’intera prospettiva subì un radicale cambia- Un importante studio pubblicato nel 1996 di-
mento nella seconda metà degli anni ’90, quando mostrò chiaramente che, sottoponendo a trapian-
si arrivò a dimostrare per la prima volta che i ri- to un paziente con CE entro i “Criteri di Milano”
TABELLA 11.4 Evoluzione e caratteristiche dell’indicazione a trapianto di fegato per carcinoma epatocellulare
A. Era pionieristica
Autore (anno) Stadio tumorale Sopravvivenza a 5 anni
Ringe (1991) 3
80% > 5 cm 15%
Iwatsuki (1991)4 35% trombosi portale 36%
5% multifocalità
Bismuth (1993)5 50% > 3 noduli e sintomatici 49% (a 3 anni)
17% trombosi portale
Moreno (1995)6 60% T4 48%
25% trombosi portale
B. I criteri di Milano
Mazzaferro (1996)7 Nodulo singolo, £ 5 cm 75% (a 4 anni)
Noduli multipli £ 3, £ 3 cm
C. Proposte di ampliamento dei criteri (donatore cadaverico)
Autore (anno) Criteri proposti Sopravvivenza a 5 anni
Milano IN Milano OUT
Yao (2001-2007)12,13 Nodulo singolo £ 6,5 cm 80% 82%
Noduli multipli £ 3, £ 4,5 cm e
diametro totale £ 8 cm
Herrero (2001)14 Nodulo singolo £ 6 cm 79% globale
£ 3 noduli, £ 5 cm
Roayaie (2002)15 Nodulo singolo o multipli, 5-7 cm ND 55%
Kneteman (2004)16 Nodulo singolo < 7,5 cm 87% 83%
Qualsiasi numero di noduli, < 5 cm
Onaca (2007)17 Nodulo singolo £ 6 cm 62%* 54,3%*
£ 4 noduli, £ 5 cm
C. Proposte di ampliamento dei criteri (donatore vivente)
Autore (anno) Criteri proposti Sopravvivenza a 5 anni
Milano IN Milano OUT
18
Todo (2004) NA 79% 60%
Hwang (2005)19 NA 91% 63%
Soejima (2007)20 Qualsiasi numero di noduli, < 5 cm 100%* 74%*
Jonas (2007)21 Qualsiasi numero di noduli, £ 6 cm e 75% 62%
diametro totale £ 15 cm (a 3 anni)
Kwon (2007) 22
Qualsiasi numero di noduli, £ 5 cm 80% 60%
Sugawara (2007)23 £ 5 noduli, £ 5 cm 94%* 70%*
Takada (2007)24 £ 10 noduli, £ 5 cm 73% 67%
Gli studi con meno di 3 anni di follow-up e con meno di 20 pazienti non sono stati considerati nella tabella.
NA, non applicabile; ND, non disponibile. *Sopravvivenza libera da recidiva.
190 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
(ovvero con nodulo singolo di neoplasia di dia- ti considerazioni di tipo organizzativo, sociale ed
metro £ 5 cm o con noduli multipli di numero non etico (approccio pragmatico).
superiore a 3 e di diametro £ 3 cm), è possibile os-
servare una sopravvivenza di circa il 75% a 5 anni Dei problemi evidenziati da questi approcci in
dall’intervento, ovvero ottenere il risultato miglio- continua alternanza si darà conto più volte nel pre-
re tra quelli attesi applicando qualunque altra te- sente capitolo, solo accennando agli aspetti tecni-
rapia contro il CE (Tabella 11.4B).7 ci innovativi sviluppatisi negli anni recenti e la-
Il risultato osservato applicando i Criteri di Mi- sciando alla ricca letteratura disponibile il resto dei
lano, e la successiva loro validazione nell’esperienza dettagli chirurgici e delle problematiche di gestio-
dei Centri più importanti al mondo, ha portato ne- ne medica dei pazienti trapiantati.
gli anni più recenti a un progressivo rovesciamen-
to dell’approccio trapiantologico nei confronti del
carcinoma epatico, che è passato da indicazione oc- 2. Definizione e innovazioni
casionale e spesso di salvataggio a principale ar- tecniche fondamentali
gomento di espansione e di interesse dell’epatolo- del trapianto di fegato
gia e della chirurgia epatica. Grazie al rinnovamento
dell’approccio prodottosi dopo la pubblicazione dei A dispetto della sua lunga storia di affinamenti tec-
Criteri di Milano, i pazienti portatori di neoplasia del nici e delle infinite varianti, la procedura di trapianto
fegato in stadio iniziale rappresentano oggi la se- di fegato possiede una semplicità intrinseca im-
conda indicazione assoluta al trapianto dopo la cir- mediatamente percepibile anche ai non specialisti.
rosi post-epatitica in Europa, dove poco meno di In estrema sintesi, infatti, l’intervento consiste (Fi-
10.000 pazienti con neoplasia sono stati trapianta- gura 11.8) nell’asportazione del fegato malato
ti negli ultimi 20 anni (il 14% del totale delle indi- (epatectomia totale) e nella sua successiva sostitu-
cazioni a trapianto di fegato nel nostro continente). zione con un organo proveniente da donatore de-
In coincidenza con lo sviluppo recente delle ceduto o da donatore vivente. Ciò avviene me-
nuove strategie di trattamento del CE di cui si è da- diante una serie di riconnessioni (anastomosi) che
to conto nei capitoli precedenti di questo libro, il interessano i vasi in uscita (vena cava) e in entra-
trapianto di fegato per tumore sembra entrare og- ta (vena porta, arteria epatica) del fegato. Alla fa-
gi in una nuova fase, più complessa e per molti ver- se vascolare, che è molto articolata e ricca di va-
si più oggettiva e più concretamente orientata al- rianti, segue nella parte finale dell’intervento la
l’ottenimento di reali benefici per i pazienti. ricostruzione della continuità delle vie biliari.
