Lezione 2. Cenni di immunologia generale e introduzione ai meccanismi che stanno alla base dell'autoimmunità - Laurea Triennale in Tecniche di ...
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Laurea Triennale in Tecniche di Laboratorio Biomedico
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Tecniche di laboratorio in neurochimica e neuroimmunologia
Massimiliano Castellazzi
Lezione 2. Cenni di immunologia
generale e introduzione ai meccanismi
che stanno alla base dell'autoimmunità
L'immunologia L'immunologia è la disciplina scientifica che studia il sistema immunitario, un insieme di cellule e molecole circolanti nel sangue, nella linfa e negli organi linfoidi, le cui funzioni principali sono il controllo dell'integrità dei tessuti e la protezione dell'organismo dall'attacco degli agenti infettivi.
Cenni storici Le prime osservazioni empiriche sulle difese immunitarie risalgono al V secolo a. C., al tempo dell'epidemia di peste di Atene descritta da Tucidide. "Individui sopravvissuti ad una precedente epidemia erano protetti dal rischio di contrarre la malattia". Concetto di "immunità"
Cenni storici La nascita dell'immunologia come scienza moderna è più recente. Edward Jenner (Berkeley, 17 maggio 1749 – Berkeley, 26 gennaio 1823) è stato un medico e naturalista britannico, noto per l'introduzione del vaccino contro il vaiolo ed è considerato il padre dell'immunizzazione. NOTA. In origine, il termine vaccino designava infatti il vaiolo dei bovini (o vaiolo vaccino) e il pus ricavato dalle pustole del vaiolo bovino (pus vaccinico), impiegato per praticare l’immunizzazione attiva contro il vaiolo umano.
Cenni storici L'esperimento di Edward Jenner. Jenner notò che le mungitrici che avevano contratto il vaiolo bovino (più lieve di quello umano) poi non contraevano quello umano.
Cenni storici
1) Materiale da pustola di persona infetta da vaiolo bovino
Sviluppo di sintomi lievi (mal di testa, sensazione di freddo, dolore all'ascella)
e nel giro qualche giorno il ragazzo guarì
Cenni storici
2) Materiale da pustola di persona infetta da vaiolo umano
Nessuna reazione e nessun sintomo
Cenni storici Louis Pasteur (Dole, 27 dicembre 1822 – Marnes-la-Coquette, 28 settembre 1895) è stato un chimico, biologo e microbiologo francese. Grazie alle sue scoperte e alla sua attività di ricerca è universalmente considerato il fondatore della moderna microbiologia. Seppe sfruttare le osservazioni sull'immunità acquisita per lo sviluppo della vaccinazione.
Cenni storici
Robert Koch (Clausthal-Zellerfeld, 11
dicembre 1843 – Baden-Baden, 27 maggio
1910) è stato un medico, batteriologo e
microbiologo tedesco.
Koch riuscì nel 1876 a coltivare l'agente
causale dell'antrace (Bacillus anthracis)
fuori dall'organismo e a descrivere il suo
ciclo di vita. Riuscì a descrivere per la prima
volta il ruolo di un agente patogeno alla
nascita di una malattia.
NOTA. Postulati di Koch -> teoria microbica
Robert Koch Premio Nobel per la medicina 1905Cenni storici I postulati di Koch L’agente di una malattia infettiva 1) deve essere presente in tutti i casi di quella malattia; 2) non deve essere presente in caso di altre malattie né in individui sani; 3) deve essere isolato dai tessuti in coltura pura; 4) deve essere capace di riprodurre la malattia attraverso infezione sperimentale.
L'immunologia oggi
Il sistema immunitario Dal latino immunis, che significa “esonerato”: insieme di organi (milza, midollo osseo, linfonodi, timo, tonsille ecc.), cellule e molecole circolanti, distribuiti in tutto il corpo e in comunicazione tra loro, in grado di intervenire in difesa di un organismo in presenza di infezioni prodotte da virus, batteri, parassiti e molecole da loro prodotte (gli antigeni).
