A.U.O. Maggiore della Carità - Novara - Dr .Emanuela Terazzi Clinica Neurologica - Regione Piemonte
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Definizione di “demenza” SINDROME CLINICA Disturbo neurocognitivo che include deficit di memoria o almeno uno dei seguenti disturbi cognitivi: afasia, aprassia, agnosia, deficit del pensiero astratto e della capacità critica. I deficit cognitivi devono essere tali da interferire con il lavoro e le attività sociali del paziente, inoltre devono rappresentare un deterioramento rispetto ad un precedente livello di funzionamento. I deficit cognitivi non compaiono esclusivamente nel contesto di un delirio e non sono meglio spiegati da un altro disturbo mentale
Domini neurocognitivi • Attenzione (sostenuta,divisa,selettiva,velocità di elaborazione) • Funzioni esecutive (pianificazione processi decisionali, memoria di lavoro, correzione di errori, flessibilità mentale) • Apprendimento/memoria (rievocazione libera,guidata, a lungo termine, semantica, autobiografica) • Linguaggio ( espressivo e comprensione) • Percettivo visivo, visuo-costruttivo, prassico • Cognizione sociale ( riconoscimento di emozioni, capacità di considerare lo stato mentale di altre persone)
Funzioni mnesiche fasi iniziali Deficit mnesico soprattutto per gli eventi recenti ( non ricordare date, stagione, conversazioni o avvenimenti del giorno, ripetere la stessa domanda, perdere oggetti familiari ) fasi avanzate Il deficit mnesico risulta globale (non riconoscere persone o cose familiari) Memoria episodica (preciso contesto spazio-temporale) “ semantica “ procedurale
Agnosia AGNOSIA Incapacità a riconoscere e identificare forme, oggetti o persone Segni grafici convenzionali (Alessia agnosica) Oggetti comuni (Agnosia visiva) Volti familiari (Prosopoagnosia)
Funzioni linguistiche Afasia “deterioramento delle funzioni del linguaggio” Afasia sensoriale disturbo prevalente della comprensione Afasia motoria disturbo prevalente dell’espressione
Caso clinico Un paziente, nelle fasi iniziali dell’AD, parlando del suo lavoro, voleva dire quanto fosse bravo come dattilografo e si esprimeva così: «Non per vantarmi, ma io, quando cosavo con la... con la... cosa, la...[fa il gesto di scrivere a macchina], sì, insomma... ero molto veloce e cosavo senza guardare [fa il gesto di battere sulla tastiera guardando da un’altra parte] e non facevo errori!» Alla domanda «Dove lavorava?» rispondeva «Io lavoravo al coso..., ero impiegato al coso... al... sì, dove c’è il sindaco... Al comune, ecco!... lavoravo in comune!».
FunzioniPRASSICHE FUNZIONI prassiche Aprassia incapacità ad eseguire gesti e comportamenti motori complessi, pur essendo intatte le funzioni motorie, sensoriali e la comprensione della prova richiesta ideomotoria (impaccio nell’uso di strumenti quotidiani) ideativa (più tardiva, deficit per condotte domestiche complesse, come l’uso degli strumenti di igiene personale) costruttiva (deficit delle funzioni visuo-spaziali ) aprassia dell’abbigliamento aprassia della marcia aprassia bucco facciale
Funzioni esecutive Sindrome disesecutiva causata da alterazione dei circuiti frontali: Corteccia prefrontale dorsolaterale : facile distraibilità, tendenza ad orientare attenzione verso stimoli non rilevanti, ridotta capacità di giudizio e di valutazione delle circostanze, scarsa flessibilità cognitiva e comportamento caotico, perseverativo, deficit della working memory Corteccia prefrontale orbito laterale : alterata regolazione comportamenti sociali adattivi, ipomaniacalità, moria Corteccia cingolato anteriore : mancanza di iniziativa, apatia,abulia, incapacità a controllare interferenze di stimoli esterni