Volendo semplificare uno scenario che è in re- La descrizione delle problematiche tecniche del
altà molto articolato e in continua evoluzione si può trapianto di fegato non rientra negli scopi di que-
affermare che al momento esistono due approcci sta trattazione. È necessario, tuttavia, ricordare lo
generali alla problematica trapianto per tumore: es- sforzo della comunità chirurgica che in questi ul-
si sono entrambi coerenti nelle premesse ma spes- timi anni ha permesso di elevare di molto lo stan-
so lontani da una coesistenza pacifica: dard del trapianto di fegato, ad esempio tramite
■ da una parte, il trapianto di fegato ha oggi as- una migliore gestione della fase anepatica dell’in-
sunto il ruolo centrale di cardine terapeutico su tervento, grazie a una più agevole ricostruzione
cui far gravitare ogni pianificazione di cura te- dello scarico venoso del fegato donato (Figura
sa all’eradicazione definitiva del CE insorto in pa- 11.9)8,9 riducendo così fortemente la necessità di
zienti affetti da epatopatia cronica o cirrosi (ap- circolazione extra-corporea (bypass veno-venoso),
proccio strategico); o proponendo una strategia tecnica più fisiologi-
■ dall’altra parte, la teorica eliminazione di due ma- ca per le eventuali trombosi portali associate alla
lattie (cirrosi e cancro) con un solo atto tera- cirrosi (Figura 11.10),10 per arrivare ovviamente al-
peutico (il trapianto) è purtroppo applicabile in le tecniche di divisione del fegato intero tra due
ambiti molto più ristretti di quanto desiderato, riceventi (Figura 11.11)11 o al prelievo del lobo de-
a causa di una serie di limitazioni di ordine cli- stro epatico in caso di donazione da vivente (Fi-
nico e oncologico a cui si associano importan- gura 11.12).Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 191
Vena cava
sovraepatica
Fegato Vena porta
da donatore
Arteria epatica
da donatore
Arteria celiaca
Vena cava
inferiore
Tubo a T Stomaco
Coledoco
Pancreas
FIGURA 11.8 Trapianto di fegato: schema della situazione anatomica a fine intervento.
A B
3
1 2
FIGURA 11.9 Metodi alternativi di ricostruzione della continuità della vena cava (ricostruzione dello scarico
venoso del fegato trapiantato e dell’intero distretto corporeo sottodiaframmatico). A, Latero-laterale, in cui si può
apprezzare come rimangano in sede sia la cava retroepatica del donatore sia quella nativa del ricevente.
B, Termino-laterale o piggy-back, in cui inizialmente viene preservato lo sbocco delle vene sovraepatiche
native (1) poi unite insieme in un’unica bocca anastomotica (2) che viene successivamente anastomizzata alla
vena cava del fegato donato (3). (A, modificata da Belghiti et al.8; B, modificata da Tzakis et al.9)192 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
FIGURA 11.10 Ricostruzione dello scarico venoso in
caso di trombosi completa non neoplastica del
distretto mesenterico-portale (anastomosi reno-portale
associata a shunt spleno-renale). Rispetto alla
trasposizione porto-cavale (ovvero l’anastomosi tra la
vena cava sottoepatica nativa e la vena porta del
graft), già proposta negli anni ’70 per i pazienti con
trombosi portale completa, la soluzione schematizzata
in figura è in grado di risolvere in modo convincente il
problema dell’ipertensione portale postoperatoria.
(Modificata da Kato et al.10)
CE
A B C
FIGURA 11.11 Alternative tecniche di divisione di un fegato intero per due riceventi (split liver transplantation).
La separazione del fegato intero viene effettuata nella grande maggioranza dei casi in vivo, ovvero nel donatore al
momento del prelievo del fegato. Da un organo intero è possibile ottenere due emi-fegati da allocare a coppie di
riceventi adulto/pediatrico o adulto/adulto a seconda del volume epatico necessario a ogni alternativa. La tipologia
più frequente di split liver prevede la separazione del lobo sinistro anatomico (segmenti II-III) dal resto del
parenchima (A), ma è possibile in casi più selezionati anche separare un più ampio territorio sinistro (segmenti II-III-
IV e lobo caudato) in blocco con lo scarico sovraepatico medio-sinistro (B) o lasciare a quest’ultimo emi-fegato
anche la vena cava retroepatica (C). (Modificata da Azoulay et al.11)Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 193
Arteria epatica destra Vena epatica comune
(data al ricevente) (rimane nel donatore)
Vena epatica destra Vena epatica Vena epatica sinistra
(data al ricevente) destra sovrasuturata (rimane nel donatore)
(rimane nel donatore)
Arteria
epatica
sinistra
(rimane nel
donatore)
Lobo epatico Lobo epatico
destro (dato sinistro (rimane
al ricevente) nel donatore)
Dotto biliare sinistro
(rimane nel donatore)
Moncone del dotto biliare
destro (rimane nel donatore)
Coledoco
(rimane nel donatore)
Dotto biliare destro Vena porta comune Vena porta sinistra
(dato al ricevente) (data al ricevente) (rimane nel donatore)
Vena porta destra Arteria epatica comune
(data al ricevente) (rimane nel donatore)
FIGURA 11.12 Trapianto del lobo destro epatico da donatore vivente (schema della separazione delle strutture
vascolo-biliari nel donatore).
All’analisi contestualizzata sul CE di queste due Uniti), l’ultimo decennio ha visto accumularsi mol-
ultime possibilità tecniche si darà più avanti ampio te proposte di espansione dei limiti fissati dallo stu-
credito. Ciò che preme qui osservare è l’ampiezza dio originario dell’Istituto Nazionale dei Tumori di
dell’offerta tecnica oggi possibile e il vantaggio di Milano. Tali “criteri allargati”, a partire dalla molto
alternative teoricamente pianificabili in ogni singolo citata proposta UCSF (University of California San
caso con team chirurgici di esperienza, al fine di Francisco), sono riassunti nella Tabella 11.4C e di-
valorizzare al massimo la risorsa disponibile sia in visi per le tipologie di trapianto da donatore cada-
termini di donazioni (ad es., nel caso del trapian- vere (Deceased Donor Liver Transplantation,
to di fegato diviso tra due riceventi) sia di comor- DDLT)12-17 o da donatore vivente (Living Donor Li-
bilità e condizioni del ricevente, sia infine di adat- ver Transplantation, LDLT):18-24 una distinzione cor-
tamento al particolare contesto dei pazienti con relata all’opinione diffusa, ancorché priva di con-
neoplasia. ferme oggettive, che sia più accettabile esporre a
maggiori rischi di recidiva tumorale e di insucces-
so i pazienti con un CE in stadio avanzato i quali
3. Criteri convenzionali e allargati possano anche accedere alla risorsa aggiuntiva ed
di selezione a trapianto per CE esclusiva di un emi-fegato proveniente da un do-
natore vivente, cioè di un organo non sottratto al
A partire dai risultati ottenuti con l’incorporazione pool generale delle donazioni da cadavere, per le
dei Criteri di Milano nelle linee guida della UNOS quali esistono indicazioni competitive correlate a
(United Network for Organ Sharing: l’organizzazione maggiori benefici per altre categorie di potenziali
