From VBL- Rad to eBON - Virtual Biophysics Lab with Radia5on Effects electronic Biophysical ONcology
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from
VBL-‐Rad
Virtual
Biophysics
Lab
with
Radia5on
Effects
to
eBON
electronic
Biophysical
ONcology
Edoardo
Milo>
CdS
Trieste
–
6
luglio
2010
VBL-‐Rad è un'estensione dei preceden9 proge; VIRTUS (Virtual Tumor Spheroid) e VBL (Virtual Biophysics Lab), che ne cos9tuiscono le basi di partenza scien9fica: questo progeKo computazionale è stato proposto per produrre un laboratorio numerico per esperimen9 simula9 di radiobiologia cellulare. Cara+eris/che del modello numerico sviluppato in VBL/VBL-‐Rad: • inclusione gerarchica dei processi biologici, i par9colare del metabolismo cellulare • modello biomeccanico delle cellule • geometria e topologia delle interazioni completamente 3D • processi di reazione-‐diffusione modellizza9 numericamente in modo stabile per mezzo di metodi di integrazione implicita delle eq. diff. nonlineari • radiotossicità modellizzata per mezzo di un modello lineare-‐quadra9co dipendente dalla fase cellulare • soQware object-‐oriented sviluppato in C++ • u9lizzo di poten9 strumen9 open soQware (CGAL, OpenMP)
Altri risulta/: • È stato sviluppato un modello dell’azione del TNF, una citochina che potrebbe essere responsabile del cosiddeKo “effeKo bystander” nell’irraggiamento di popolazioni cellulari, e che pensiamo di includere nel simulatore in un prossimo futuro. • È quasi pronto un modello di danno al DNA di 9po repair-‐misrepair • Abbiamo esplorato più a fondo un meccanismo – la fosforilazione mul9sito – che produce processi a soglia, importante nella definizione di transizioni neKe nel comportamento cellulare. Abbiamo notato la similarità di questo processo con quello di interazione tra calcio e calbindine, e abbiamo dimostrato che questo ha importan9 conseguenze per i modelli di oscillazione del calcio intracellulare, in par9colare produce effe; di coerenza stocas9ca (regolarizzazione del periodo di oscillazione indoKa da rumore). Questo potrebbe essere importante in sviluppi futuri di VBL che tengano conto della comunicazione cellulare mediata dal canale Ca.
Esempio di modello: le equazioni che regolano l’azione del Tumor Necrosis Factor (TNF)
Surviving fraction in funzione del tempo, in seguito ad esposizione a TNF
(R. Chignola, M. Farina, A. Del Fabbro, and E. Milotti: “Bayesian inference of kinetic
parameters in a reduced model of tumor necrosis factor alpha cytotoxicity”, submitted)
time after
exposureParametro di regolarità (per l’interspike interval) in funzione della dev. st. del rumore bianco associato al flusso di Ca intracellulare (R. Chignola, A. Del Fabbro, E. Milotti: “Dynamics of intracellular Ca2+ oscillations in the presence of multisite Ca2+-binding proteins”, Physica A 389 (2010) 3172)
Alcuni risultati delle simulazioni di sferoidi tumorali • lo sferoide più grande che abbiamo simulato è arrivato a 1.5 milioni di cellule (diametro 700 µm, sovrapponibile a sferoidi sperimentali) • in basso, una sezione di sferoide (16 giorni di tempo simulato), che mostra la concentrazione di ossigeno – livello di grigio. Il grafico accanto mostra la pressione parziale dell’O2 in funzione della distanza dal centroide.