Sintomi SINTOMInon NONcognitivi (BPSD) COGNITIVI CLASSE TIPO • Depressione Disturbi dell’umore • Euforia • Labilità • Deliri Sintomi psicotici • Allucinazioni • Apatia Disturbi di personalità • Irritabilità • Disinibizione Disturbi d’ansia • Ansia • Fisica Agitazione • Verbale • Vagabondaggio • Frugare continuo Attività motoria aberrante • Stereotipie • Carfologia • Sonno Disturbi neurovegetativi • Appetito • Comportamento sessuale
Diagnosisindromica Diagnosi sindromica clinica clinica SINTOMI NEUROPSICOLOGICI Funzioni esecutive Amnesia Afasia Agnosia Aprassia SINTOMI NON COGNITIVI SINTOMI SINTOMI COMPORTAMENTALI PSICOLOGICI/PSICHIATRICI Forma lieve = deficit IADL STATO FUNZIONALE Moderata = “ ADL Grave = completa non autosufficienza
DSM5- A new lexicon • A) Evidenza di moderato/rilevante declino cognitivo da un precedente livello di prestazioni in uno o più domini cognitivi basata su : 1. preoccupazione del soggetto, di un informante o del medico E 2. deterioramento cognitivo lieve/rilevante evidenziato clinica mente e/o con test neuropsicologici • B) I deficit cognitivi possono interferire con la vita quotidiana • C) I deficit cognitivi non compaiono esclusivamente nel contesto di un delirio • D) I deficit cognitivi non sono meglio spiegati da un altro disturbo mentale
Eziologia dei NCDs minori e maggiori (DSM-5) • Alzheimer‘s disease • Frontotemporal lobar degeneration • Lewy body disease • Vascular disease • Traumatici brain injury • Substance/medication-induced • HIV infection • Prion disease • Parkinson’ disease • Huntington’s disease • Another medical condition • Multiple etiologies • Unspecified
Differenti malattie e fenotipi di demenza
Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme
Cenni storici 1 1797 Pinel Introduzione del termine di demenza 1838 Esquirol Definizione clinica di demenza senile 1892 Marinesco Descrizione delle placche senili 1892 Pick Descrizione delle atrofie senili circoscritte 1898 Binswanger Introduzione del concetto di demenza presenile 1905 Reich Definizione della sindrome alogica
Cenni storici 2 1906 Alzheimer - Perusini Descrizione della malattia omonima 1961 Kiloh Introduzione del concetto di pseudodemenza 1962 Kral Definizione della smemoratezza senile benigna 1965 Gajdusek Introduzione del termine demenza trasmissibile 1965 Adams Descrizione dell’idrocefalo normoteso 1974 Hachinsky Definizione di demenza multinfartuale
“Auguste D.. Donna di 51 anni che come primo sintomo presenta un delirio di gelosia nei confronti del marito; indi un’ingravescente perdita di memoria, disorientamento, paura di essere uccisa “ “.. Durante il ricovero ebbe seri disturbi dispercettivi e stato confusionale. Nel corso della malattia comparvero disturbi motori focali ..”. “.. Alla fine apatia, perdita completa della iniziativa motoria, incontinenza, decubiti Dopo circa 4 anni e mezzo, exitus ..”.
Rilievi autoptici - “.. Cervello atrofico ..” - “.. Perdita grave di neuroni specie negli strati più superficiali dove si trovano numerosi fori a forma di chicchi di miglio, più evidenti se colorati, rappre sentanti una particolare colorazione della corteccia cerebrale ..” - “.. Alterazioni molto caratteristiche delle neurofibrille (accentuata impregnazione alla colorazione argentica di Bielschowsky) ..”. .. Numerose aree di addensamento negli strati cellulari più superficiali della corteccia .. deter- minati dall’immagazzinamento di materiale peculiare ..”
Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme
L’invecchiamento della popolazione: una sfida per la salute pubblica In Italia e Grecia 23% di anziani nel 2020, I Paesi “più vecchi”: Giappone (31%), Italia e Grecia (28%) nel 2020, la percentuale di "oldest old" (80 anni e più) sarà il 22% in Italia e in Grecia
Demenze: un problema emergente nei Paesi in via di sviluppo Ad oggi a livello mondiale si calcolano circa 24 milioni di pz dementi Ogni 7 secondi una persona si ammala In Cina nel 2040 si potranno avere 42 milioni di pazienti
DISABILITA' E DEMENZA NEGLI ANZIANI DATI PERCENTUALI La demenza è la causa di circa la metà dei casi di disabilità nell’anziano DISABILITA' DEMENZA 47,2 24,1 21,5 13,8 6,5 8,9 6,7 3,3 0,5 1,1 60-64 65-69 70-74 75-79 80 + ETA' FONTE: Indagine multiscopo sulle famiglie (Italia 1987-91) e studio Aquila
Impatto della demenza a livello individuale Durata della vita la demenza aumenta 2-3 volte il rischio di morte Sopravvivenza dopo 5 anni: deceduti il 70% dei pz dementi Qualità di vita deterioramento progressivo con declino cognitivo annuale dal 2,7 al 4,5 al MMSE e funzionale dopo 3 anni del 54%
Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di Alzheimer Altre forme
DEMENZA DIAGNOSI SINDROMICA DIAGNOSI EZIOPATOGENETICA
Diagnosi differenziali DEMENZA 1) PSEUDODEMENZA 2) DELIRIUM
Pseudodemenza * DEPRESSIONE * STATI IPOMANIACALI * SCHIZOFRENIA * PARANOIA * ISTERIA * STATI OSSESSIVI-COMPULSIVI * NEVROSI * PSICOSI EPILETTICHE * SDR. DA INDENIZZO - SIMULAZIONE * ABUSO E DIPENDENZA DA FARMACI MOD. DA C. D. MARSDEN: HANDBOOK OF NEUROLOGY VOL. 46
Panza et al. AmJ.Geriatr.Psychiatry 2010 18;98-116
Delirium Sindrome mentale organica acuta transitoria caratterizzata da : Compromissione globale delle funzioni cognitive Ridotto livello di coscienza Anormalità nell’indirizzare, mantenere, cambiare obiettivi per l’attenzione Attività psicomotoria aumentata o ridotta Alterazioni del ciclo sonno - veglia
Delirium verso demenza DELIRIUM stato acuto: precisa data d’esordio, durata breve (da qualche giorno a qualche settimana). Tipiche fluttuazioni (da qualche minuto a diverse ore) Il livello di coscienza di solito è alterato. DEMENZA stato cronico: esordio subdolo con data d’inizio incerta. Il decorso è lentamente ingravescente, con alternanza di giorni con performance migliori e giorni con performance peggiori. Il livello di coscienza è normale, ma viene compromessa tipicamente la memoria a breve termine Il delirium si presenta 4-5 volte più frequentemente in pazienti con sottostante quadro di demenza.
Cause di demenza organica Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti Studio longitudinale di Lund (1992) Alzheimer 9% 3% Miste (DAT + demenza 26% 8% vascolare) Demenza vascolare Degenerazioni fronto- tempora li non-DAT (incl. morbo di Pick 1%) Encefaliti (incl. morbo di 12% Creutzfeldt-Jacob) Altre demenze 42% (incl. Tumori 1%) McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE DEMENZE Demenze primarie o degenerative: forme corticali sottocorticali Demenze secondarie reversibili- trattabili non reversibili
Demenze corticali Demenze sotto-corticali Disturbo della memoria Disturbo della memoria variabile Disturbo del linguaggio Lentezza processi mentali Difficoltà nei calcoli Disturbo nella Ridotta iniziativa programmazione del gesto Disturbo nell’astrazione Depressione Disturbi motori tardivi Disturbi motori importanti
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE DEMENZE Demenze primarie o degenerative A) Demenze corticali 1) demenza di Alzheimer (taupatia) 2) demenze fronto-temporali (forme tau neg e m. di Pick tau+ ) B) Demenze sottocorticali 1) Parkinson-demenza 2) Demenza con corpi di Lewy sinucleopatie 3) Atrofia multisistemica 4) Paralisi sopranucleare progressiva (taupatia) 5) Degenerazione cortico-basale (taupatia) 5) Malattia di Huntington (dominante ,cromosoma4)
Forme secondarie potenzialmente reversibili Stati deficitari Intossicazione da metalli Patologie intracraniche pesanti •Meningiomi •Carenza vit. B12 Mercurio, Arsenico,Tallio •Ematomi subdurali •Pellagra •Idrocefalo normoteso •Carenza ac. Folico Intossicazioni da farmaci •Epilessia Aloperidolo,Clonidina, •Sclerosi multipla Barbiturici, •M. di Wilson Litio,atropina Malattie sistemiche Malattie endocrinologiche Infezioni •Insufficienza respiratoria •M. di Addison •Meningiti croniche •Aritmie cardiache •Panipopituitarismo •Ascessi cerebrali •Anemia severa •Mixedema •Lue (paralisi progressiva) •Policitemia vera •Ipertiroidismo •AIDS dementia complex •Uremia •Ipoparatiroidismo •Encefalopatia epatica •Iperparatiroidismo •Porfiria •M. di Cushing
Una diagnosi accurata è importante Per determinare demenze potenzialmente reversibili Per fornire una standardizzazione per studi epidemiologici e trials terapeutici Per permettere alla famiglia di organizzarsi
Iter diagnostico Anamnesi ed obiettività generale e neurologica Indagini di laboratorio Altre indagini (test HIV, radiografia del torace, esame urine, screening tossicologico) Test neuropsicologici (test di screening, batterie estese), valutazione psico-comportamentale, valutazione dello stato funzionale Stadiazione di gravità della demenza (CDR) Neuroimaging Puntura lombare Indagini specifiche : SPECT/PET Test genetici
Esame obiettivo Stato nutrizionale Deficit dell’udito o della vista Valutazione di eventuali patologie cardiovascolari Segni di alcolismo, disturbi endocrini, abuso di droghe Segni neurologici focali: deficit di forza, alterazioni sensoriali, afasia Movimento e marcia: parkinsonismo, atassia della marcia, mioclono Segni di abuso fisico
Mini-Mental State Examination (MMSE) Test a 30 punti per valutare Punteggio: la funzione cognitiva Normale > 24 Orientamento nel tempo e nello spazio Lieve 20-24 Memoria (registrazione e ricordo) Attenzione e capacità di Moderata 10-19 calcolo Linguaggio Grave < 10 Funzione visuospaziale Estratto da Folstein © 1975, 1998 Mini-Mental LLC
Test dell’orologio Alcuni esempi (11:10): Punteggio: 4 2 2 1 2 Definizione del punteggio: 1 = Disegna un 2 = Disegna 3 = Inserisce i numeri 4 = Inserisce le lancette cerchio chiuso tutti i numeri nella posizione corretta nella posizione corretta
Test di laboratorio, imaging e di altro tipo Tutti i pazienti Maggior parte Alcuni pazienti Emocromo dei pazienti Test di laboratorio: VES glucosio, Neuroimaging: EEG elettroliti, calcio, RMN o TC Puntura azotemia, lombare creatinina, enzimi epatici HIV TSH PET o SPECT Test Vitamina B12, neuropsicologici RPR/VDRL acido folico
Puntura lombare La puntura lombare dovrebbe essere eseguita : - quando sia presente o si sospetti una carcinomatosi meningea, - infezione del sistema nervoso centrale, - se la sierologia per LUE positiva, - nel sospetto di vasculite del sistema nervoso centrale - in una demenza non usuale o rapidamente progressiva. - nel sospetto di malattia di Jakob ( proteina 14-3-3)
Liquor diagnostica differenziale Patologia Tau totale Fosfo-tau Beta-amiloide(1-42) Invecchiamento normaleNormale (< 450 Normale (< 60 Normale (> 500 pg/ml) pg/ml) pg/ml) Mal. Alzheimer Moderato-marcato Moderato-marcato Moderato-marcato Depressione N N N Mal. Parkinson N N N Demenza alcoolica N N N Dem.fronto-temporale N o debole N N o debole Dem. Corpi Lewy N o debole N debole Debole o moderato Mal. Creutzfeldt-Jakob N o lieve N o ridotto Ictus ischemico transitoria N N Dem. vascolare Dati divergenti N N o debole Dr Blennow, Clinical Laboratory International, Oct.2001: 8-10
Risonanza magnetica Nell’AD importante è l’ atrofia dell’ippocampo,l’ ingrandimento del corno temporale del ventricolo laterale. Misure quantitative per differenziare da invecchiamento fisiologico Diagnosi differenziale per altre forme di demenza
PET/SPECT 18 fluorodesossoglucosio. con tracciante PIB (Pittsburg compound) specifico per amiloide AD = ipometabolismo parietale ed ippocampale, di solito simmetrico. Nel 20% dei casi asimmetrico (> sinistro) In seguito diffusione con relativo risparmio corteccia sensitivomotoria e calcarina FTD = ipo frontale e temporale con relativo riparmio parieto-occipitale Lewy = talora ipo prevalente in sede occipitale. Se il quadro è sovrapponibile a quello di AD usare SPECT con Dat scan che evidenzierà alterazione vie dopaminergiche.
