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AUDIO
GUIDE Deficit di AADC
di
Deficit di AADC
una malattia rara per cui
si aprono nuove prospettive
Introduzione
Il deficit di decarbossilasi degli L-aminoaci- Con questa Audioguida di PharmaStar, realiz-
di aromatici (deficit di AADC) è una malattia zata in collaborazione con OMAR (Osservatorio
genetica neurometabolica rara e grave che Malattie Rare), vogliamo farvi conoscere la ma-
colpisce il sistema nervoso e causa delle in- lattia e le ultime novità dal punto di vista del-
terferenze nei processi di comunicazione tra la diagnosi e della terapia, anche attraverso la
le cellule del cervello. Una ridotta quantità di voce di tre esperti:
neurotrasmettitori si traduce in un ventaglio di
sintomi che includono scarso tono muscolare, • rof.ssa Roberta Battini, docente di Neu-
P
difficoltà di movimento, crisi oculogire, ipersa- ropsichiatria Infantile presso l’Università
livazione, iperidrosi, palpebre cadenti, disturbi di Pisa, IRCCS Stella Maris di Calambrone
del sonno e problemi comportamentali. (Pisa)
La malattia è difficile da diagnosticare in quan- • rof. Alberto Burlina, Direttore dell’Unità
P
to i sintomi sono spesso aspecifici e in lettera- Operativa Complessa Malattie Metaboliche
tura sono stati descritti solo 150 casi a livello Ereditarie presso l’Azienda Ospedaliera Uni-
globale. versitaria di Padova
Oggi si aprono nuove prospettive per questi pa- • rof. Vincenzo Leuzzi, Ordinario di Neu-
P
zienti, sia dal punto di vista diagnostico che te- ropsichiatria Infantile all’Università La Sa-
rapeutico. pienza di Roma
2
Descrizione della patologia
e della sua natura
Il deficit di decarbossilasi degli aminoacidi di questo enzima e quindi una diminuzione
aromatici (deficit di AADC) è una malattia ge- della quantità di neurotrasmettitori nell’organi-
netica neurometabolica rara a trasmissione smo, in primo luogo dopamina e serotonina, ma
autosomica recessiva che colpisce il sistema anche noradrenalina ed epinefrina. La carenza
nervoso e causa delle interferenze nei processi di queste molecole è responsabile delle manife-
di comunicazione tra i neuroni nel cervello. stazioni manifestazioni cliniche della malattia.
La malattia si inserisce nel capito delle patolo- Il deficit di AADC è un disordine estremamente
gie dei neurotrasmettitori. La patologia è infatti raro; meno di 150 pazienti sono stati riportati in
causata da mutazioni nel gene DDC che codifica letteratura. La metà di questi casi sono di razza
per la proteina AADC responsabile delle reazio- asiatica, e un quinto sono di etnia taiwanese.
ni che portano alla produzione di queste mole- Maschi e femmine sembrano essere ugualmen-
cole. Il difetto genetico determina una carenza te colpiti.
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Che cos’è una malattia
autosomica recessiva
Due alleli mutati Rischio del 25%
L’ereditarietà (o tramissione) autosomi- Ogni coppia di portatori sani ha un rischio
ca recessiva è caratteristica delle malat- del 25% ad ogni gravidanza ed indipenden-
tie genetiche che si manifestano quando temente dal sesso del nascituro di conce-
entrambe le copie di un gene (sia quella pire un figlio affetto. Similmente, la stessa
paterna sia quella materna) sono mutate. coppia avrà il 50% di probabilità di concepi-
Nell’ereditarietà autosomica recessiva i re figli portatori sani e il 25% di probabilità
genitori sono tipicamente portatori sani di di concepire figli sani non portatori.
una mutazione-malattia. Le mutazioni de
novo, benchè teoricamente possibili, non
sono tipiche delle malattie genetiche a tra-
smissione autosomica recessiva.