Il sistema immunitario
Il sistema immunitario
L'immunità innata, o
naturale, è costituita da
diversi componenti che si
oppongono alla
penetrazione di agenti
patogeni (soprattutto
microbici).
- è la prima risposta;
- non dipende da una
precedente esposizione;
- è mediata da molecole e
cellule preesistenti
nell’organismo sin dalla
nascita;
- non ha "memoria";
- non è efficace contro molti
patogeni intracellulari
(protozoi, virus).Il sistema immunitario
L'immunità innata, è
costituita da:
- barriere fisico-chimiche
(pelle, apparato
gastrointestinale, mucosa
vaginale, mucosa
bronchiale, mucosa
nasale, saliva, lacrime);
- molecole presenti
nell'organismo (lisozima,
complemento,
antiproteasi);
- cellule fagocitiche e
citotossiche (neutrofili,
macrofagi, e natural-killer
cells).Il sistema immunitario
L'immunità acquisita, o adattativa, è una
risposta immunitaria caratterizzata dal suo
adattamento a ciascuna infezione. Si divide a
sua volta in immunità umorale e in
immunità cellulo-mediata. Le cellule che
agiscono in questo tipo di risposta
immunitaria sono dette linfociti.
- è più specifica dell'innata;
- è indotta dal patogeno o dalla sostanza
estranea.
- aumenta la protezione mediata
dall’immunità innata.
- è comparsa relativamente tardi, in termini
evolutivi.
- è presente solo nei vertebrati;
- ha "memoria" (la seconda risposta è più
rapida e più efficace).Il sistema immunitario L'immunità adattativa, è coinvolta in: - rigetto dei trapianti; - immunità cellulo-mediata specialmente contro patogeni intracellulari; - immunità umorale specialmente contro antigeni circolanti; - immunosorveglianza dei tumori. E' costituita da: - linfociti T (CD4+ o T-helper e CD8+ o T cito citotossici) - linfociti B (produzione anticorpi).
Cellule dell'immunità innata FAGOCITI: cellule che con movimenti ameboidi di tutto o di parte del loro protoplasma inglobano e digeriscono microrganismi, corpi estranei, altre cellule dello stesso organismo destinate alla morte Polimorfonucleati (PMN) o Monociti/Macrofagi sono fagocitici granulociti sono cellule fagocitiche circolanti e hanno pochi granuli, (short-lived) che contengono granuli contengono molti lisosomi e la loro (lisosomi) in cui vengono prodotti attivazione comporta un incremento enzimi idrolitici, radicali perossidi e della fagocitosi con ingestione dei superossidi (tossici per qualsiasi batteri. Svolgono un ruolo importante microrganismo) e anche proteine nella processazione e presentazione battericide come la lattoferrina. dell’antigene
Cellule dell'immunità innata FAGOCITI: cellule che con movimenti ameboidi di tutto o di parte del loro protoplasma inglobano e digeriscono microrganismi, corpi estranei, altre cellule dello stesso organismo destinate alla morte
Cellule dell'immunità innata LINFOCITI NATURAL KILLER (NK): grossi linfociti granulari particolarmente importanti nel riconoscimento e distruzione di cellule tumorali e infette da virus. Le NK non necessitano di attivazione, avendo un sistema di riconoscimento del target del tutto diverso e indipendente dal "riconoscimento dell'antigene" caratteristico degli altri linfociti (T e B).
L'immunità adattativa L’immunità acquisita rappresenta un sistema di difesa più sofisticato, costituito da meccanismi che vengono indotti e stimolati dall’esposizione all’antigene. Si generano così risposte immunitarie estremamente specifiche per le diverse molecole la cui intensità ed efficacia è incrementata da ripetute esposizioni.