Cenni storici Epidemiologia Definizione generale Malattia di ALZHEIMER Altre forme
Criteri clinici (NINCDS-ADRDA 1984) per la diagnosi di DA McKahn, Neurology 1984; 34: 939-44
Patogenesi nella malattia di Alzheimer Fattori genetici • mutazioni APP (21) • presenilina 1 & 2 ( 14,1) •Trasmissione dominante Neuropatologia: Fattori di rischio non modificabili Depositi di beta-amiloide • età extracellulari (placche senili) • livello di educazione Depositi di tau fosforilata • sesso intracellulari (gomitoli • ApoE4 neurofibrillari) • familiarità Perdita neuronale Perdita di sinapsi Fattori biochimici • infiammazione • radicali liberi Conseguenze neuropatologiche • deficit di fattore di crescita nervoso (NGF) • deficit colinergico • deficit di estrogeni • deficit noradrenergico • deficit serotoninergico
Nella m di Alzheimer si riscontrano alterazioni neuropatologiche iniziali nella regione entorinale, nelle porzioni anteriori del giro paraippocampale del lobo temporale numerosi anni prima che siano evidenti i disturbi mnesici. periodo asintomatico Fase preclinica
Progressione di m Alzheimer
Stadi preclinici della m di Alzheimer
Mild Cognitive Impairment Possibile fase di transizione tra l’invecchiamento normale e la demenza di Alzheimer in cui i soggetti mostrano disturbi di memoria o deficit in altre funzioni cognitive senza impatto sulle funzioni strumentali né di base Soggetti con deficit isolato di memoria (MCI amnesico) Soggetti con deficit di una o più funzioni cognitive senza disturbo di memoria (MCI-non amnesico) Soggetti con lieve deficit di memoria e deficit in più aree cognitive
Variabilità delle presentazioni cliniche nel declino cognitivo lieve e possibili multiple eziologie Eziologie possibili Presentazioni cliniche Degenerativa MCI Vascolare Amnesico Metabolica MCI Multidominio Traumatica MCI Psichiatrica a dominio singolo non mnesico Altre
The conceptual shift alzheimer’s disease 1984 NINCDS-ADRDA CLINICAL MCI dementia probable/possible clinical pathological POST-MORTEM neuropathology entity alzheimer’s disease 2007 IWG CLINICAL typical / atypical clinical biological entity BIOLOGICAL Biomarkers
Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria Dubois et al., Lancet Neurol., 2007 1 major clinical criterion Amnestic syndrome of the ‘hippocampal type’ (that can be isolated or associated to other cognitive / behavioral changes) + 1 or more biomarker present Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI) Biological: changes in biomarkers (CSF) Metabolic neuroimaging: regional hypometabolism on PET Molecular neuroimaging: amyloid ligand retention on PET
The new lexicon 1) AD: starts with the first specific symptoms and encompasses both the prodromal and dementia phases 2) AD dementia: phase of AD with an impact on ADL 3) Prodromal AD: the early symptomatic, predementia phase of AD 4) Typical AD: common clinical phenotype of AD, characterized by an early amnestic syndrome of the hippocampal type 5) Atypical AD: less common but well characterized clinical phenotype logopenic aphasia, posterior cortical atrophy, frontal variant of AD The diagnosis of AD needs in vivo evidence of pathophysiological markers 6) Mixed AD: patients who fulfill the criteria for AD with clinical and biomarkers evidence of other co-morbid disorders 7) Asymptomatic at risk: cognitively normal individual with in vivo pathophysiological biomarkers of AD 8) Presymptomatic AD: cognitively normal individuals with a proven autosomal dominant mutation 9) Alzheimer’s pathology: neurobiological changes responsible for AD 10) MCI: patients for whom there is no disease clearly identified (Dubois et al, Lancet Neurology 2010)
La progressione dei disturbi neuropsicologici MMSE 30 Disturbo di Memoria 25 Disturbo di Attenzione Disturbo di Visuo-Spaziali 20 Disturbo di Astrazione 15 Disturbo di Linguaggio 10 Aprassia Agnosia visiva 5 Normale MCI CDR 0.5 Demenza di Alzheimer
Storia naturale DA Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave 25 Sintomi cognitivi 17 Disturbi del comportamento Decadi Segni Neurologici MMSE 10 Perdita dell’autosufficienza 5 Ricovero in strutture sanitarie Morte 0 0 2 4 6 8 10 Anni Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.