Che cosa sono
i neurotrasmettitori
I neurotrasmettitori sono messaggeri chi- Le sinapsi chimiche sono siti di contatto
mici endogeni, di cui si avvalgono le cellule funzionale tra due neuroni o tra un neuro-
del sistema nervoso (i cosiddetti neuroni) ne e un altro genere di cellula.
per comunicare tra loro o per stimolare cel-
lule di tipo muscolare o ghiandolare. I neurotrasmettitori coinvolti nel deficit di
AADC sono:
Per quanto concerne il loro funzionamento, • dopamina
i neurotrasmettitori agiscono a livello delle • serotonina
sinapsi chimiche. • noradrenalina
• epinefrina
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Sintomatologia
La carenza di AADC è un disturbo che si mani- Altri sintomi che possono comparire precoce-
festa nei primi mesi di vita. I sintomi possono mente sono la presenza di vomito frequente
iniziare durante il periodo neonatale o quando post prandiale, rigurgito, congestione nasale e
il bambino ha pochi mesi. C’è una vasta gam- infezioni ricorrenti delle prime vie respiratorie.
ma di sintomi possibili e la gravità della malat- I sintomi meno comuni includono convulsioni,
tia varia tra gli individui affetti. I primi due sin- problemi comportamentali come irritabilità e
tomi più comuni, ma aspecifici, sono l’ipotonia pianto eccessivo, sonno diminuito o aumen-
(basso tono muscolare) e l’ipocinesia (riduzio- tato (insonnia e ipersonnia, rispettivamente),
ne o assenza di movimenti volontari). e riflessi diminuiti o aumentati (iporeflessia e
iperreflessia, rispettivamente).
Successivamente subentrano sintomi più spe-
cifici come le crisi oculogire, caratterizzate da
rotazione anomala dei bulbi oculari e deviazio-
ne dello sguardo e una disfunzione del sistema
nervoso autonomo. Questi bambini, infatti, su-
dano molto, hanno una salivazione eccessiva, Sintomi
possono avere crisi febbrili, palpebre cadenti,
bassa pressione sanguigna (ipotensione) e più comuni
bassa glicemia (ipoglicemia). Una caratteri-
stica importante che può far pensare a questa • ipotonia
patologia è la fluttuazione dei sintomi. La sin- • ipocinesia,
tomatologia può variare nell’arco della gior- • crisi oculogire
nata come per esempio nel caso dell’ipotonia • disfunzione del sistema nervoso
che può essere peggiore alla sera piuttosto che autonomo
nell’arco della giornata. Il bambino sembra in- • fluttuazione dei sintomi durante
fatti presentare un’affaticabilità maggiore alla la giornata
sera, rispetto al resto della giornata.
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Un nuovo test per lo screening
neonatale semplice e a basso costo
Qualche anno fa è stato identificato un biomar- tale per la diagnosi di tirosinemia. Gli esperti
catore chiave per l’individuazione della malat- hanno quindi ‘insegnato’ alla strumentazione
tia, la 3-O-metildopa (3-OMD). La presenza di a leggere il composto rilevato nei campioni
livelli plasmatici elevati di questa molecola vie- di sangue secco sia come tirosina che come
ne effettuato per lo screening neonatale di defi- 3-OMD. In caso di risultato positivo è possibile
cit di AADC, ma il dosaggio di questo enzima non poi procedere con analisi più specifiche per la
viene effettuato di routine in tutti i laboratori. conferma della diagnosi di deficit di AADC. Lo
studio dell’AOU di Padova è stato pubblicato su
Un gruppo di ricercatori tedeschi ha sviluppato Molecular Genetics and Metabolism.
un metodo in grado di rilevare la 3-OMD negli
spot di sangue raccolti su cartoncino assorben- Il metodo è semplice, rapido e poco costoso,
te e utilizzati per lo screening neonatale. Il test, dato che non richiede ulteriori sostanze o pro-
pur essendo valido, utilizza tecniche di analisi cedure rispetto a quelle che già vengono impie-
più complesse rispetto a quelle applicate allo gate per lo screening neonatale standard. Dal
screening neonatale standard, complicando la punto di vista pratico è già applicabile a tutti i
procedura con reagenti e passaggi aggiuntivi. laboratori che già fanno questo tipo di analisi:
non serve comprare altri kit, reagenti o utilizza-
Successivamente, i ricercatori dell’Unità Ope- re altre tecniche di analisi.
rativa Complessa di Malattie Metaboliche Ere-
ditarie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria La scoperta è recente, ma la speranza è quel-
di Padova hanno avuto l’intuizione di scoprire la di vedere al più presto la sua applicazione
che la 3-O-metildopa si avvicina, dal punto di pratica e la conseguente aggiunta del deficit di
vista molecolare, alla tirosina, biomarcatore AADC nel pannello di malattie da sottoporre a
già inserito nei pannelli di screening neona- screening neonatale.
