Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale al fine di indirizzare nuove strategie terapeutiche antitumorali - FOSAN
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Effetto Warburg come target metabolico
e nutrizionale al fine di indirizzare nuove
strategie terapeutiche antitumorali
N. Merendino
Department of Ecological and Biological Sciences (DEB), University of Tuscia, Largo dell’Università snc,
01100 Viterbo (Italy)
Corresponding author: Nicolò Merendino, Laboratory of Cellular and Molecular Nutrition, Department
of Ecological and Biological Sciences, University of Tuscia, Largo dell’Università, 01100 Viterbo, Italy;
tel.: +39-0761-357133, fax: +39-0761357751, email: merendin@unitus.it
Riassunto
Otto Warburg osservò, negli anni ’20, che le cellule tumorali utilizzavano livelli più elevati di glu-
cosio in presenza di ossigeno: il fenomeno della glicolisi aerobica, definito effetto Warburg è una
caratteristica metabolica distintiva delle cellule tumorali.
L’inizio e la progressione del tumore richiedono la selezione delle cellule più aggressive e resilienti
per alimentare e sostenere proliferazione e sopravvivenza. Le forti pressioni di selezione all’inter-
no del microambiente tumorale selezionano i cloni che possono generare ATP rapidamente, a spe-
se dell’efficienza, fornendo anche i nutrienti necessari per una rapida divisione cellulare. Sebbene
l’ipossia sia la ragione principale che causa il flusso glicolitico anormale nelle cellule tumorali, altri
fattori come gli oncogeni e le relative vie di segnalazione sono coinvolti nello switch glicolitico nei
tumori. Un certo numero di oncoproteine e soppressori tumorali, tra i quali il pathway di segnala-
zione PI3K/Akt/mTOR, Myc, HIF e p53, sono stati segnalati poiché coinvolti nella regolazione di
questo adattamento metabolico che favorisce la crescita tumorale, proliferazione cellulare, angioge-
nesi e resistenza allo stress. L’ipossia e l’acidosi sono due caratteristiche del microambiente tumorale,
dipendenti dalla perfusione del sangue e dal metabolismo glicolitico delle cellule tumorali.
Diversi studi hanno dimostrato che i fattori correlati alla dieta possono essere coinvolti nello svi-
luppo e nella progressione del cancro. Per questi motivi, l’interesse dei ricercatori negli ultimi anni
è volto ad un possibile ruolo di diete specifiche, come la dieta chetogenica, per il trattamento del
cancro, come componente additivo e concomitante, durante le terapie standard di cura. È sempre
più evidente che la dieta chetogenica possa anche essere vantaggiosa come terapia adiuvante, te-
rapia cioè, che potenzi l’effetto antitumorale di radio e chemioterapia. L’efficacia e i benefici delle
diete chetogeniche (KDs) nelle malattie oncologiche rimangono tuttavia un argomento controverso
nell’oncologia. Nei modelli animali, la restrizione calorica e la KD sembrano esercitare effetti nega-
tivi sulla crescita del tumore. Nell’uomo, le evidenze suggeriscono il potenziale ruolo di una dieta a
basso contenuto di carboidrati nella prevenzione e nel trattamento di gliomi maligni, BCs, tumori del
colon, tumori della testa e del collo. I potenziali effetti positivi che una KD può avere sul trattamento
del cancro giustificano la necessità di studi clinici ben progettati per chiarire meglio i meccanismi
con cui questo approccio dietetico influenza lo stato nutrizionale, la prognosi del cancro e la salute in
9La Rivista di Scienza dell’Alimentazione, numero II, maggio-agosto 2018, ANNO 47 generale. Futuri trials controllati forniranno evidenze più marcate pro o contro l’ipotesi dell’effetto anti-tumorale. Parole chiave: Cancro, effetto Warburg, riprogrammazione metabolica, microambiente tumorale, dieta chetogenica. Abstract The onset and progression of the tumor requires selection of the most aggressive and resilient cells to sustain proliferation and survival. The strong selection pressures within the tumor microenviron- ment select clones that can generate ATP rapidly, at the expense of efficiency, while also providing the nutrients necessary for rapid cell division. Although hypoxia is the main reason for abnormal glyco- lytic flow in tumor cells, other factors such as oncogenes and related signaling pathways are involved in the glycolytic switch in tumors. A number of oncoproteins and tumor suppressors, including the PI3K / Akt / mTOR, Myc, HIF and p53 signaling pathway, have been reported as involved in reg- ulating this metabolic adaptation that promotes tumor growth, cell proliferation, angiogenesis and resistance to stress. Hypoxia and acidosis are two characteristics of the tumor microenvironment, dependent on blood perfusion and glycolytic metabolism of tumor cells. Several studies have shown that diet-related factors can be involved in the development and pro- gression of cancer. For these reasons, the interest of researchers in recent years is aimed at a possible role of specific diets, such as the ketogenic diet, for the treatment of cancer, as an additive and con- comitant component, during standard treatment therapies. It is