che governa l’allocazione degli organi negli Stati riceventi.194 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE 3.1. Caratteristiche morfologiche ne dei candidati che vogliano includere (e non del tumore (dimensioni e numero) escludere) stadi di tumore più avanzato; Senza entrare nello specifico della donazione da vi- ■ negli ultimi anni la tecnologia dell’imaging ra- vente (vedi punto 6.3), ai Criteri di Milano è stata diologico ha fatto crescere di molto la sensibi- universalmente riconosciuta una ultradecennale ca- lità e la specificità diagnostica sui CE sotto i 2 pacità di protezione dei pazienti affetti da CE e dei cm, lasciando ricca di incertezze la fascia di le- medici che li hanno avuti in cura. Grazie alla si- sioni sotto 1 cm di diametro. Come a dire che stematizzazione delle caratteristiche morfologiche alla diminuzione degli errori diagnostici sui pic- del tumore epatico previste dai Criteri di Milano coli tumori (early CE) corrisponde un aumento (che quantizzano dimensioni e numero di noduli di incertezza pre-trapianto sui tumori molto pic- accettabili per i candidati in lista di attesa) è stato coli (very early CE). Il risultato finale è che il tas- infatti possibile recuperare pienamente l’indicazione so di sovra/sotto stadiazione radiologica del CE a trapianto nei pazienti affetti da CE, evitando nel pre-trapianto si mantiene stabile e oscillante tra contempo dispersioni e sprechi della risorsa limi- il 15% e il 25% dei casi, in dipendenza delle ca- tata degli organi disponibili. pacità e dell’esperienza dei Centri, con una so- Nell’ultimo quinquennio più vivo si è fatto il di- stanziale migrazione di stadio radiologico os- battito a favore o contro l’allargamento dei criteri servata nel tempo dai pazienti portatori di CE più convenzionali, a seguito di alcune analisi retro- evidenti e avanzati a quelli sospetti per multi- spettive e di esperienze aneddotiche che hanno evi- focalità ma per noduli molto piccoli.25 denziato come anche nei pazienti trapiantati fuori dai Criteri di Milano sia possibile ottenere buoni ri- Queste considerazioni assumono notevole im- sultati. Deve essere sottolineato in proposito che ta- portanza in sede decisionale sulla candidatura a tra- li studi descrivono nella gran parte dei casi so- pianto per soggetti con CE borderline, ovvero a ca- pravvivenze intorno al 60% a 5 anni, dunque si vallo dei Criteri di Milano, sia perché ancora non collocano in un’area di soddisfazione terapeutica è chiarito il ruolo prognostico post-trapianto dei CE percepibile seppure con risultati assoluti significa- inferiori a 1 cm, sia perché è evidentemente diverso tivamente inferiori a quelli ottenibili applicando le l’impatto prognostico di un errore di stadiazione su indicazioni classiche. un paziente “fuori dei criteri” per un macroscopi- Dal confronto serrato tra approccio strategico e co aumento di dimensioni del tumore principale se pragmatico sul punto cruciale dell’espansione dei contrapposto a situazioni in cui all’esame del pez- criteri di selezione a trapianto emergono alcune zo chirurgico viene riscontrato un nodulo neopla- considerazioni che è importante ricordare: stico satellite o aggiuntivo di dimensioni subcenti- ■ tutte le proposte di allargamento dei criteri di se- metriche che da solo può causare una migrazione lezione a trapianto per CE derivano da studi di peggiorativa di stadio e (forse) di prognosi. coorte retrospettivi e in gran parte monocentri- A causa della scarsità degli organi per trapian- ci, ovvero non validati da serie prospettiche o to e dei meccanismi sempre più articolati di allo- da studi caso-controllo; cazione di quelli disponibili, e anche in conside- ■ nessuna proposta di allargamento, con la sola re- razione dei trattamenti sempre più utilizzati in cente parziale eccezione dei criteri UCSF, ha rag- pazienti con CE (vedi punto 4), si ritiene ormai im- giunto numerosità sufficienti da assumere rile- possibile allestire studi prospettici che possano di- vanza statistica o capacità di modificare re una parola definitiva sul criterio di espansione stabilmente la pratica clinica; migliore tra i tanti proposti. Se tuttavia si prova a ■ ogni proposta di allargamento dei criteri con- rappresentare su un unico piano cartesiano i vari venzionali è originata dalla previsione di un criteri costruiti su “dimensione-e-numero” dei CE buon risultato per i pazienti rispondenti ai cri- e li si mette in relazione ai risultati di sopravvivenza teri proposti e non di un cattivo risultato in co- osservati (Figura 11.13) si apprezza un evidente loro che eccedono tali criteri; come a dire che trend prognostico che tende a identificare rischi di il valore predittivo di ogni “nuovo criterio” ap- insuccesso tanto maggiori quanto più ci si allon- pare limitato se applicato a strategie di selezio- tana dai limiti di dimensione e numero dati dai cri-
Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 195
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Numero di noduli
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1
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Dimensioni
del tumore (cm)
75-80% 50-75% 35-50%
Sopravvivenza attesa a 5 anni
FIGURA 11.13 Il paradigma Metroticket (più lungo è il viaggio, maggiore è il costo del biglietto) nel contesto
del trapianto per CE dimostra che maggiore è l’allontanamento dai criteri convenzionali del CE sottoposto a
trapianto (nodulo singolo £5 cm o noduli multipli £3 e £3 cm), peggiore è la sopravvivenza osservata.
(Modificata da Majno e Mazzaferro26)
teri convenzionali. Una regola generale che è ben È interessante qui ricordare quanto verrà detto
riassunta nel cosiddetto “paradigma del biglietto” in conclusione a proposito delle nuove strategie far-
(the metroticket analogy), secondo il quale “più lun- macologiche contro i tumori solidi compreso il CE,
go è il viaggio, più alto il costo” che nel contesto che non sembrano rispettare il criterio della quan-
del CE sottoposto a trapianto si traduce nel con- tità di neoplasia presente (tumor burden) come di-
statare che maggiore è l’allontanamento dai crite- retto determinante della risposta terapeutica.
ri convenzionali, peggiore è la sopravvivenza
post-intervento.26 Di recente, il criterio morfologi- 3.2. Caratteristiche biologiche
co delle dimensioni-e-numero del CE è stato ulte- del tumore e loro surrogati istologici
riormente declinato nel calcolo derivato del volu- Dell’importanza prognostica dello stadio di cirrosi
me della neoplasia che, quando inferiore a 115 cm3 associato al tumore e dell’influenza del performance
e se associato a valori di alfa-fetoproteina sierici status del paziente sulle scelte terapeutiche si è da-
< 400 ng/ml, sarebbe in grado di prevedere so- to conto in altre parti di questo libro. Ciò che pre-
pravvivenze post-trapianto non diverse da quelle me qui ricordare è che ancora una volta è stata
ottenibili dall’applicazione dei Criteri di Milano.27 l’esperienza dei trapianti per CE a fare emergere per
Dal punto di vista delle sue potenzialità curati- prima il ruolo cruciale in senso prognostico dei di-
ve nei confronti del CE, il trapianto di fegato si al- versi gradi di aggressività biologica del tumore.