Curva di crescita di sferoidi tumorali: confronto con i dati sperimentali
Produzione scientifica nel 2009-10: 5 preprint su arXiv, 3 articoli in fase di referaggio, 6 articoli accettati, vinto un grant CASPUR per 100000 ore di tempo di CPU Articoli: 9. E. Milotti, R. Chignola: “Emergent Properties of Tumor Microenvironment in a Real-life Model of Multicell Tumor Spheroids” (submitted) 8. R. Chignola, M. Farina, A. Del Fabbro, E. Milotti: “Modular network modeling of tumor necrosis factor alpha cytotoxicity and Bayesian inference of kinetic parameters” (submitted) 7. R. Chignola, A. Del Fabbro, M. Farina, E. Milotti: “Computational Challenges of Tumor Spheroid Modeling” (submitted) 6. R. Chignola, E. Milotti: “Tumor microenvironment in a real-life model of tumor spheroids”, Proceedings of the 4th International Advanced research Workshop in In Silico Oncology and Cancer Investigation, Atene 2010 (accepted) 5. E. Milotti, R. Chignola: “Physical and computational issues in a simulation of multicellular tumor spheroids”, Proceedings of the 4th International Advanced research Workshop in In Silico Oncology and Cancer Investigation, Atene 2010 (accepted) 4. A.S. Gliozzi, C. Guiot, R. Chignola, P.P. Delsanto. Oscillations in growth of multicellular tumour spheroids: a revisited quantitative analysis. Cell Proliferation 43 (2010), 344. 3. R. Chignola, A. Del Fabbro, E. Milotti: “Dynamics of intracellular Ca2+ oscillations in the presence of multisite Ca2+-binding proteins”, Physica A 389 (2010) 3172 2. Carlo Tomelleri, Chiara Dalla Pellegrina, Roberto Chignola. Microplate spectrophotometry for the high-throughput screening of cytotoxic molecules. Cell Proliferation 43 (2010) 130 1. E. Milotti, A. Del Fabbro, R. Chignola: “Numerical integration methods for large-scale biophysical simulations”, Computer Physics Communications 180 (2009) 2166
La nuova proposta eBON (electronic Biophysical ONcology) (durata prevista: due anni) L’organizzazione 3D delle cellule in un aggregato implica la necessità di considerare due caratteristiche biologiche fondamentali: 1. Il microambiente tumorale 2. L’adesione/repulsione tra cellule vicine. Queste caratteristiche complicano la simulazione perché introducono importanti correlazioni, ed in particolare implicano che gli oggetti fondamentali della simulazione sono le singole specie chimiche, piuttosto che le cellule. Le simulazioni di VBL-Rad mostrano che le dinamiche di reazione-diffusione delle specie chimiche nel cluster di cellule hanno delle caratteristiche del tutto inattese e determinano aspetti nuovi del microambiente. Attualmente questi aspetti sono inaccessibili alle tecniche sperimentali, quindi questo tipo di simulazione si configura come un nuovo metodo di analisi degli sferoidi tumorali. In particolare potremmo imparare qualcosa di nuovo sulla dinamica dei farmaci chemioterapici.
Riteniamo essenziale approfondire lo studio delle dinamiche del microambiente anche in relazione agli effetti della terapia con chemioterapici (da confrontare con gli effetti della terapia con radiazioni o di terapie combinate radiazioni/ chemioterapici). Per realizzare questo obiettivo è necessario: 1. effettuare una estesa campagna di simulazioni per studiare le fluttuazioni e l’origine delle stocasticità nei meccanismi biofisici 2. studiare lo spazio dei parametri relativi al modello biomeccanico anche confrontando i risultati delle simulazioni con esperimenti ad hoc condotti in laboratorio. Le forze di adesione/repulsione tra cellule determinano la struttura dello sferoide e dunque anche la struttura del microambiente. 3. sviluppare un modello del flusso dell'acqua e dunque anche del controllo osmotico del volume cellulare. Questo è fondamentale per verificare se la diffusione di molecole terapeutiche possa essere ostacolata da moti convettivi nella regione centrale di uno sferoide. 4. effettuare una estesa campagna di simulazioni con popolazioni di cellule disperse e con sferoidi soggetti a trattamento con radiazioni o con chemioterapici o mediante trattamento combinato con radiazioni e chemioterapia.
IN SINTESI, LO SCOPO DEL PROGETTO E’ DI ARRIVARE AD UNA PRIMA SIMULAZIONE SIGNIFICATIVA DEL COMPORTAMENTO DI MICROMASSE TUMORALI PREVASCOLARIZZATE
Richieste
finanziarie
per
il
2011
Missioni
interne:
3
keuro
(viaggi
TS-‐VR
per
riunioni
+
viaggi
al
CINECA
e
al
CASPUR
per
il
calcolo)
Missioni
estere:
4
keuro
(conta;
con
studiosi
stranieri,
conferenze)
Materiale
di
consumo:
0.5
keuro
(materiale
di
consumo
calcolo)
Lic.
SW
0.5
keuro
(acquis9
soQware
di
analisi
da9)
Inventario:
1
keuro
(dischi
per
archiviazione
da9
simulazioni)
Pubblicazioni
5
keuro
(costo
pubblicazioni
su
riviste
open
access)
Totale
complessivo:
14
keuro
Stru+ura
della
collaborazione
e
percentuali
nel
2011
•
Roberto
Chignola
(Ric.
univ.
UniVR
-‐
100%)
•
Alessio
Del
Fabbro
(docente
scuola
superiore
-‐
100%)
•
Edoardo
Milo;
(Prof.
ass.UniTS
-‐
50%)
(Resp.
nazionale
e
resp.
locale)
•
Nicole
Cusimano
(laureanda
magistrale)
Totale
complessivo:
2.5
FTE
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