increasingly evident that the keto- genic diet can also be advantageous as an adjuvant therapy, ie, that enhances the antitumor effect of radio and chemotherapy. The efficacy and benefits of ketogenic diets (KDs) in oncological diseases, however, remain a controversial topic in oncology. In animal models, caloric restriction and KD ap- pear to exert negative effects on tumor growth. In humans, the evidence suggests the potential role of a low carbohydrate diet in the prevention and treatment of malignant gliomas, BCs, colon tumors, head and neck cancers. The potential positive effects that a KD can have on cancer treatment justify the need for well-designed clinical studies to better clarify the mechanisms by which this dietary ap- proach influences nutritional status, cancer prognosis and health in general. Future controlled trials will provide more pronounced evidence for or against the hypothesis of the anti-tumor effect. Keywords: Cancer, Warburg effect, metabolic reprogramming, tumor microenvironment, ketogenic diet. I. Introduzione burg” ed esprime una glicolisi aerobica. Come Studi preclinici e clinici hanno esaminato il ruolo conseguenza, le cellule tumorali convertono la del metabolismo deregolato nella tumorigenesi maggior parte del glucosio in ingresso in lattato. e nella progressione del tumore. Una delle alte- Sebbene la produzione dell’adenosina trifosfa- razioni metaboliche più comuni, riscontrata in to (ATP) sia più rapida mediante la glicolisi, è diversi tipi di tumori, è l’up-regolazione della meno efficace in termini di generazione di ATP glicolisi, che viene mantenuta anche in condizio- per unità di glucosio rispetto alla fosforilazione ni di normale concentrazione di ossigeno mentre ossidativa. Di conseguenza le cellule tumorali la fosforilazione ossidativa è apparentemente ri- richiedono un tasso anormalmente più elevato dotta. L’effetto descritto è definito “effetto War- di glucosio. Il predominante uso anaerobico del 10
Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale N. Merendino
glucosio da parte delle cellule tumorali può de- lattato non fu correlata alla presenza di ossigeno,
terminare quindi un potenziale pathway meta- poiché secondo Pasteur la presenza di ossigeno
bolico target nel trattamento del cancro. doveva sopprimere la glicolisi. Il fatto che non vi
fu relazione tra la respirazione e la glicolisi por-
tò alla conclusione che nelle cellule tumorali la
II. L’effetto Warburg
glicolisi fosse una reazione che avrebbe potuto
Nonostante decenni di ricerca e innumerevo-
produrre energia, indipendente dalla respirazio-
li investimenti finanziari, il cancro continua ad ne. In altri esperimenti con varie concentrazioni
eludere la nostra completa comprensione e, so- di glucosio e bicarbonato, fu dimostrato che non
prattutto, le nostre terapie. La ricerca di Warburg esisteva differenza generalizzabile nel consumo
e Cori, nel 1920, in cui vennero riportate delle di ossigeno tra il tumore e il rispettivo tessuto
anomalie nel metabolismo delle cellule tumorali, epiteliale normale [3]. Nel 1924, Warburg ipo-
aprì la porta ad un nuovo grande campo di studi tizzò che vi fosse un difetto nel rapporto tra la
sul cancro. Otto Warburg osservò per la prima glicolisi e la respirazione. Anche se questa os-
volta negli anni ’20 che le cellule tumorali utiliz- servazione fu corroborata da parte di diversi
zavano livelli più elevati di glucosio in presen- scienziati contemporanei [3], l’osservazione che
za di ossigeno con un aumento associato della l’ossigeno non potesse sopprimere la glicolisi lo
produzione di lattato. Il fenomeno della glicolisi spinse a proporre che un danno nella respirazio-
aerobica, definito effetto Warburg, fu osservato ne portasse alla cancerogenesi [3]. Questo fu un
in diversi tipi di tumori, inclusi il cancro del co- tema molto controverso che raggiunse l’apice
lon-retto, il cancro al seno, il cancro al polmone e nei suoi famosi articoli Science nel 1956 [3].
il glioblastoma [1]. Dalle sue osservazioni, War- Testando gli effetti di altri parametri, Warburg
burg concluse che i mitocondri fossero disfun- e colleghi modificarono il pH della soluzione
zionali [1,2]. Ringer da 7,83 a 6,66. Il tasso di produzione di
Più in particolare Otto Warburg e Seigo Mina- CO2 (interpretato come glicolisi) aumentò con
mi osservarono che i tumori acidificavano la so- l’incremento del pH. Inoltre, un aumento di die-
luzione di Ringer (soluzione salina isotonica, con ci volte la concentrazione di bicarbonato ad un
2.4 mM NaHCO3) quando si aggiungevano 13 pH definito di 7,5 aumentò anche la produzione
mM glucosio, come indicato da un cambiamento di CO2 [3]. Warburg interpretò queste condizio-
nel colore dell’indicatore di pH. In questa solu- ni come simili a quelle del sangue che passa at-
zione acidificata, fu identificato chimicamente traverso i capillari, che conducono nello stesso
l’acido lattico. Per quantificare meglio questo fe- tempo ad una moderata acidificazione e ad un
nomeno, Otto Warburg modificò il manometro aumento della concentrazione di bicarbonato.