linea dunque a quanto in oncologia è già acquisi- L’analisi dei risultati del trapianto come proce-
to per la maggioranza delle neoplasie solide dura posta al “limite macro” dello spettro terapeu-
dell’adulto, ovvero che le caratteristiche morfolo- tico per la cura del CE ha anticipato infatti quanto
giche del tumore alla diagnosi sono alla base del- le moderne strategie di terapia a bersaglio mole-
la previsione generale di sopravvivenza e del ri- colare vanno investigando al “limite micro” oppo-
sultato delle terapie, anche se esse non possono sto delle alternative di cura: e cioè che a parità di
essere le sole protagoniste della decisione sul trat- caratteristiche morfologiche del CE esistono diversi
tamento da intraprendere. comportamenti clinici del tumore, a loro volta cor-196 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
relati a diverse espressioni geniche attivate per tra- A tali fattori puramente istologici alcuni ag-
mite di catene di interazioni molecolari cellulari (pa- giungono il livello sierico del marcatore tumorale
thways) specifiche e tra loro articolate.28 alfa-fetoproteina (AFP) che, se elevato oltre i 400
Dal punto di vista pratico, in attesa di marcato- ng/ml, sarebbe indicatore di prognosi scadente.
ri molecolari indiscutibili che permettano di iden- La combinazione di questi e altri indicatori, qua-
tificare sottogruppi di CE a diversa prognosi, la pra- li la presenza di cellule giganti e il diametro del no-
tica clinica corrente riconosce nella presenza di dulo tumorale, ha portato a proporre score pro-
alcune caratteristiche istologiche del tumore i sur- gnostici istologici in grado di predire il rischio di
rogati in grado di identificare con ragionevole ap- recidiva di CE post-trapianto.31
prossimazione i tumori a maggiore aggressività (Fi- È utile comunque sottolineare che la presenza
gura 11.14). I più frequentemente riportati nelle dei fattori biologici più sfavorevoli come la mVI e
varie casistiche sono: il grading G3 è in relazione statistica diretta con
■ la sdifferenziazione tumorale o grading, in ge- l’estensione del tumore e quindi con le caratteri-
nere diviso in G1, G2 e G3 (ovvero a basso, in- stiche morfologiche del CE. Valori progressivamente
termedio e alto grado secondo Edmonson-Stei- maggiori di dimensioni del tumore o del numero
ner) (Figura 11.14A);29 dei noduli si accompagnano infatti a un incremento
■ l’invasione vascolare microscopica (microVa- di neoplasie con microinvasione vascolare, con gra-
scular Invasion, mVI; da non associare alla MVI ding più elevato o con presenza di microsatelliti (Fi-
[Macroscopic Vascular Invasion] o trombosi gura 11.16).32,33
neoplastica che, se accertata preoperatoria- In questa luce appare consequenziale l’osser-
mente, è in assoluto il fattore di esclusione più vazione di alcuni studi che sottolineano come la
importante dal trapianto per tumore) (Figura presenza di fattori biologici favorevoli (ad es., neo-
11.14B); plasie a basso grado) selezioni pazienti a migliore
■ la presenza di microsatelliti tumorali associati al prognosi post-trapianto nel particolare caso di can-
nodulo principale (Figure 11.14C e 11.1530). didati con CE oltre i criteri convenzionali. In altre
G1 G2 G3
A
Sinusoide
Neoplasia
B C
FIGURA 11.14 Determinanti istologici più rilevanti di prognosi post-trapianto per carcinoma epatocellulare
(surrogati biologici dell’aggressività tumorale). A, Grading.29 B, Invasione microvascolare. C, Microsatelliti.30Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 197
70
Distanza del microsatellite (mm)
40
60
Frequenza di invasione
dal tumore principale
microvascolare (%)
30 50
40
20
30
10 20
10
0
0
0 10 20 30 40 50 0-4 cm > 4 cm > 4 cm
Dimensioni del tumore principale (mm) G1-G2 o G2-G3 e G2-G3
FIGURA 11.15 La presenza di microsatelliti FIGURA 11.16 La presenza di invasione vascolare e
e la loro distanza dal nodulo principale si correlano di grading elevato si correla alla dimensione del tumore
alla dimensione del tumore primitivo. (Modificata da primitivo. (Modificata da Esnaola et al.32)
Sasaki et al.30)
parole, i surrogati istologici di bioaggressività tu- costituisce un cardine cruciale di valutazione nei
morale assumono un ruolo sempre più rilevante nel pazienti candidati a trapianto di fegato, soprattut-
determinare la prognosi post-trapianto quanto più to nei casi oltre i Criteri di Milano o comunque pro-
ci si allontana dai criteri convenzionali morfologi- grediti a stadi più avanzati durante il periodo in li-
ci, basati come si è visto sulle sole caratteristiche sta d’attesa.
misurabili del tumore.
Diretta conseguenza di queste osservazioni è la 3.3. L’individualizzazione della prognosi
proposta avanzata da più parti di sottoporre a bio- post-trapianto per CE: realtà o illusione?
psia quei CE oltre i Criteri di Milano che per ragioni Da quanto si è detto, la prospettiva di un futuro dei
varie venissero comunque valutati per trapianto. Si trapianti per CE basato solo su rigide limitazioni
tratterebbe in questi pazienti di eseguire quindi non morfologiche del tumore – senza cioè tener conto
una biopsia diagnostica, di fatto non necessaria in delle sue caratteristiche biologiche specifiche e del-
presenza delle note linee guida EASL e AASLD,34 ma le verosimili differenze di espressione genica sia del
una biopsia prognostica, da condurre con precau- tumore sia del fegato su cui insorge – appare in-
zioni specifiche quali ripetuti passaggi dell’ago biop- verosimile.