Cellule dell'immunità adattativa
- Linfociti B: risposta
umorale
- Linfociti T: risposta
cellula-mediata
- T-helper
- T-citotossiciAntigeni ed epitopi Antigene: sostanza, di solito proteine e polisaccaridi (ma anche acidi nucleici e lipidi, se legati a proteine e polisaccaridi), capace di interagire con la componente adattativa del sistema immunitario inducendo una risposta (cellulo-mediata o anticorpo-mediata). Epitopo: o determinante antigenico, è la porzione di antigene che viene riconosciuta specificamente dal singolo anticorpo o dal singolo recettore sulle cellule T.
Riconoscimento dell'antigene Recettore delle cellule B o Recettore delle cellule T o B-cell receptor (BCR) T-cell receptor (TCR)
I tempi della risposta immunitaria
Gli anticorpi: struttura di base
Gli anticorpi: le IgG Le immunoglobuline G (IgG) sono le più presenti nel sangue, linfa, fluido cerebrospinale e peritoneale (costituiscono circa il 70-75% delle immunoglobuline totali). Sono in grado di reagire con i macrofagi, neutrofili e le cellule natural killer (NK) e sono l'unica classe anticorpale efficace contro le tossine batteriche. Sono anche le uniche immunoglobuline in grado di attraversare la placenta nelle donne durante la gravidanza per proteggere il feto.
Gli anticorpi: le IgG
Gli anticorpi: le IgG
Gli anticorpi: le IgM Le immunoglobuline M (IgM) hanno due funzioni, che si rispecchiano nelle due possibili conformazioni: 1. forma monomerica: rimangono ancorate sulla superficie dei linfociti B vergini o naïve e funzionano da recettore per l'antigene, 2. forma pentamerica: vengono secrete nell'ambiente extracellulare e svolgono un'importantissima funzione di opsonizzazione e di attivazione del complemento.
La risposta anticorpale La presenza di IgG specifiche per antigeni di un dato virus nel siero indica che l'organismo è venuto a contatto con il microrganismo in un'infezione pregressa; se sono presenti le IgM, invece, l'infezione è attualmente in atto in fase acuta, essendo le IgM i primi anticorpi prodotti dalle plasmacellule nel corso di un'infezione.
Gli anticorpi: le IgA
Maturazione dell'affinità E' il processo che porta all'aumento dell'affinità degli anticorpi per un particolare antigene. E' il risultato di mutazioni somatiche che avvengono a carico dei geni che codificano per le Ig, seguita dalla sopravvivenza selettiva dei linfociti B che, proprio grazie a queste mutazioni, produrranno gli anticorpi con l'affinità maggiore.
Cambio di classe / switch isotipico Il cambio di classe (Class- Switch Recombination, CSR) delle catene pesanti delle Ig è il processo per mezzo del quale una cellula B passa dalla produzione di IgM alla produzione di IgG, IgE, IgA. Le IgG, IgE o IgA prodotte avranno la stessa specificità antigenica delle IgM precedentemente prodotte. Cambia la funzione effettrice
Cambio di classe / switch isotipico
Gli anticorpi: principali funzioni
Isotipo Sottoclassi Presenza Funzioni Altro
IgA α (IgA1 e 2) Secrezioni mucose Immunità e protezione delle La presenza nel latte materno
(principalmente), mucose, debole opsonizzante permette il trasferimento di
sangue, latte materno e attivatore del complemento protezione dalla madre al figlio,
resistenti alla proteolisi
IgD δ Sangue Recettore per i linfociti (BCR) Sensibili alla digestione
proteolitica
IgE ε Sangue, tessuti Difesa contro gli elminti e -
reazioni allergiche
IgG γ (IgG1, 2, 3 e Sangue, tessuti, Opsonizzazione, attivazione È la principale Ig del siero (80%
4) placenta del complemento, ca.), sono i soli anticorpi che
citotossicità cellulare passano attraverso la placenta
anticorpo-dipendente
(ADCC), inibizione dei linfociti
B, immunità neonatale
IgM µ Sangue (a causa Attivazione del complemento, Sono i principali anticorpi
delle grosse attività agglutinante, recettore durante la prima settimana
dimensioni) per i linfociti B (BCR) d'infezione"self" Vs "non-self" Il sistema immunitario è quindi una complessa rete molecolare e cellulare sviluppatasi nel corso dell'evoluzione per difendere l'organismo da qualsiasi insulto che ne minacci l'integrità. Una caratteristica fondamentale del sistema immunitario deve quindi essere la capacità di discriminare tra le strutture endogene, che non costituiscono un pericolo, che dunque possono o devono essere preservate (self) e le strutture esogene che di contro possono essere nocive per l'organismo e che per questo devono essere eliminate (non-self).
Tolleranza immunologica La tolleranza immunologica è definita come la mancanza di risposta ad un antigene indotta dalla precedente esposizione a quello stesso antigene.
Tolleranza immunologica
La tolleranza immunologica è definita come la mancanza di risposta ad un
antigene indotta dalla precedente esposizione a quello stesso antigene.
La tolleranza verso il
self può essere indotta
in linfociti auto-reattivi
immaturi nei siti linfoidi
centrali (tolleranza
centrale).
La tolleranza centrale
assicura in questo
modo che il repertorio
di linfociti maturi non
riconosca gli antigeni
self presenti negli
organi linfoidi primari.Tolleranza immunologica
La tolleranza immunologica è definita come la mancanza di risposta ad un
antigene indotta dalla precedente esposizione a quello stesso antigene.
La tolleranza
periferica si ha
quando il linfocita
maturo che riconosce
il self diventa incapace
di riconoscere tale
antigene.
La tolleranza periferica
serve quindi a
garantire la non
risposta ad antigeni
non presenti negli
organi linfoidi primari.Riassumendo: immunità e tolleranza
Il sistema immunitario deve essere quindi in grado di:
A) proteggerci dal non-self -> concetto di IMMUNITA'
B) tollerare il self -> concetto di TOLLERANZAMalattie autoimmuni
La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui è avvenuta la
rottura della tolleranza immunologica verso uno o più antigeni "self".
Il risultato della scomparsa della tolleranza è la formazione di autoanticorpi
e/o linfociti-T autoreattivi che determinano/ inducono il danno tissutale e la
malattia.
XMalattie autoimmuni
Malattie autoimmuni - Circa il 3% della popolazione mondiale è affetto da una malattia autoimmune. - Molte delle malattie croniche disabilitanti che colpiscono in età lavorativa hanno una base autoimmune. Tra queste: sclerosi multipla, artrite reumatoide, diabete mellito insulino-dipendente. - Sono riscontrate in maggiore frequenza nelle donne. - L'incidenza aumenta allontanandosi dall'equatore (gradiente di latitudine). - Sembrano aumentare progressivamente in funzione dello sviluppo socioeconomico dell'area in esame. - Non è tutt'ora chiaro se queste variazioni geografiche e socioeconomiche riflettano una diversa esposizione ad agenti patogeni, una diversa alimentazione, una diversa capacità di diagnosticare o altri fattori ancora non identificati.
Cosa scatena le malattie autoimmuni? Come in tutte le malattie croniche complesse ci sono evidenze che suggeriscono un'interazione tra fattori genetici e ambientali nello sviluppo di queste patologie (malattie multifattoriali).
Cosa scatena le malattie autoimmuni?
Fattori genetici: confermati in studi su gemelli e su nuclei famigliari.
Frequenza Frequenza Aumento del Frequenza Aumento del
della malattia della malattia rischio con della malattia rischio con un
nella nei famigliari famigliare in individui con gemello
popolazione delle persone affetto un gemello omozigote
(prevalenza) affette monozigote affetto rispetto
(%) (%) affetto ad un fratello
(%) affetto
Artrite 1 8 x8 30 x 3.5
reumatoide
Diabete mellito 0.4 6 x 15 34 x 5.7
insulino-
dipendente
Spondilite 0.13 7 x 54 50 x 7.1
anchilosante
Sclerosi 0.1 2 x 20 26 x 13
multipla
Lupus 0.1 2 x 20 24 x 12
eritomatoso
sistemicoCosa scatena le malattie autoimmuni? Fattori ormonali: maggior frequenza nelle femmine rispetto ai maschi.
Cosa scatena le malattie autoimmuni? Ipotesi igienica: L’aumento delle allergie e delle malattie autoimmuni sarebbe da imputare ad una ridotta esposizione ad agenti infettivi nei primi anni di vita.
Cosa scatena le malattie autoimmuni? Agenti infettivi: Il ruolo potenziale di un agente infettivo nella patogenesi delle malattie autoimmuni, è supportato da studi epidemiologici descrittivi che mostrano: una distribuzione geografica non omogenea, una variazione nel trend di molte aree del mondo, l’evidenza di possibili “clusters” e un cambiamento di rischio negli emigrati. Un incontro primario con questo agente microbico potrebbe avvenire in giovani adulti geneticamente suscettibili che successivamente sviluppano la malattia.
Ipotesi infettiva
Molecular Epitope
mimicry spreading
Bystander Cryp5c
ac5va5on an5gens
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, 2002L'incontro con il patogeno
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002Ipotesi 1: il mimetismo molecolare
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002Ipotesi 2: l'espansione di epitopi
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002Ipotesi 3: l'attivazione dello spettatore
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002Ipotesi 4: gli antigeni criptici
Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002Carol L. Vanderlugt & Stephen D. Miller, Nat Rev Immunol 2002
Esposizione a UV La Vitamina D aumenta la chemiotassi e la capacità di fagocitosi delle cellule immunitarie. Inoltre inibisce la maturazione delle cellule dendritiche (che presentano gli antigeni), la differenziazione dei Th1 e Th17 (cellule proinfiammatorie) e promuove la funzione immunoregolatoria delle Treg.
Take home messages - L'immunologia studia i meccanismi di difesa di un organismo. - L'immunità è la capacità di proteggersi da un agente estraneo. - Il sistema immunitario comprende organi, cellule e molecole deputati alla difesa dell'organismo. - L'immunità innata, o naturale, è la prima risposta immunitaria; è veloce, aspecifica, non dipende da precedenti esposizioni, non ha memoria. E' costituita da cellule fagocitiche e citotossiche (macrofagi, neutrofili e NK). - L'immunità acquisita, o adattativa, può essere umorale o cellulo-mediata; è specifica ed è dotata di memoria. E' costituita principalmente da linfociti B e T. - Si definiscono antigeni le sostanze (principalmente proteine e polisaccaridi) in grado di interagire con la componente adattativa della risposta immunitaria. - Si definisce epitopo la porzione di antigene che viene riconosciuta specificamente dal singolo anticorpo o dal singolo recettore sulle cellule T.
Take home messages - Gli anticorpi, o immunoglobuline, sono glicoproteine che costituiscono la risposta umorale. - Le prime immunoglobuline ad essere prodotte in risposta ad uno stimolo antigenico sono le IgM (indicano per questo la presenza di un'infezione acuta). - Le IgG vengono secrete in un secondo momento e permangono per tutta la vita (indicano un'infezione passata). - La tolleranza immunologica è definita come la mancanza di risposta ad un antigene indotta dalla precedente esposizione a quello stesso antigene. - La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui è avvenuta la rottura della tolleranza immunologica verso uno o più antigeni "self".
Approfondimenti/curiosità Edward Jenner: https://www.paginemediche.it/benessere/storia-della-medicina/edward-jenner-e-il-vaccino-contro-il-vaiolo Louis Pasteur: https://www.paginemediche.it/benessere/storia-della-medicina/pasteur-ed-il-vaccino-antirabbia Robert Koch: https://www.paginemediche.it/benessere/storia-della-medicina/robert-koch-e-la-tubercolosi Postulati di Koch: http://www.quadernodiepidemiologia.it/epi/cause/pos_hk.htm Memoria immunitaria: http://sip.it/wp-content/uploads/2013/05/la-memoria-immunitaria-e-i-richiami-vaccinali.pdf Immunità umorale: http://www.uniroma2.it/didattica/Immunologia/deposito/immunita_umorale.pdf
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