Conferma diagnostica
Se il test per lo screening neonatale risulta po- Inoltre, il riscontro di valori ridotti di glucosio
sitivo, si dà avvio al workup diagnostico per la in un paziente che presenta quadri distonici e
conferma di malattia, che prevede l’esecuzione una sintomatologia oculogira può evocare il so-
e la positività di due su tre dei seguenti test: spetto di deficit di AADC. Il dosaggio della glice-
• test genetico per la ricerca di mutazioni nel mia è un approccio semplice, ma è necessario
gene DDC. riconoscere il quadro clinico della malattia a
• Valutazione dell’attività enzimatica di AADC cui associare l’esame.
• Dosaggio dei neurotrasmettitori nel liquido
cerebrospinale. Le possibilità diagnostiche quindi ci sono, ma
sono complesse e non sempre praticabili da
tutti i centri italiani.
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Terapia
Numerosi farmaci possono aiutare a gestire i zione (inibitori della monoammina ossidasi B
sintomi del deficit di AADC. Il regime farma- [MAO-B]). La vitamina B6 (piridossina) o la sua
cologico ottimale varia notevolmente tra i sog- forma attiva, il fosfato piridossale (PLP) sono
getti affetti e ogni paziente necessita di un ap- spesso utilizzati per questi pazienti, poiché il
proccio personalizzato. Inoltre, questi bambini PLP è un cofattore dell’AADC e potrebbe quindi
dovrebbero essere seguiti da un team multidi- aumentare l’attività residua dell’enzima.
sciplinare per determinare la migliore combi-
nazione caso per caso. Altri farmaci potrebbero essere considerati a
seconda del paziente. Per esempio, la mela-
Alcuni dei trattamenti più comunemente usati tonina può essere utilizzata per i disturbi del
per gestire i sintomi di questa patologia inclu- sonno e le benzodiazepine o gli anticolinergici
dono farmaci per aumentare la concentrazione potrebbero aiutare i soggetti con crisi oculogire
di dopamina nel sistema nervoso (agonisti del- e altri sintomi motori.
la dopamina) o per diminuire la sua degrada-
Terapia genica
Negli ultimi anni, l’attenzione per il deficit di ri adenovirali per introdurre nel corpo del pa-
AADC è aumentata e questo ha portato a diver- ziente il gene DDC sano, permettendo quindi
si studi anche nel campo delle terapie avanza- la produzione dei neurotrasmettitori. I dati di
te. La domanda di approvazione in Europa di follow-up ad oggi disponibili confermano la
eladocagene exuparvovec (PTC-AADC), terapia sicurezza del trattamento e la sua efficacia: i
genica sviluppata da PTC Therapeutics per il pazienti a cui è stato somministrato, con inie-
trattamento di questa patologia, è attualmente zione effettuata nel putamen, una specifica
in fase di valutazione da parte dell’Agenzia Eu- zona del cervello, hanno aumentato il peso cor-
ropea per i Medicinali (EMA), il cui parere do- poreo, diminuito le crisi oculogire e recuperato
vrebbe giungere nel corso di quest’anno. il ritmo sonno/veglia e le funzioni motorie vo-
lontarie; in alcuni casi, inoltre, hanno ottenuto
Eladocagene exuparvovec è una terapia genica benefici nella deambulazione e nelle capacità
una tantum sperimentale che utilizza vetto- di linguaggio.