tico e la raccolta di quantità sufficienti di tessuto per In linea con un pensiero medico che si fonda
analisi molecolari approfondite. Le limitazioni a un sull’inequivocabile dato biologico di unicità del pa-
uso estensivo di tale approccio sono costituite dal trimonio genetico individuale e della sua espres-
fatto che un nodulo di CE, soprattutto di rilevanti sione fenotipica, anche i clinici coinvolti nell’im-
dimensioni, può ospitare aree ad aggressività diversa piego dei trapianti di fegato in soggetti con tumore
e a diverso grading, non tutte rilevabili a un cam- hanno iniziato un percorso di “personalizzazione”
pionamento istologico, e che la biopsia ha una spe- dell’offerta terapeutica ritagliata sulle caratteristiche
cificità inferiore al 30% nel rilevare la presenza di dei pazienti e della neoplasia da trattare. Il processo
microinvasione vascolare o di satellitosi.35 che ha portato all’elaborazione di strumenti prati-
Rimane comunque il dato incontrovertibile che ci e in qualche modo oggettivi per “individualiz-
l’analisi più dettagliata possibile delle caratteristi- zare“ le candidature a trapianto per CE è partito dal-
che biologiche del tumore (oggi surrogate da in- la constatazione già ricordata nella Figura 11.13 che
dicatori istologici ma domani direttamente dedot- esiste una precisa relazione tra l’estensione del tu-
te dalla firma molecolare dei vari sottotipi di CE) more al momento del trapianto e la prognosi do-198 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
po l’intervento (recidiva e/o sopravvivenza) e che A
questa relazione è progressiva e non legata a cut- 10 35%
Numero di tumori
off precisi. 9
40%
8
Dall’analisi retrospettiva su un grande campio- 7 45%
ne di valutazioni anatomo-patologiche eseguite in 6 50%
Europa sui fegati espiantati in pazienti con CE ol- 5 55%
4 60%
tre i Criteri di Milano è stato ricavato un algoritmo 3 65%
matematico in grado di prevedere la probabilità di 2 70%
75%
sopravvivenza post-trapianto sulla base delle due 1
fondamentali variabili morfologiche (dimensioni e B
numero dei noduli) e del più forte surrogato di ag- 10
Numero di tumori
50%
gressività biologica (l’invasione vascolare micro- 9
scopica). Come illustrato nella Figura 11.17, nu- 8 55%
7
merose combinazioni di dimensioni-e-numero del 6
60%
tumore (e non solo una) possono competere per lo 5 65%
stesso risultato di sopravvivenza, con la componente 4
70%
3
biologica dell’invasione vascolare a rappresentare 2 75%
(se assente o presente) un ruolo determinante in 1
grado di raddoppiare o dimezzare la previsione di
C
risultato calcolata sulla base delle prime due va-
10
Numero di tumori
riabili. Il trasferimento dell’algoritmo in grado di 9
25%
calcolare la sopravvivenza attesa per ogni singo- 8 30%
lo caso su un software dedicato ha permesso di al- 7 35%
6
lestire un calcolatore prognostico accessibile al- 5 40%
l’indirizzo web: 4 45%
3 50%
http://www.hcc-olt-metroticket.org/ calculator.36 2 55%
60%
1
Per ogni singolo caso (reale o virtuale) è quindi pos- 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
sibile determinare con buona approssimazione e con Dimensioni del tumore più grande (mm)
i relativi intervalli di confidenza la probabilità di so-
pravvivenza a 3 e a 5 anni di un dato paziente (rea- FIGURA 11.17 Individualizzazione della prognosi
post-trapianto per carcinoma epatocellulare. Esiste un
le o virtuale): un dato che, come in altri calcolatori continuum matematico nella relazione tra le
di prognosi in oncologia, aggiunge spessore ogget- caratteristiche morfologiche (dimensioni e numero) e
tivo alla scelta (spesso soggettiva) di una prospetti- biologiche (invasione vascolare) del tumore e la
va terapeutica come il trapianto. probabilità di sopravvivenza post-trapianto del
paziente. Ogni fascia di sopravvivenza (a 5 anni dal
La disponibilità di uno strumento come me- trapianto) può essere infatti identificata da varie
troticket calculator rende a portata di computer combinazioni di dimensioni e numero di noduli di
una serie di valutazioni collaterali ripetibili in cia- neoplasia (A) ed è fortemente migliorata o peggiorata
scun paziente durante il follow-up, sia al fine di dall’assenza (B) o dalla presenza (C) di invasione
vascolare rilevata nel tumore. Il dato preciso per ogni
verificare l’impatto prognostico di eventuali stra- combinazione di variabili è accessibile all’indirizzo web
tegie di retrostadiazione del tumore (vedi oltre) www.hcc-olt-metroticket.org/calculator. La simulazione
sia per meglio individuare sottogruppi omogenei della prognosi teorica per ciascun paziente può essere
di pazienti a cui riservare strategie di trattamen- utilizzata come elemento oggettivo nella valutazione
spesso soggettiva della candidatura a trapianto.
to meglio comparabili tra loro. Inoltre, di molto (Tratta da Mazzaferro et al.36)
facilitato è il processo di informazione al paziente,
che acquisisce maggiore trasparenza soprattutto
in caso di perplessità sulle indicazioni a trapian- Nello studio del Metroticket Investigators Study
to a causa dell’estensione o della progressione del Group è anche emerso un possibile ulteriore crite-
tumore. rio di allargamento dell’indicazione a trapianto perCapitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 199
CE che, rispetto agli altri proposti nella Tabella allungamento delle liste di attesa e l’aumento del
11.4B-C), ha un maggiore livello di evidenza per- rischio di uscirne per i candidati a trapianto por-
ché derivato da uno studio di popolazione e non tatori di tumore epatico (Figura 11.18)37 hanno in-
solo di coorte: i cosiddetti “Criteri up-to-7” (fino a dotto clinici e ricercatori a proporre il trattamento
7), ovvero: carcinomi epatocellulari che in assen- della neoplasia epatica in prospettiva del trapian-
za di invasione vascolare sono identificabili da uno to, allo scopo di ridurre sia il rischio di progressione
score composito costituito dalla somma tra dimen- tumorale nel periodo pre-trapianto sia quello di re-
sioni (in cm) e numero di noduli = 7. Ad esempio, cidiva tumorale post-trapianto.
1 nodulo singolo di 6 cm (1+6=7); oppure 2 noduli È necessario dire a questo proposito che nessu-
di 5 cm (2+5=7); oppure 3 noduli di 4 cm (3+4=7); no di questi due obiettivi è stato raggiunto con con-
oppure 4 noduli di 3 cm o 5 noduli di 2 cm, cioè ferme solide originate da studi prospettici e rando-
tutte combinazioni comprese in uno score “fino a mizzati che abbiano dimostrato l’utilità certa del
7”. È stato rilevato che i pazienti europei con CE en- trattamento del CE in prospettiva trapianto38 o indi-
tro i Criteri up-to-7 hanno risultati di sopravviven- viduato stadi specifici di malattia che possano trarre
za a 5 anni non significativamente diversi dai tra- maggior beneficio da un’aggressività terapeutica an-
piantati entro i Criteri di Milano. Un risultato che ticipata, di tipo neoadiuvante (ad es., nei casi oltre i
permette di identificare in tale fascia di indicazioni criteri convenzionali o con fattori biologici avversi).
la più promettente su cui investire in futuri studi pro-
spettici. 4.1. Approcci e obiettivi delle terapie
pre-trapianto
Le strategie di impiego di altri trattamenti in atte-
4. Ruolo delle terapie ponte sa del trapianto (chemioembolizzazione, ablazio-
(bridging) e della retrostadiazione ne, farmaci a bersaglio molecolare e resezione chi-
(downstaging) pre-trapianto rurgica) hanno una logica convincente, anche se
l’assenza di prove certe di efficacia ha generato una
L’incremento progressivo dei candidati a trapian- migrazione di scopo degli studi sulle terapie neo-
to di fegato per CE in presenza di una risorsa più adiuvanti stesse, le quali sempre più spesso vedo-
o meno stabile di organi disponibili, il conseguente no abbandonare l’originale obiettivo di dimostrar-
0,4
31,8%
Percentuale di drop-out
0,3
CE
0,2
16,9%
19,1%
NM
9,4% 13,5%
0,1
8,7%
0,0
0 90 180 270 360
Tempo in lista di attesa (in giorni)
FIGURA 11.18 La probabilità di uscita dalla lista di attesa trapianto (drop-out) cresce in relazione al tempo più per
il carcinoma epatocellulare che per le indicazioni non maligne (NM). (Modificata da Freeman et al.37)200 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
si utili a migliorare la sopravvivenza dei pazienti zi impiega su base empirica un’ampia fascia di trat-
(dall’approccio strategico), per trasformarsi in me- tamenti (anch’essi di variabile efficacia in dipen-
ro strumento di selezione dei casi di CE da candi- denza di fattori individuali e del tumore), con co-
dare al trapianto (all’approccio pragmatico). sti non indifferenti se applicati su larga scala.
A ciò si aggiunge il fatto che le terapie pre-tra- Per questa ragione l’urgenza di studi clinici pro-
pianto, come ogni altra strategia oncologica pre-chi- spettici e randomizzati sull’argomento si sta facendo
rurgica, sono sempre associate a due obiettivi mi- stringente, anche a causa della comprensibile non-
surabili che non devono essere confusi al momento accettazione dei pazienti di fronte a eventuali de-
della valutazione dei risultati: cisioni mediche di esclusione dalla lista di attesa per
■ la citoriduzione del tumore (ovvero la risposta mancata efficacia di quelle stesse terapie che invece
sull’estensione della neoplasia, valutabile sia isto- il trapianto avrebbero dovuto favorire (i cosiddet-
logicamente sia con surrogati derivati dall’ima- ti drop-out per inefficacia dei trattamenti).
ging radiologico o metabolico);
■ il miglioramento prognostico (ovvero il risulta- 4.2. Risultati e raccomandazioni
to di sopravvivenza globale e/o il tasso di reci- Entrando più nel dettaglio, si deve ricordare che le
diva tumorale ottenuto sui pazienti). terapie contro il CE possono essere applicate pri-
ma dell’intervento a vari contesti di malattia e pos-
Nel caso specifico dei CE sottoposti a vari tipi sono essere divise in due fondamentali gruppi:
di trattamento in una prospettiva trapiantologica, ■ terapie ponte (bridging): ovvero trattamenti som-
è cruciale definire per ogni protocollo di lavoro ministrati a pazienti già inseriti in lista di attesa
quale dei due obiettivi si sia voluto perseguire e trapianto in quanto portatori di CE rispondenti
quale sia il peso del risultato da esso ottenuto sul ai criteri convenzionali, allo scopo di impedire
prosieguo delle scelte di cura. la progressione del tumore oltre i suddetti limi-
Ben diverso è cioè affermare che la terapia con- ti e di mantenere il paziente in lista di attesa;
tro il CE ha avuto successo perché ha ottenuto una ■ terapie di retrostadiazione (downstaging): ov-
risposta misurabile sul tumore (effetto citoridutti- vero trattamenti somministrati a pazienti non eli-
vo) rispetto alla conferma di un tangibile benefi- gibili a trapianto perché portatori di tumore ol-
cio sul paziente in termini di durata della sua so- tre i criteri convenzionali, allo scopo di riportarne
pravvivenza o di tasso di recidiva tumorale lo stadio entro limiti di dimensione o di nume-
post-trapianto (effetto prognostico): sono infatti ro o di vitalità tumorale codificati a priori (in ge-
molti i casi in cui l’ottenimento di una citoriduzione nere Milano o UCSF) e giudicati compatibili con
del tumore pre-trapianto non implica un miglio- la candidatura a trapianto.
ramento prognostico sul paziente.
Nella realtà quotidiana fatta di lunghi tempi di Dell’esperienza raccolta negli ultimi anni in te-
attesa e di strumenti alternativi a disposizione con- ma di bridging e downstaging, si fornisce un qua-
tro il CE si è visto come tenda a diventare preva- dro riassuntivo in Tabella 11.539-49 e Figura 11.19.
lente l’approccio pragmatico, che induce comun- Volendo provare a sistematizzare una proble-
que a trattare la neoplasia in una fase preliminare, matica di per sé molto eterogenea e spesso arbi-
per poi decidere in merito al trapianto solo se si è traria su ogni singolo parametro, si può dire che
osservata una risposta ai trattamenti o se non si è in generale le pratiche di bridging e di downsta-
manifestata tendenza alla crescita del tumore nel ging sono molto comuni nella maggior parte dei
tempo. Deve essere rilevato che tale approccio, sep- Centri trapianto anche se non esistono protocolli
pur giustificato dalle contingenze di cui sopra, è as- codificati che privilegino una tipologia specifica di
sociato a una minore rilevanza strategica e a un au- trattamento/i. Di fatto nell’ultimo quinquennio
mento del grado di eterogeneità dei comportamenti l’uso della termoablazione sembra imporsi come la
osservati: l’approccio pragmatico infatti non è migliore terapia ponte anche per l’efficacia dimo-
orientato alla dimostrazione di evidenza (eviden- strata nel mantenere in lista pazienti con tumore ini-
ce-based) perché esplora solo a posteriori (e non ziale.50,51 Nella pratica del downstaging, invece, la
a priori) il potenziale beneficio di una terapia e an- chemioembolizzazione (TACE) rimane il tratta-Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 201
mento di maggior uso, soprattutto nei tumori mul- no efficace è il trattamento e tanto più alto è il
tifocali oltre i criteri convenzionali (Tabella 11.5). rischio di drop-out (esclusione dalla lista di at-
A proposito di ciascuna delle due prospettive tesa). Il trend dei risultati generali delle terapie
percorribili si può inoltre aggiungere che: di downstaging dimostra in modo chiaro l’in-
fluenza non solo dei trattamenti sulla progno-
1) Per le terapie ponte (bridging): si, ma anche e soprattutto la relazione tra lo sta-
■ non vi è prova solida che l’utilizzo di terapie to di avanzamento del tumore e il successo del
ponte entro i Criteri di Milano migliori una pro- downstaging stesso. Un quadro generale de-
gnosi già favorevolmente correlata allo stadio di dotto dalla letteratura è ben apprezzabile in Fi-
presentazione del tumore. Il risultato positivo del gura 11.19;
bridging (soprattutto con l’uso della termoabla- ■ vi è consenso nel definire di successo un down-
zione) in termini di citoriduzione del CE si at- staging quando il CE sottoposto a trattamento
testa peraltro su valori alti e tali da far intuire una rientra nei Criteri di Milano. In alcuni studi vie-
correlazione tra la sopravvivenza e il grado di ne utilizzata la percentuale di necrosi o di tes-
necrosi tumorale ottenuto dal trattamento, come suto vitale residuo nei noduli trattati (maggiore
nell’esempio di uno studio austriaco52 in cui a 5 o minore del 50%): tale criterio istologico è ov-
anni è stata osservata una sopravvivenza viamente retrospettivo (perché dedotto dallo stu-
dell’85% per i CE in cui era stata ottenuta una dio dei noduli sul fegato espiantato al momen-
necrosi completa, del 64% per la necrosi parziale to del trapianto) e soffre per questo di limitazioni
e del 51% per l’assenza di necrosi nei tumori trat- di giudizio prima dell’intervento;
tati pre-trapianto; ■ se il downstaging ottiene una risposta obiettiva
■ l’applicazione delle terapie ponte nei pazienti sul tumore non sufficiente a una sua riconver-
con CE all’interno dei Criteri di Milano appare sione all’interno dei Criteri di Milano, i benefi-
conveniente quando l’attesa in lista trapianto è ci a distanza sono assenti e la prognosi (recidi-
prevedibilmente superiore ai 6 mesi.53 Forte- va e/o sopravvivenza post-trapianto) è quasi
mente consigliato e quasi obbligatorio è invece inevitabilmente scadente;48
l’uso di terapie ponte quando si riscontri un CE ■ le terapie di downstaging sono facilmente usa-
in progressione durante l’attesa a trapianto, al- te per selezionare pazienti a miglior prognosi
lo scopo di ridurre l’impellente rischio di esclu- (downstaging as selection tool) perché potendo
sione dalla lista (Figura 11.18); contare su tempi di attesa a trapianto sempre più
■ l’uso delle terapie ponte si associa infatti a un lunghi, è più facile individuare i CE a biologia
basso rischio di uscita dalla lista di attesa dei pa- più aggressiva, ovvero quelli che manifestano
zienti trattati (tasso di drop-out segnalato tra lo una più rapida tendenza alla progressione;
0 e il 14%). Su questa base si assume che le te- ■ gli studi recenti insistono sulla necessità di sta-
rapie bridging sono quasi sempre percorribili bilire a priori un punto di partenza e uno di ar-
perché quasi mai in grado di causare compli- rivo per il downstaging. Si tratta però di una rac-
canze tali da compromettere la permanenza del comandazione spesso disattesa nella pratica
paziente in lista di attesa e quasi sempre effica- clinica anche se si associa a buoni risultati, come
ci nel mantenerlo. ad esempio nell’esperienza dell’Università di Ca-
lifornia a S. Francisco, dove la riduzione entro i
2) Per le terapie di retrostadiazione (downstaging): Criteri di Milano di un tumore in partenza non più
■ la probabilità di successo del downstaging si grande di 8 cm (se singolo) o tra i 3 e i 5 cm (se
correla alla condizione del tumore alla diagno- non per più di 3 noduli privi di macroinvasione
si (Tabella 11.5).39-49 Considerando sia l’effetto vascolare), è in grado di produrre risultati di so-
citoriduttivo (espresso dalla percentuale di ne- pravvivenza non dissimili da quelli attesi per tu-
crosi del tumore o dal rientro nei Criteri di Mi- mori a prognosi favorevole ab initio.
lano) sia quello prognostico (sopravvivenza e
tasso di recidiva), sembra valere il principio che In attesa di studi che individualizzino le strate-
quanto più avanzata è la neoplasia tanto me- gie di bridging e downstaging e ne stabiliscano il202 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
TABELLA 11.5 Limiti ed efficacia delle terapie di downstaging pre-trapianto: revisione della letteratura
Autore/Anno/ N. pazienti Procedure utilizzate Limite superiore di eligibilità
Tipo di studio pre-downstaging
Yao, 200839 (prospettico) 61 TACE/RES/RFA/PEI – Singolo nodulo tra 5 e 8 cm
– 2-3 noduli, almeno uno di 3-5 cm
– 4 o 5 noduli, tutti 5 cm (20%)
– 2-3 noduli di cui almeno uno > 3 cm (40%)
– > 4 noduli (40%)
Ravaioli, 200841 (prospettico) 48 TACE/RES/RFA/PEI – Singolo nodulo £ 6 cm
– 2 noduli, di cui uno £ 5 cm
– 5 noduli, tutti £ 4 cm con diametro
totale £ 12 cm
Cillo, 200742 (prospettico) 40 TACE/RES/RFA/PEI Popolazione eterogenea; in media
3 noduli (±1,2) di 4 cm (±1,6), no MVI, no G3
Duffy, 200743 (retrospettivo) 229 (compresi i CM) TACE/RFA/RES/CT – Singolo nodulo £ 6,5 cm
– 2 noduli £ 4,5 cm
– Multifocale > 3 noduli
– Diametro totale £ 8 cm
Chapman, 200844 (retrospettivo) 76 TACE – Stadio III: 52,6% (singolo > 5 cm,
multipli £ 3 noduli, > 3 cm)
– Stadio IV: 47,3%
Majno, 199745 54 TACE/CT 80% di noduli singoli e 34% di noduli > 5 cm
(caso-controllo retrospettivo)
Decaens, 200546 34 TACE (100%) Stadio III: 59% (singolo > 5 cm,
(caso-controllo retrospettivo) + PEI/RES/CT (28%) multipli £ 3 noduli, > 3 cm)
Roayaie, 200247 (prospettico) 88 TACE/CT Singolo qualsiasi dimensione > 5 cm (no MVI)
Graziadei, 200348 (retrospettivo) 15 TACE Stadio IV: 67% (> 4 noduli, qualsiasi dimensione
o pazienti nei CM con MVI o pazienti N+)
Yang, 200749 (retrospettivo, 47 TACE/PEI/RES Nessun limite di dimensioni e numero, ma calcolo
donatore vivente) di uno score dedicato, comprendente l’AFP
AFP, alfa-fetoproteina; CM, Criteri di Milano; DFS, sopravvivenza libera da malattia; ITT, analisi intention-to-treat; MVI, invasione macrovascolare; N+, linfonodi positivi;
ND, non descritto; PEI, alcolizzazione percutanea; RES, resezione epatica; RFA, termoablazione a radiofrequenza; RR, tasso di recidiva; TACE, chemioembolizzazione;
UCSF, University of California, San Francisco.
ruolo preciso, non è quindi consentito proporre per stiche della malattia (vedi sopra) siano adeguata-
trapianto qualsiasi paziente con CE che abbia “ri- mente considerate nell’ambito di protocolli codifi-
sposto” a trattamenti precedenti, ma è necessario cati, se possibile dall’origine della storia clinica del
che il limite superiore (di partenza) e inferiore (di paziente.
