Fegato e celiachia Salvatore Zaru - UOC Gastroenterologia Osp SS Annunziata - Sassari
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Fegato e celiachia
Salvatore Zaru
UOC Gastroenterologia
Osp SS Annunziata - Sassari
Definizione
• La malattia celiaca è un disordine autoimmune che può
interessare tutte le fasce di età e colpire più organi
• Si manifesta in individui geneticamente predisposti
- La presenza di antigeni di istocompatibilità DQ2 e/o DQ8 è necessaria ma non
sufficiente
• È un disordine autoimmune “particolare” perché:
- Sono conosciuti i fattori ambientali precipitanti (glutine)
- Sono noti gli autoantigeni ( TTg )
- L’eliminazione del fattore trigger porta alla risoluzione completa
Celiachia: prevalenza nel mondo
Prevalenza media screening 1%
Prevalenza media casi diagnosticati: 0.27%-0,002
3-10 soggetti non identificati per ogni caso diagnosticato
The Spectrum of Clinical Presentations of Celiac Sprue Farrell R and Kelly C. N Engl J Med 2002;346:180-188
Manifestazioni cliniche • Gastrointestinale ( classica ) • Non gastrointestinale ( atipica ) • Asintomatica • Associata ad altre malattie autoimmuni o a sindromi cliniche
Manifestazioni gastrointestinali classiche • Diarrea cronica o ricorrente • Dolore addominale • Distensione addominale • Vomito • Anoressia • Stipsi • Ridotto accrescimento • Irritabilità • Perdita di peso
Manifestazioni non gastrointestinali
Più comuni tra i giovani adolescenti e gli adulti
• Dermatite erpetiforme • Anemia da carenza di ferro
• Ipoplasia dentale • Ipertransaminasemia
• Osteopenia/osteoporosi • Artrite
• Bassa statura • Epilessia con calcificazioni
• Pubertà ritardata occipitali
Genetics
Genes
• Several genes are involved
• The most consistent genetic component depends on ? ? ?
the presence of HLA-DQ (DQ2 and / or DQ8)
genes ? HLA
• Other genes (not yet identified) account for 60 % of
the inherited component of the disease +
• HLA-DQ2 and / or DQ8 genes are necessary (No Gluten
DQ2/8, no Celiac Disease!) but not sufficient for the
development of the disease
Celiac Disease
10Interaction of Gluten with Environmental, Immune, and Genetic Factors in Celiac Disease Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743
Malattie epatiche associate alla celiachia Ipertransaminasemia isolata con danno parenchimale reversibile in seguito alla dieta priva di glutine (epatite celiaca) Cirrosi biliare primitiva Epatite autoimmune tipo 1 e tipo 2 Colangite sclerosante primitiva Colangite autoimmune NAFLD Cirrosi criptogenetica Insufficienza epatica acuta
Prevalenza
• 40% adulti
con malattia celiaca classica
• 54% bambini
Alterazione delle transaminasi
Hagander B. Lancet 1997
Bardella MT. Hepatology 1995
Bonamico M. Minerva Pediatric 19869% dei soggetti adulti con epatopatia
criptogenetica
Malattia celiaca
Volta U et al. Celiac disease hidden by criptogenic hypertransaminasemia. Lancet 1998
Bardella MT. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult celiac disease.
Hepatology 1999Patogenesi del danno epatico
Macroscopic arrangement (A) and microscopic composition (B) of intercellular tight junctions. The structural components of intercellular tight junctions can be classified as integral membrane proteins (occludin, claudins, and JAM), junctional complex proteins (ZO-1, ZO-2, p130 or ZO-3, 7H6, Symplekin, and cingulin), and cell cytoskeleton structures (microtubules, intermediate filaments and microfilaments).
Proposed zonulin intracellular signaling leading to the opening of the intestinal TJs. Zonulin interacts with a specific surface receptor [1] whose distribution within the intestine varies. The protein then activates phospholipase C [2] that hydrolyzes phosphatidyl inositol [3] to release inositol 1,4,5-tris phosphate (PPI-3) and diacylglycerol (DAG) [4]. PKCα is then activated [5], either directly (via DAG) [4] or through the release of intracellular Ca2+ (via PPI-3) [4a]. Membrane-associated, activated PKCα [6] catalyzes the phosphorylation of target protein(s), with subsequent polymerization of soluble G-actin in F-actin [7]. This polymerization causes the rearrangement of the filaments of actin and the subsequent displacement of proteins (including ZO-1) from the junctional complex [8]. As a result, intestinal TJs become looser (see freeze-fracture electron microscopy). Once the zonulin signaling is over, the TJs resume their baseline steady state.
Manifestazioni cliniche • Assenti o lievi-aspecifici (malessere astenia) • Eritema palmare • Ittero • Spider naevi • Epatomegalia • Splenomegalia
Esami di laboratorio • Lieve-moderato incremento AST- ALT (spesso unici parametri alterati) • Gamma-GT : normale • Bilirubina : normale • Isolato aumento • della fosfatasi alcalina origine ossea • Ipoalbuminemia • Allungamento malassorbimento tempo di protrombina
Esami strumentali
ecografia
Da normale a disomogeneità ecostruttura
Grado di fibrosiBiopsia del fegato
Alterazioni aspecifiche e lievi (più comuni, circa il 60%)
Infiammazione periportale
Aumento del numero di cellule di Kupffer
Infiltrazione mononucleare degli spazi portali
Steatosi
microvescicolare e macrovescicolare
Fibrosi
CirrosiUtilità della biopsia
Mancata normalizzazione dell’ipertransaminasemia dopo dieta priva di glutine
Individualizzata sull’età
Necessità di informazioni prognostiche e terapeutiche
Comorbidità associate
Hagander et al. Lancet 1977
Bardella. Hepatology 1995
Green. Gastroenterology 2002Trattamento
Dieta priva di glutine
Normalizzazione transaminasi nel 75-95% dei casi, entro un
anno
Normalizzazione aspetti istologici più lievi ed aspecifici in
tutti i pazienti
Miglioramento aspetti clinici ed istologici anche negli stadi
di malattia più avanzati
Bardella MT. Hepatology 1995
Novacek G. