Orphan drugs: il caso della Mifamurtide - Seminario di Farmacologia

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI BARI
       FACOLTA' DI SCIENZE
        BIOTECNOLOGICHE
         Corso di laurea magistrale
   Biotecnologie industriali ed ambientali

  Seminario di Farmacologia:
Orphan drugs: il caso della
     Mifamurtide
     Cristian Sardaro, Mariacristina Maiorano e
                   Patrizia Garruti

             Anno Accademico 2011-2012

ORPHAN DISEASES :
    Le malattie rare sono definite tali per la loro bassa frequenza nella popolazione :
                                 1 abitante su 2000 in UE

   MALATTIA DI HUNTINGTON                  SLA                SINDROME DI TOURETTE

Farmaci adeguati per molte di queste malattie e condizioni non sono stati
  ancora sviluppati, e quelli già esistenti sono comunemente noti come
                             "farmaci orfani".

ORPHAN DRUGS:

Il prodotto sia destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla
terapia di una patologia che comporta una minaccia per la vita
o la debilitazione cronica che colpisce non più di 5 /10000
individui nella Comunità
Il prodotto sia destinato alla diagnosi, profilassi o terapia di
una malattia cronica, debilitante o mortale la cui
commercializzazione, in mancanza di incentivi, non è redditizia
tanto da giustificarne la creazione.

CENNI STORICI
1962: Tragedia della Talidomide
 Governi USA, UK e UE chiedono alle aziende farmaceutiche, maggiore rigore,
sicurezza e efficacia per i loro prodotti prima della commercializzazione.
 Aumento dei costi di ricerca , sviluppo e fornitura di nuovi farmaci.
 Aziende investono maggiormente nei farmaci comuni, trascurando le patologie
rare

                       1983: Orphan Drug Act (ODA)

 2000: UE vara una direttiva di equità, affinchè “i pazienti affetti da malattie rare
dovrebbero aver diritto alla stessa qualità di trattamento riservata agli altri pazienti ".

 Tra il 2000 e la fine del 2010, un totale di 63 farmaci orfani hanno ricevuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio, ma meno del 30% è rimborsabile

IL CASO: OSTEOSARCOMA

      L'osteosarcoma è il più comune tumore maligno primario
      che colpisce le ossa, ma avendo un’ incidenza di soli 2,5 - 4
      casi per milione sulla popolazione totale, è stato inserito
      tra le orphan diseases.
      Sia la chirurgia che la chemioterapia multipla, risultano
      essere inefficaci nella cura di questo cancro, con un tasso
      di sopravvivenza inferiore a 30%.
      l trattamento standard per bambini e giovani adulti, affetti
      da osteosarcoma, consiste nella chirurgia preceduta e
      seguita da chemioterapia con Metotressato.

NUOVA TERAPIA: MIFAMURTIDE
La mifamurtide (MTP) rappresenta una nuova indicazione terapeutica per l’ osteosarcoma,
     infatti ha acquisito la dicitura di farmaco orfano da parte della Food and Drugs
   Administration (FDA) nel 2001 e dalla European Medicines Agency (EMEA) nel 2004.

                                            La MTP, anche nota come muramil tripeptide
                                            fosfatidil etanolamina (MTP- PE), è uno
                                            stimolatore dell’immunità innata derivato
                                            da un componente della parete cellulare
                                            batterica, che attiva macrofagi e monociti i
                                            quali a loro volta rilasciano sostanze
                                            chimiche con potenziali effetti tumoricidi.

Il pathway attivato dal muramil dipeptide (MDP) si basa sul suo riconoscimento da parte
dei toll-like receptor (TLRs) e dei NOD-like receptors (NLRs) come NOD1, NOD2 e NLRP3.

Nel complesso, l'attivazione di NLRs in macrofagi e monociti via MDP si traduce in un
processo infiammatorio, nel rilascio di peptidi antimicrobici, febbre, reclutamento di APC,
nonché nella promozione di potenziali effetti tumoricidi e battericidi.

FARMACOLOGIA MTP-PE

L’ MDP risulta essere troppo pirogenico e artrogenico.

                      E’ stato sviluppato un derivato lipofilico sintetico,
                      la MTP-PE, meno pirogenico e con un’ azione più
                      prolungata rispetto al MDP.
                       L’attività di MTP - PE è data dall’ incapsulamento
                      in liposomi multilamellari (L-MTP-PE), come drug
                      carrier, contenenti i fosfolipidi sintetici : 1-
                      palmitoil-2-oleoil fosfatidil colina (POPC) e 1,2-
                      dioleoyl fosfatidilserina (OOPS), al fine di
                      aumentare gli effetti tumoricidi e ridurre di circa
                      10 volte la tossicità rispetto MTP-PE free

FARMACOCINETICA L-MTP-PE
                         Studio con farmaco marcato radioattivamente
 Somministrazione intravenosa(IV)
 Assorbimento plasmatico rapido e fagocitosi liposomi
 Biodistribuzione dopo 6 ore dall'infusione IV in fegato, milza, naso, faringe, tiroide e
polmone.
             FARMACODINAMICA L-MTP-PE
  Il meccanismo attraverso cui L-MTP-PE induce un effetto tumoricida è sconosciuto, ma è
 probabile che agisca attraverso le stesse vie di segnalazione del MDP
  Le citochine proinfiammatorie hanno diversi ruoli nel cancro, non sempre positivi
  Dalle indagini cliniche L-MTP-PE ha un effetto positivo
  Effetti secondari a breve termine: brividi, febbre, cefalea, mialgie, fatica (riducibili o
 eliminabili con trattamento con ibuprofene)
  Effetti secondari a lungo termine: ipersensibilità, versamento pleurico e pericardico,
 convulsioni, spasmi muscolari e perdita di udito

SPERIMENTAZIONE L-MTP-PE
Problematiche design farmaci orfani:
 Scarsità dati sulla progressione della malattia
 Diagnosi precoce
Numero insufficiente di pazienti per i trials clinici

Trial clinico:
Reclutamento di 800 pazienti statunitensi di età inferiore ai 31 anni
 Durata di 5 anni (1993 - 97)  esito positivo (63%)
FDA nega l’immissione in commercio del MTP
Successivo studio della durata di 6 anni
 Nel 2009 EMEA autorizza l’immissione in commercio in tutti gli stati membri

MEPACT® prodotto dalla casa farmaceutica Takeda ha un costo, per una singola
fiala contenente 4 mg di L-MTP-PE, di circa € 3.000.

                                  Esempio:
                                  Un terapia con 48 somministrazioni alla dose di 2
                                  mg/m2 prevede un costo totale di circa € 110.000
                                  per bambino e € 150.000 per adulto.

FARMACI = SOLDI O VITA?

I farmaci orfani nonostante il loro potenziale valore terapeutico, hanno ancora oggi
costi di ricerca, sviluppo e produzione troppo elevati.
La controversia di un farmaco orfano è proprio questa: da un lato vi è la necessità di
proteggere il paziente da reazioni avverse, ma dall’altro le eccessive restrizioni
hanno un costo elevato nel settore della R&D

Si può quindi sostenere che l'innovazione nel settore della malattie rare deve essere vista
      come un unico lungo processo, dove anche se in alcune fasi si possono avere perdite
economiche o risultati deludenti, la possibilità che queste malattie possano essere prevenute,
     curate o comunque circoscritte con successo, porta dei benefici che superano i costi di
                        sviluppo e di utilizzo delle singole tecnologie.

GRAZIE
PER
L’ATTENZIONE!