di Barcroft per misurare le fettine di un epato- D’altra parte, altri studi dimostrarono che nei
carcinoma di ratto di Flexner-Jobling, che aveva tessuti omogenati l’alcalinità aumenta con il
ricevuto da Rhoda Erdmann dell’Istituto Rocke- dedifferenziamento e la necrosi dei tumori [3],
feller. La quantità di lattato prodotto fu calcolata suggerendo che il tumore stesso possa avere un
dall’aumento della formazione di CO2 durante pH diverso. Tuttavia, l’influenza del pH sulla
un periodo di incubazione di 30 minuti. Sor- crescita delle cellule tumorali non risultò parti-
prendentemente, il tessuto tumorale presentava colarmente interessante a Warburg, nonostante
un tasso di formazione del lattato superiore di il suo interesse per i sistemi di trasferimento di
70 volte rispetto ad un fegato normale, così come idrogeno quali i coenzimi NAPDH e NADH,
un tessuto di rene e cuore analizzati. Questa è che lo portarono alla caratterizzazione dell’atti-
l’osservazione che più di 50 anni più tardi sarà vità della maggior parte degli enzimi glicolitici
definita come effetto Warburg. La produzione di negli anni successivi. Warburg corroborò i suoi
11La Rivista di Scienza dell’Alimentazione, numero II, maggio-agosto 2018, ANNO 47 risultati in vitro in ratti aventi o un epatoma o un vello di cancerogeni [3]. Egli considerava il can- sarcoma, dove trovò un contenuto di acido lat- cro come un problema nutrizionale, che potrebbe tico superiore (chimicamente determinato) nei essere evitato mantenendo una dieta naturale vasi sanguigni che lasciavano i tumori rispetto ai appropriata. [3]. Nella sua ultima pubblicazione vasi che entravano nei tumori [3]. Simili esperi- nel 1970, egli affermò che una causa di “metabo- menti furono eseguiti da Carl e Gerty Cori [3], i lismo tumorale” spontaneo fosse o una mancan- quali trovarono diversi livelli di acido lattico nel za di ossigeno o una mancanza di vitamina B1 sangue nelle due ali di uno stesso pollo: uno con (tiamina), entrambe condizioni che aumentano il tumore impiantato e uno senza. L’interpreta- la produzione di acido lattico [3]. Questa linea di zione di Warburg fu che, al contrario che nelle pensiero lo portò a prendere in considerazione la normali cellule, la mancanza di ossigeno (ipos- somministrazione di integratori vitaminici, che sia) insieme ad un aumento dell’acido lattico, aumenterebbero la respirazione mediante un’ap- favoriva la sopravvivenza dei tumori. In altre plicazione naturale e sicura. parole, la sua ipotesi era che l’ipossia cronica Un altro meccanismo proposto per tenere con- danneggiasse la respirazione. La base di questa to della funzione biosintetica dell’effetto War- linea di pensiero era che, secondo l’effetto Pa- burg è la rigenerazione di NAD+ da NADH nella steur, la presenza di ossigeno avrebbe dovuto conversione da piruvato a lattato che completa completamente sopprimere la glicolisi. Poiché la glicolisi aerobica. In questo scenario, il NADH questo non era il caso delle cellule tumorali, con- prodotto dalla gliceraldeide fosfato deidrogenasi cluse che esistevano “disturbi nel rapporto tra la (GAPDH) deve essere consumato per rigenerare respirazione e la glicolisi” [3]. Nel 1930 Warburg NAD+ al fine di mantenere la glicolisi attiva. Da rafforzò la sua ipotesi affermando che la glicolisi ciò si deduce che l’effetto Warburg supporta un anaerobica delle cellule tumorali fosse il risultato ambiente metabolico che consente la rapida bio- di un danno respiratorio [3]. sintesi per sostenere la crescita e la proliferazio- Negli ultimi due decenni, i progressi tecno- ne. Inoltre, altri hanno proposto che la glicolisi logici hanno permesso di studiare in maniera aerobica costituisca un compromesso per soste- molto più dettagliata la funzione mitocondriale nere la biosintesi [4]. In questi scenari, la via inef- e ora si è a conoscenza del fatto che la maggior ficiente di sintesi dell’ATP si intenderebbe come parte delle cellule tumorali abbiano mitocondri un costo per mantenere i flussi elevati attraverso attivi e funzionali, contrariamente alla teoria pathway anabolici. Questi percorsi richiedono sostenuta da Warburg [1,2]. Piuttosto, l’effetto una maggiore espressione di geni biosintetici Warburg si suppone sia dovuto ad una mag- come quelli coinvolti nel metabolismo lipidico e giore glicolisi che sopprime la fosforilazione dei nucleotidi e il compromesso si verifichereb- ossidativa (OxPhos), maggiore glicolisi causata be limitando l’uso dei mitocondri per preservare dall’adattamento alle condizioni ipossiche nelle l’alta espressione di enzimi biosintetici a fronte fasi iniziali avascolari dello sviluppo tumorale di un numero limitato di proteine che può essere [2]. Lo switch metabolico ad un tasso più ele- sintetizzato. Un altro scenario di tale compro- vato di glicolisi è una caratteristica metabolica messo deriva dall’idea che il volume fisico di- distintiva delle cellule tumorali e si è rivelata sponibile per cellula possa limitare il numero di utile per la rilevazione clinica e il monitoraggio mitocondri e quindi qualsiasi energia e biomas- delle lesioni primarie e metastatiche dei tumori sa che superi la limitata capacità mitocondriale mediante la tomografia a emissione di positroni deve essere prodotta dalla glicolisi aerobica [4,5]. [18F]-deossiglucosio (FDG-PET) [2]. Questo concetto è stato chiamato vincolo di ca- Warburg affermò che l’80% dei tumori potreb- pacità del solvente. In entrambi i casi, l’effetto be essere evitato semplicemente riducendo il li- Warburg è un adattamento a sostegno della pro- 12
Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale N. Merendino
duzione di biomassa a fronte di opzioni limitate la maggior parte dei tumori. Sono state effettua-
per la generazione di ATP. te indagini recenti che hanno fatto luce su come
Tuttavia, ci sono grandi limitazioni riguardo si possa verificare l’effetto “Warburg”. Sta di-
questa funzione proposta per l’effetto Warburg. ventando evidente che sia i fattori genetici che
In primo luogo, durante la glicolisi aerobica, la ambientali contribuiscano all’effetto “Warburg”
maggior parte del carbonio non viene mante- osservato nelle cellule tumorali. Si è scoperto
nuto ma viene invece escreto come lattato [5]. che alcuni oncogeni e oncosoppressori possano
Infatti, l’equazione complessiva di una mole- regolare direttamente il metabolismo delle cel-
cola di glucosio convertita in 2 molecole di lat- lule tumorali. Studi sperimentali sull’oncogene
tato senza guadagno complessivo o perdita di c-Myc hanno dimostrato che c-Myc può aumen-
NAD+ e NADH non lascia spazio alla biomassa. tare l’espressione di geni coinvolti nella glicolisi,
Così, le vie che portano alla biosintesi a partire come la lattato deidrogenasi-A (LDH-A) e il tra-
dal glucosio si verificano nell’assenza totale di sportatore di glucosio 1 (GLUT1) e stimolare il
lattato. Inoltre, è ormai ampiamente accettato metabolismo glicolitico delle cellule tumorali [6].
che i mitocondri siano componenti chiave del Studi più recenti hanno rivelato che la proteina
programma biosintetico i cui substrati nel ciclo tumorale p53 (TP53), un oncosoppressore chiave
TCA vengano utilizzati per la biosintesi di nu-
frequentemente mutato nei tumori, inibisca la
cleotidi, amminoacidi e lipidi [4,5]. Alla luce di
glicolisi e aumenti la respirazione mitocondria-
questa evidenza, rimane difficile capire come
le nelle cellule tumorali [6]. Ora è ampiamente
l’effetto Warburg possa promuovere diretta-
riconosciuto che oltre ai loro ruoli tradizionali
mente la biosintesi.
nel controllo del ciclo cellulare e dell’apoptosi,
Per quanto riguarda le proposte che definisco-
molti oncogeni e oncosoppressori possono anche
no l’effetto Warburg come un compromesso per
regolare il metabolismo delle cellule [6]. Oltre ai
promuovere la biosintesi, le stime recenti della
fattori genetici, l’effetto “Warburg” è regolato
proteomica quantitativa dimostrano che il co-
anche dai fattori ambientali presenti nel tumore.
sto della produzione di proteine per condurre
A causa della vascolarizzazione difettosa e della
la glicolisi aerobica è enorme. Infatti, le cellule
riduzione della perfusione del sangue, le regio-
dedicano fino al 10% del loro intero proteoma e
ni del microambiente tumorale sono ipossiche
metà di tutti i loro geni metabolici per produrre
proteine coinvolte nella glicolisi [4]. Al contrario, e acide. L’ipossia e l’acidosi hanno effetti com-
i programmi biosintetici nelle cellule necessitano plessi sul metabolismo delle cellule, così come
di quantità molto minori di proteine. Così, il co- sull’evoluzione somatica delle cellule tumorali,
sto della produzione di proteine per la glicolisi sulla funzione di oncogeni e oncosoppressori,
aerobica è grande, se non più grande, del costo sulle metastasi e sulla risposta terapeutica ai che-
della produzione di proteine per la biosintesi. mioterapici [6]. È ben accertato che l’ipossia, me-
Queste proposte vengono ulteriormente conte- diata principalmente attraverso i fattori indotti
state dalle prove che dimostrano che le funzio- dall’ipossia (HIFs), aumenti l’effetto “Warburg”
ni mitocondriali si verificano in contemporanea mediante l’aumento dei geni glicolitici quali eso-
con l’effetto Warburg e l’attività mitocondriale chinasi (HK), LDH-A e GLUT [6]. Al contrario,
limitata non sembra verificarsi sempre durante è stato recentemente dimostrato che l’acidosi
l’effetto Warburg. In definitiva, sono necessarie sopprima la glicolisi e aumenti la respirazione
ulteriori ricerche per chiarire se l’effetto Warburg mitocondriale nelle cellule tumorali [2,6]. Que-
funzioni per sostenere i programmi biosintetici. ste osservazioni illustrano l’interazione stretta e
L’osservazione che le cellule tumorali presen- complessa tra il metabolismo delle cellule tumo-
tino un tasso più elevato di glicolisi è vera per rali e il microambiente tumorale.
13La Rivista di Scienza dell’Alimentazione, numero II, maggio-agosto 2018, ANNO 47 iii. Tumori e metabolismo Poiché la resa ATP della glicolisi aerobica (2 ATP Le cellule tumorali mostrano un comportamento per molecola di glucosio) è 18 volte più bassa di complesso e dinamico che gli consente la soprav- quella dell’OxPhos (36 ATP per molecola di glu- vivenza anche nelle condizioni più sfavorevoli cosio), la riprogrammazione metabolica implica di stress del substrato e dell’ossigeno. La proli- un aumento dell’uptake di glucosio da parte delle ferazione incontrollata è una delle caratteristiche cellule tumorali per soddisfare l’energia, la bio- essenziali del cancro. È stato proposto che la ri- sintesi macromolecolare e le redox richieste per programmazione del metabolismo energetico sia la rapida proliferazione [5]. Così i trasportatori essenziale per alimentare e mantenere tale com- di glucosio e gli enzimi glicolitici a valle risultano portamento [1,2]. I meccanismi esatti riguardan- sovraespressi in oltre il 70% dei tumori [2]. Que- ti questo “switch metabolico” non sono noti, ma sta up-regolazione è guidata principalmente dal probabilmente le ragioni includono: sostenimen- fattore di trascrizione indotto dall’ipossia HIF-1 e to di elevati tassi proliferativi nell’ipossia [1,5] e da Myc, da soli o in cooperazione. Altri fattori che evasione dell’apoptosi come conseguenza della intensificano la crescita e il metabolismo includo- ridotta funzione mitocondriale [1]. L’incremento no gli oncogeni (Akt, PI3K, mTOR, Ras, Raf) e la della glicolisi è legato all’invasività [1]. perdita dell’espressione di geni oncosoppressori Diversi studi negli ultimi decenni hanno fat- (VHL, PTEN, p53) [2]. Oncogeni e oncosoppres- to luce sul legame tra oncogeni, soppressori tu- sori sono anche attivatori critici di HIF-1α [2], por- morali, rimodellamento metabolico e crescita tano ad una maggiore traduzione (PI3K, PTEN) e tumorale. Tuttavia, mentre questi studi hanno stabilizzazione (VHL) di HIF indipendentemente confermato l’aumento del tasso di glicolisi del- da O2. Di conseguenza, si verifica la trascrizione le cellule tumorali, come riportato da Warburg, di una vasta gamma di geni, alcuni dei quali sono hanno dimostrato che queste cellule sono anche implicati nella riprogrammazione metabolica [2]. dipendenti dalla glutaminolisi [7]. Questi due Livelli elevati di HIF-1α nelle cellule in rapida cre- percorsi, tra gli altri, collaborano per soddisfa- scita, come embrioni e tumori, non solo stimolano re la domanda di ATP, carbonio e azoto richiesti la glicolisi ma limitano anche la respirazione mi- per la sintesi delle macromolecole delle cellule tocondriale attraverso l’inibizione della piruvato tumorali. Inoltre, evidenze crescenti sostengono deidrogenasi mitocondriale (PDH), riducendo il ruolo del cambiamento nel microambiente, in- l’afflusso di piruvato nel ciclo dell’acido tricar- clusa la limitazione dei nutrienti e la disponibi- bossilico (TCA) [5]. Quest’inibizione mediata da lità di ossigeno nel modulare il metabolismo del HIF-1 è fondamentale nell’effetto Warburg. Nella cancro. Così, l’ipossia, attraverso i fattori indotti maggior parte delle cellule tumorali, il glucosio dall’ipossia (HIFs), è considerata un giocatore non è utilizzato solo per eseguire la glicolisi, ma chiave nella transattivazione dei geni implicati può anche essere metabolizzato da pathway alter- nel metabolismo alterato, portando all’accumu- nativi come quello del pentosio fosfato (PPP) (Fig. lo, nel microambiente, di diversi metaboliti che 2). Generando NADPH e Ribulosio-5-fosfato, il promuovono la crescita tumorale e le metastasi PPP promuove la sintesi di acidi grassi, steroli [2]. Tra questi metaboliti il lattato sta attirando e acidi nucleici, la produzione di glutatione, che l’attenzione della comunità di ricerca sul cancro, aiuta le cellule a contrastare lo stress ossidativo, non come un prodotto della glicolisi fermenta- facilita la riparazione dei danni del DNA e con- tiva, ma più come un modulatore metabolico ferisce resistenza alla radio- e chemioterapia [2]. nell’interconnessione tra i diversi segni del can- Quindi, per soddisfare la loro costante domanda cro, tra cui l’angiogenesi sostenuta, l’evasione di nucleotidi e precursori biosintetici, tumori ma- della sorveglianza immunitaria e la riprogram- ligni e proliferativi up-regolano spesso il PPP at- mazione del metabolismo energetico [2]. traverso diversi meccanismi [2,5]. 14
Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale N. Merendino
IV. Approcci dietetici come coadiuvanti terapia sicura e stabilita che miri al metabolismo
delle terapie tumorali tumorale per combattere il cancro. Quindi, la ri-
Diversi studi hanno dimostrato che i fattori cor- cerca di alternative ai farmaci è ragionevole. Nel
relati alla dieta possono essere coinvolti nello 1885, E. Freund osservò che i pazienti con pato-
sviluppo e nella progressione del cancro [8]. Per logie maligne possono sviluppare iperglicemia
questi motivi, l’interesse dei ricercatori negli ul- spontanea [10]; nel 1924, Händel e Tadeuma rias-
timi anni è volto ad un possibile ruolo di diete sumono i risultati di quei giorni: “una dieta ricca
specifiche come la dieta chetogenica per il trat- di carboidrati ha un notevole impatto stimolante
tamento del cancro, come componente additivo sulla crescita del tumore” [10]. Spesso le cellule
e concomitante, durante le terapie standard di tumorali non hanno la capacità di utilizzare acidi
cura. grassi o corpi chetonici (acetoacetato, β-idross-
Considerando che il cancro è una malattia mol- ibutirrato) come fonte di energia e potrebbero
to eterogenea a causa dei suoi genotipi distinti, anche essere danneggiate da loro [10]. In vivo,
l’effetto Warburg è una caratteristica importante Holm ed altri hanno evidenziato i diversi livelli
che la maggior parte delle cellule tumorali han- di utilizzo del substrato tra il tessuto tumorale
no in comune, esso rappresenta un percorso me- e il tessuto periferico nei pazienti con tumore
tabolico suscettibile che potrebbe essere utilizza- del colon. Essi dimostrarono chiaramente che
to come target per il trattamento del cancro. Pur il tessuto periferico dei pazienti utilizzava pre-
essendo noto da diversi decenni per la sua am- feribilmente acidi grassi e corpi chetonici per le
pia applicabilità a diversi tumori, esistono poche esigenze energetiche, mentre il tumore mostrava
indagini cliniche sistematiche sul fenomeno, [9] l’effetto Warburg [10]. Quindi, sostenere il me-
e lo sviluppo di strategie di trattamento basate tabolismo degli acidi grassi e inibire il metaboli-
sulla comprensione delle implicazioni dell’effet- smo del glucosio dovrebbe “alimentare” il corpo
to Warburg sono state altrettanto limitate. senza sostenere né danneggiare il tumore.
Nel recente passato, può essere osservato un L’effetto Warburg si riferisce all’ossidazione
notevole interesse crescente nella letteratura del combustibile, per cui le manipolazioni die-
scientifica riguardo il metabolismo dei carboi- tetiche sono state ipotizzate come importanti
drati nel tessuto tumorale. A differenza dei tes- strategie per prevenire e curare il cancro. Come
suti normali, che possono metabolizzare glu- tale, la dieta chetogenica (KD) è emersa come
cosio, acidi grassi e corpi chetonici, secondo le una potenziale terapia metabolica (al contrario
osservazioni di Warburg, molti tumori dipendo- di un semplice approccio dietetico) allo scopo
no fortemente dal glucosio per le proprie esigen- di sfruttare la suddetta vulnerabilità metabolica
ze metaboliche e lo fermentano in lattato, anche delle cellule tumorali; che è eccessivamente di-
in presenza di sufficiente ossigeno [10]. A questo pendente dalla glicolisi [9].
scopo, le cellule tumorali presentano una note- Un totale di 17 studi pubblicati tra il 1988 e il
vole up-regolazione delle molecole di trasporto 2016 che hanno incluso 270 individui hanno va-
del glucosio sulla loro membrana. Inoltre, esiste lutato gli effetti della KD nei pazienti affetti da
una frequente sovraespressione di diversi enzi- tumore (si veda la tabella riassuntiva pp. 82-84).
mi chiave della glicolisi e dei pathway associati La dimensione media del campione era di 15
[10]. Questo notevole cambiamento nel metabo- partecipanti (range = da 1 a 78 partecipanti). Gli
lismo e negli enzimi/recettori associati potrebbe studi comprendevano sia “case reports” sia “cli-
fornire targets interessanti per le terapie specifi- nical studies” [9,10,11].
che tumorali. Diverse sostanze che interferisco- I tipi di cancro variano sostanzialmente tra gli
no con l’effetto Warburg sono in fase di studio studi. L’uso di trattamenti cancerogeni contem-
[10]. Tuttavia, ad oggi non è disponibile alcuna poranei non è stato menzionato in quattro studi
15La Rivista di Scienza dell’Alimentazione, numero II, maggio-agosto 2018, ANNO 47 [9]. Il trattamento concomitante comprendeva matica chetotica e glicolitica [9]. Pertanto, come la chemioterapia (uno studio) e la radioterapia concluso dagli autori, l’espressione degli enzimi (quattro studi) [9] Cinque studi hanno utilizza- chetotici può anche determinare la risposta o il to la KD come sola terapia [9]. La durata degli successo di un approccio KD. Ciò potrebbe aiu- interventi dietetici variava da 5 giorni a 12 mesi tare a spiegare alcune delle incongruenze nella e consisteva di KD orale, KD orale con supple- letteratura [9]. menti (vitamine, minerali, carnitina, arginina, Due studi hanno dimostrato una risposta va- bevande di yogurt altamente fermentate, vita- riabile alla malattia tra i partecipanti [9]. Fine e mina D-3 e/o acidi grassi n-3), e alimentazione colleghi hanno condotto uno studio pilota di 4 chetogenica parenterale [9]. Nessun dettaglio settimane per valutare la sicurezza e la fattibilità sulla somministrazione della dieta è stato fornito di una KD in soggetti con diagnosi di diversi tipi in due studi [9]. di cancro [9]. Hanno notato che nei partecipanti Nove studi hanno valutato gli effetti della KD la cui malattia è rimasta stabile o parzialmente sul metabolismo del tumore e/o sulla progres- in remissione, la loro risposta chetotica (misura- sione della malattia [9]. Tra questi, due ripor- ta con la concentrazione di β-idrossibutirrato nel tavano risultati negativi, due hanno mostrato siero) è stata in media tre volte superiore rispet- risultati diversi tra i partecipanti, quattro non to a quelli con malattia progressiva (P = 0.018). hanno riportato alcuna differenza tra i tratta- Questa variazione di risposta della malattia può menti e uno ha dimostrato un’alterazione del essere spiegata osservando la differenza ottenu- metabolismo delle cellule tumorali (non corre- ta nel grado di chetosi. Il secondo studio che se- late con 18F-FDG) associate all’intervento della gnalava risultati misti relativi all’influenza della KD [9]. I restanti cinque studi hanno valutato gli KD sulla progressione della malattia aveva la effetti della KD sulle conseguenze metaboliche più grande dimensione del campione di tutti gli e sulla salute, nonché sulla sua sicurezza e fatti- studi umani condotti finora [9]; tuttavia, l’ade- bilità [9]. sione dietetica molto scarsa (17%) e l’omissione I due studi che hanno segnalato risultati nega- di diversi fattori rilevanti (modalità di alimenta- tivi sono stati studi di casi condotti in pazienti zione, composizione dietetica, assunzione ener- con glioblastoma (World Health Organization gia e sostanze nutritive dei partecipanti, misura- grado IV) [9]. Nel primo studio una donna an- zioni metaboliche, livello di chetosi e dimensioni ziana ha seguito una KD per 14 giorni, rispetto del tumore) limitano le conclusioni che possono ad un intervento di 12 settimane in due uomini essere tratte dallo studio. Nonostante queste li- adulti [9]. Nonostante le discrepanze nella lun- mitazioni, sono stati valutati i livelli di transche- ghezza dell’intervento dietetico e nelle caratteri- tolasi-like 1 (TKTL1), associati a glicolisi aero- stiche della dieta, entrambi gli studi non hanno bica nelle cellule tumorali e sono stati riportati dimostrato efficacia; ciò potrebbe essere dovuto livelli ridotti in soggetti che ingeriscono una KD all’aggressività del tipo di tumore studiato (so- rispetto a livelli aumentati durante la malattia pravvivenza media di 1,5 anni) [9]. Schwartz e attiva. Alti livelli di TKTL1 sono associati a una colleghi hanno riportato un’espressione positiva prognosi sfavorevole e allo sviluppo dello stadio degli enzimi chetotici nelle cellule tumorali dei finale della malattia. Jansen e Walach descrivono partecipanti, suggerendo una capacità di meta- le riduzioni del marker tumorale TKTL-1 nel pa- bolizzare i corpi chetonici per produrre energia thway del pentosio fosfato sotto rigida KD, for- [9]. Questi risultati sono supportati da un re- nendo un’ulteriore evidenza per l’ipotesi che la cente studio sugli esseri umani il quale riporta KD inibisca la glicolisi tumorale [12]. Gli autori che le cellule dei gliomi maligni sono genetica- hanno concluso che la TKTL1 può essere un in- mente eterogenee e hanno un’espressione enzi- dicatore utile sia della glicolisi aerobica che della 16
Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale N. Merendino
progressione della malattia. Inoltre, l’intervento sciuti che influenzano la KD, fattori importanti
con KD è risultato essere fattibile e probabilmen- da esplorare in studi futuri [9].
te benefico, rafforzando la necessità di un’ulte- Considerando che alcuni studi hanno dimo-
riore ricerca delle caratteristiche metaboliche strato che la KD conduce a livelli ridotti di gluco-
uniche delle cellule tumorali e della loro risposta sio nel sangue e alla secrezione di insulina, l’up-
alle diete a basso contenuto di carboidrati e alto take di glucosio è alterato, rendendo il 18F-FDG
di grassi [9] un tracciante suboptimale per la tomografia a
Tra i quattro studi che non mostrano diffe- emissione di positroni, la quale valuta l’influenza
renze nella progressione della malattia con un di questa dieta sul metabolismo delle cellule tu-
intervento di KD, due somministrano la KD at- morali [9]. In tal modo, per comprendere meglio
traverso l’alimentazione parenterale [9]. Il rifor- il metabolismo delle cellule tumorali e i risultati
nimento di sostanze nutritive facilmente accessi- inconsistenti in letteratura sugli interventi KD,
bili attraverso la nutrizione parenterale e la loro i ricercatori stanno sviluppando radiotraccianti
potenziale influenza sull’aumento della crescita dei corpi chetonici marcati con 18Fluoro che emet-
del tumore è materia di discussione da oltre 30 tono positroni (simile alle versioni esistenti di
anni [9]. Come indicato nella tabella, nonostante carbonio-11) per verificare l’uptake di corpi che-
la simile modalità d’alimentazione, questi studi tonici da parte del tessuto tumorale attraverso la
differivano per quanto riguarda la progettazio- tomografia a emissione di positroni [9].
ne, la dimensione del campione, il tipo di cancro,
la durata dell’intervento, il contenuto proteico
della dieta e i farmaci utilizzati dai partecipanti.
Conclusioni
Entrambi questi studi non hanno mostrato un’in- Nonostante i recenti progressi nel trattamento
fluenza positiva sulla progressione della malat- del tumore, la prognosi di molti pazienti affetti
tia. In maniera simile agli studi precedentemente da tumore rimane sfavorevole e nuove strategie
menzionati, Schmidt e i suoi colleghi non hanno per curare questa malattia sono necessarie. Con-
potuto dimostrare un effetto positivo della KD, siderando la prevalenza dell’effetto Warburg in
ma hanno notato una maggiore stabilità nel- una vasta gamma di tumori umani, sembrerebbe
la malattia tra i partecipanti che hanno aderito ragionevole affrontare questa caratteristica di-
all’intervento della KD rispetto alla progressione stintiva e generale del metabolismo del cancro
della malattia osservata nei rinunciatari [9]. Gli con una terapia metabolica. In questo scenario,
autori hanno indicato che una valutazione stati- negli ultimi decenni è stato ampiamente studiato
stica dell’effetto della dieta sulle caratteristiche il ruolo di diversi regimi di restrizione alimenta-
del tumore non era fattibile a causa della picco- re nei confronti dei tumori.
la dimensione del campione e dell’eterogeneità Purtroppo, la maggior parte dei risultati pro-
dei partecipanti. Infine, Rieger e colleghi hanno vengono da trials non randomizzati e mancano
osservato che seguendo una KD, alcuni parteci- le prove scientifiche per sviluppare raccomanda-
panti presentavano una malattia stabile e quelli zioni specifiche dietetiche per i pazienti affetti
con chetosi stabile hanno sperimentato una ten- da tumore. I dati umani sono solo in grado di
denza a sopravvivere più a lungo senza progres- fornire evidenze molto sottili riguardo gli effetti
sione tumorale (6 vs 3 settimane; P = 0,069) [9]. antitumorali delle KDs. Questa carenza di dati
Un’altra interessante scoperta segnalata da que- può essere in parte spiegata dal fatto che qual-
sti autori è stata che due partecipanti non hanno siasi studio randomizzato basato su interventi
raggiunto lo stato chetotico nonostante l’adesio- dietetici richiederebbe un importante e prolun-
ne all’intervento dietetico, ciò potrebbe essere gato cambiamento nello stile di vita dei pazienti.
spiegato con fattori genetici o altri fattori scono- Infatti, la difficoltà di applicare restrizioni die-
17La Rivista di Scienza dell’Alimentazione, numero II, maggio-agosto 2018, ANNO 47
tetiche ai pazienti affetti da tumore deriva dallo zioni di ricerca oncologica, oltre a garantire l’ade-
stato di salute generale dei soggetti iscritti, in cui sione dei pazienti e lo stato nutrizionale ottimale.
l’incidenza della malnutrizione è elevata e uno
stato di cachessia è frequente. In questi pazienti
References
è consigliabile un equilibrio tra la restrizione die-
tetica e il supporto nutrizionale. Inoltre, la KD [1] Potter M., Newport E., Morten K.J., The
è potenzialmente correlata ad effetti collaterali a Warburg effect: 80 years on, Biochemi-
breve e lungo termine. Tuttavia, la maggior parte cal Society Transactions, 2016;44(5):1499-
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dimostrato la sicurezza e la potenziale efficacia trap in tumors: aerobic glycolysis and po-
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È sorprendente che si assista ad una mancan- [6] Justus C.R., Sanderlin E.J., Yang L.V., Molec-
za relativa di studi rigorosi ben progettati che ular Connections between Cancer Cell Me-
sperimentino l’influenza di specifici interventi tabolism and the Tumor Microenvironment,
nutrizionali per curare il cancro o ottimizzarne il Chishing Cho W, ed. International Journal
trattamento. È necessaria una ricerca basata sui of Molecular Sciences, 2015;16(5):11055-
dati per illustrare meglio gli effetti della KD sullo 11086, doi:10.3390/ijms160511055, PMCID:
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prognosi del cancro e sullo stato di salute gene- [7] Romero-Garcia S., Moreno-Altamirano
rale. I temi di ricerca dovrebbero includere anche M.M.B., Prado-Garcia H., Sánchez-García F.J.,
i suoi meccanismi d’azione, gli effetti di dose-ri- Lactate Contribution to the Tumor Microen-
sposta, i tipi di cancro sul quale esiste un effet- vironment: Mechanisms, Effects on Immune
to, la lunghezza d’intervento richiesta e l’effetto Cells and Therapeutic Relevance, Frontiers
prognostico. I nutrizionisti svolgono un ruolo in Immunology, 2016;7:52, doi:10.3389/fim-
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tazione dei protocolli chetogenici nelle imposta- [8] Vergati M., Krasniqi E., Monte G.D., Rion-
18Effetto Warburg come target metabolico e nutrizionale N. Merendino
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