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Il percorso del paziente
e l’importanza della presa in carico
Ci sono due fasi importanti nella storia clini- le competenze per effettuare le indagini speci-
ca di questi pazienti: una fase pre-diagnosi e fiche, indispensabili per confermare la diagno-
una fase successiva al riconoscimento della si di deficit di AADC, così come di tutte le altre
malattia. Nella prima fase i pazienti vengono condizioni che fanno parte di questa famiglia
spesse identificati come affetti da altre malat- di malattie che rientrano nei disturbi dei neu-
tie, come per esempio la paralisi cerebrale in- rotrasmettitori. A questo punto il paziente
fantile, una patologia che rappresenta l’esito di ha accesso a un centro di terzo livello che ha
una condizione avversa che si verifica durante specifica esperienza per questo tipo di malat-
la gravidanza, non progressiva, che viene ge- tie, laboratori che consentano di confermare
stita con una terapia riabilitativa. Spesso però in modo definitivo la diagnosi e strutture che
accade che il neurologo che segue il bambino, o possano attivare un trattamento specifico. È
il pediatra, non siano del tutto convinti di que- importante quindi che, per la sua complessità
sta diagnosi e decidano di inviare a un centro clinica, il paziente sia seguito da un centro di
specialistico il paziente per una conferma dia- riferimento che abbia tutte le competenze per
gnostica. In Italia, ci sono alcuni centri che si diagnosi, trattamento e monitoraggio del follow
occupano di questo gruppo di malattie neuro- up, che in questo caso dura per tutta la vita del
metaboliche rare o ultra-rare e che hanno tutte paziente.
8
le
AUDIO
GUIDE Deficit di AADC: quali sono le cause e le
di manifestazioni cliniche della malattia
Quanti pazienti con deficit di AADC sono sta-
ti identificati ad oggi come affetti da questa
condizione, quali sono le cause e le princi-
Durata pali manifestazioni cliniche della malattia?
05’01” Ce ne parla in questa intervista il Prof. Vin-
cenzo Leuzzi, Ordinario di Neuropsichiatria
Infantile all’Università La Sapienza di Roma.
Prof. Vincenzo Leuzzi
le Deficit di AADC: sviluppato a Padova un
AUDIO test utile per lo screening neonatale
GUIDE
di Un nuovo studio ha dimostrato l’efficacia di
un metodo per identificare Il deficit di AADC
alla nascita sfruttando le tecniche già in uso
nei programmi di screening neonatale este-
Durata so. La metodica è stata sviluppata presso l’U-
niversità di Padova e ce la spiega in questa
13’42” intervista il Prof. Alberto Burlina, Direttore
dell’Unità Operativa Complessa Malattie Me-
taboliche Ereditarie presso l’Azienda Ospe-
daliera Universitaria di Padova.
Prof. Alberto Burlina
Deficit di AADC, la diagnosi precoce è possi-
le bile. A Pisa identificato bambino di 6 mesi
AUDIO Grazie a un’attenta valutazione clinica e a una
GUIDE
di profonda esperienza nel campo delle malat-
tie dei neurotrasmettitori, il gruppo guidato
dalla Prof.ssa Roberta Battini dell’IRCCS Fon-
dazione Stella Maris di Pisa è riuscito a iden-
tificare il paziente probabilmente più giovane
Durata
descritto in letteratura con deficit di AADC, in
09’46” cui i sintomi sono comparsi all’età di 6 mesi.
In questa intervista la Prof.ssa Roberta Batti-
ni, docente di neuropsichiatria infantile pres-
so l’Università degli Studi di Pisa, ci racconta
Prof.ssa Roberta Battini la sua esperienza di diagnosi precoce.
9Riferimenti bibliografici
T. Wassenberg et a., Consensus guideline for the Paul Wuh-Liang Hwu, et al., Gene therapy in
diagnosis and treatment of aromatic l-amino the putamen for curing AADC deficiency and
acid decarboxylase (AADC) deficiency, Orpha- Parkinson’s disease, EMBO Molecular Medicine
net Journal of Rare Diseases, (2017) 12:12, DOI (2021) 13: e14712
10.1186/s13023-016-0522-z
A. Burlina et al., Detection of 3-o-methyldopa in
N. Himmelreich, et al., Aromatic amino acid de- dried blood spots for neonatal diagnosis of aro-
carboxylase deficiency: Molecular and meta- matic L-amino-acid decarboxylase deficiency:
bolic basis and therapeutic outlook, Molecular the North-eastern Italian experience, Molecular
Genetics and Metabolism Genetics and Metabolism
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