arrivo) della retrostadiazione del tumore siano sta- Il perseguimento delle terapie pre-trapianto in
ti stabiliti in anticipo e che il resto delle caratteri- tumori in stadio intermedio e comunque oltre i cri-Capitolo 11 Trattamento dello stadio precoce 203
Efficacia del down- Efficacia del down- Drop-out Recidiva di neoplasia Sopravvivenza
staging alla valutazione staging all’istologia dalla lista di attesa post-trapianto
radiologica pre-trapianto post-trapianto (RR o DFS)
70,5% 85,7% 42,6% DFS 100% a 2 anni 92% a 4 anni
(riconversioni a CM) (riconversioni a CM
o necrosi completa)
85,1% 70,3% 5,8% a 1 anno RR 0% 76% a 3 anni
(necrosi completa) (necrosi completa)
73% 18,3% 27% RR 19% 72% a 3 anni
(riconversioni a CM) (necrosi completa) (62% all’ITT)
ND ND 42% a 2 anni RR 0% 76%
a 3 anni (all’ITT)
ND ND ND RR 21,2% 65% a 3 anni
(85% per i CM
e 74% per gli oltre CM)
32,5% dallo stadio III 76,4% 76,3% DFS 50% 85% a 5 anni
11,1% dallo stadio IV (necrosi > 90%) (causa necessità a 5 anni (solo considerando
(risposte parziali o totali di mantenimento (stadio III/IV) i pazienti con biologia
secondo criteri RECIST) della risposta per favorevole perché
almeno 6 mesi) in risposta completa
per 6 mesi)
ND 52% (necrosi > 50%) ND RR 28% 55% a 5 anni
ND 50% ND DFS 48% 59% a 5 anni
(necrosi > 50%) a 5 anni (stadio III) (includendo anche
DFS 0% a 5 anni i risultati del
(stadio IV) gruppo bridging)
48,8% 32,5% 51,2% DFS 40% a 5 anni 44% a 5 anni
(no progressione tumorale) (55% per CE 5-7 cm
e 34% per CE > 7 cm)
27,7% 100% 72,2% RR 30% 41% a 4 anni
(riconversioni a CM) (necrosi completa)
ND 68% Non applicabile RR 27% 67% a 3 anni
(riconversioni a CM) nel donatore da vivente DFS 42% a 5 anni (38% a 5 anni
nei pazienti oltre CM)
Le voci bibliografiche sono ordinate considerando il progressivo aumento del carico tumorale al momento della diagnosi, ovvero pre-downstaging.
teri convenzionali richiede cautela, competenza ed l’approccio pragmatico al downstaging una finali-
esperienza sui trattamenti e sui risultati. È sempre tà soprattutto citoriduttiva sul tumore, mentre al-
necessario ricordare che sul supposto successo di l’approccio strategico oggettivo su terapie e stadi
tali approcci gravano limitazioni di metodo e che precisi è affidata la risposta sulle questioni di so-
sempre è valida l’equivalenza che individua nel- pravvivenza a lungo termine dei pazienti.204 IL CARCINOMA EPATOCELLULARE
BRIDGING DOWNSTAGING
Punti chiave 100%
• Nessuno studio rando-
mizzato che dimostri un 90%
reale beneficio di 8
86% Drop-out
sopravvivenza %
80%
• Consigliabile se tempo di 7
76%
7
73% 7
72%
attesa in lista >6 mesi; 70%
% 7
70%
6
68%
obbligatorio in presenza
di progressione tumorale 60% %
in lista di attesa Recidiva
5
52% 5
51% post-LT
• Bassi tassi di complican- 50% % 5
50% 5
50%
ze e/o di drop-out dalla
4
43% 4
42% 4
42%
lista di attesa (0-14%) 40%
% 4
40% 4
40%
• Alta efficacia citoriduttiva
3
33% 3
33%
sui tumori trattati con 30%
% 30%
3
2
27% 2
28% 28%
2 Risposta
possibile effetto progno- tumorale
stico, correlato al grado 20%
% 1
19%
2
21%
di risposta sul tumore,
soprattutto nei pazienti 10%
%
trattati per progressione 6%
6
tumorale in lista 0
0% 0%
0 0
0%
Yao Lu Ravaioli Cillo Duffy Chapman Majno Decaens Roayaie Graziadei Yang
2008 2005 2008 2007 2007 2008 1997 2005 2002 2003 2007
Entro i Criteri di Milano Fuori dai Criteri di Milano (grado di allontanamento progressivo)
Probabilità di risposta obiettiva (citoriduzione del tumore e/o riconversione entro CM)
Recidiva tumorale post-trapianto
Drop-out (uscita di lista per progressione tumorale in attesa di trapianto)
FIGURA 11.19 Andamento tendenziale dei parametri di risultato delle terapie di downstaging in relazione alla
massa tumorale ad inizio trattamento (dati della letteratura). Quanto più avanzato è il carico tumorale di inizio
trattamento, tanto meno efficace è la risposta sul tumore e tanto più alto è il rischio di drop-out (esclusione dalla
lista di attesa) e di recidiva post-trapianto. I dati sono ordinati da sinistra a destra in relazione alla progressione del
carico tumorale a inizio trattamento.39-49
5. Immunosoppressione neoplasie. In realtà, ad eccezione di una minoran-
e trapianto per tumore za di pazienti in cui appare possibile nel lungo pe-
riodo la sospensione completa dell’immunosop-
Il mantenimento di un’immunosoppressione far- pressione (non più del 10-20%), nella grande
maco-indotta dopo l’intervento rimane essenziale maggioranza dei casi il rigetto rappresenta l’esito
per il successo del trapianto di fegato quale che sia inevitabile della sospensione dei farmaci immuno-
la sua l’indicazione, oncologica o no. soppressori.54,55
L’ultimo decennio è stato testimone di tentativi L’attuale pratica di immunosoppressione post-tra-
clinici di progressiva riduzione del livello di im- pianto nel particolare contesto dei pazienti con pre-
munosoppressione nei riceventi di trapianto di fe- gressa neoplasia si orienta peraltro universalmen-
gato, integrati con protocolli di induzione di micro- te sul mantenimento di bassi livelli di inibitori della
o macrochimerismo, allo scopo di indurre una tol- calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) e su una ra-
leranza immunitaria che permettesse una buona fun- pida sospensione degli steroidi. L’esposizione ad
zione a lungo termine del graft senza rigetto e sen- alti livelli di immunosoppressione si è infatti di-
za gli effetti collaterali dell’immunosoppressione mostrata un fattore prognostico significativamente
cronica come le dislipidemie, il diabete, il peggio- favorente la recidiva di CE post-trapianto56 e l’in-
ramento della funzione renale, l’aumentata sensi- sorgenza di secondi tumori come il sarcoma di Ka-
bilità alle infezioni e il rischio neoplastico, sia di re- posi, le neoplasie cutanee non melanotiche e al-
cidiva del tumore nativo in caso di CE sia di seconde cune neoplasie di tipo linfoproliferativo.Puoi anche leggere