DEMENZA VASCOLARE 1. Deficit neurocognitivo Storia instabilità e frequenti 2. Malattia cerebrovascolare: cadute spontanee Segni focali e neuro-radiologici Deficit neurologici focali Paralisi pseudobulbare 3. Relazione tra demenza e malattia Segni extrapiramidali cerebrovascolare Cambiamenti della personalità Inizio della demenza entro 3 e dell’umore, abulia, mesi dopo uno stroke depressione, incontinenza riconosciuto emotiva, deliri Peggioramento improvviso o progressione a gradini
Differenziazione della demenza vascolare dalla DA Demenza vascolare ALzheimer Improvvisa o progressiva; può Insorgenza Graduale essere correlata all’ictus Graduale: improvviso declino Progressione Declino cognitivo/funzionale cognitivo, fluttuazioni graduale Deficit focali comprovati, Risultati Subdoli: i segni possono non lesioni riscontrate attraverso Neurologici essere rilevati neuroimaging Uno o più infarti nelle aree che Neuroimaging Può sembrare normale: influiscono sulla cognizione eventuale atrofia ippocampale Precocemente compromessa Usualmente normale (precoce) Marcia Anamnesi di attacchi ischemici Anamnesi CV Meno comune (ad eccezione transitori, ictus remoti o fattori della demenza mista) di rischio vascolare
DEMENZA A CORPI DI LEWY Patologia emergente: sec alcuni AA fino al 15% delle demenze degenerative Presenza di corpi di Lewy (accumuli fibrillari di sinucleina) nei gangli della base ed anche a livello corticale specie frontali e parieto-occipitali Fluttuazioni dei deficit cognitivi (vigilanza ed attenzione); brevi episodi confusionali precoci, diurni e notturni; disturbo mnesico costante e grave. Frequenti dall’inizio le allucinazioni, specie visive Segni extrapiramidali (acinesia ed ipertonia plastica) Segnalate: cadute, sincope, perdite di coscienza transitorie, sensibilità ai neurolettici, deliri di persecuzione, REM behaviour disorder, depressione
DEMENZE FRONTO-TEMPORALI La variante frontale, è caratterizzata sul piano clinico da precoci cambiamenti della personalità come: disinibizione, perdita del controllo sociale, iperoralità, stereotipie ed alterazioni dell’affettività come: apatia, disinteresse, ipocondria. L’afasia primaria progressiva con compromissione dell’emisfero sinistro si esprime clinicamente con disturbi del linguaggio: contrassegnata da linguaggio povero, anomico, agrammatico, asintattico, ma con una comprensione preservata. La demenza semantica si sviluppa se il processo patologico è localizzato prevalentemente nel lobo temporale. Si presenta con afasia fluente, con parafasie e perdita del significato delle parole, ed è associata alla compromissione del riconoscimento di oggetti e facce.
Conclusione La diagnosi sempre più precoce permetterà ai pazienti di poter beneficiare degli auspicabili futuri progressi farmacologici E’ importante che tale diagnosi si inserisca in una riflessione globale ed etica che prenda in considerazione “quella particolare”persona malata nella sua dimensione bio-psico- sociale e familiare
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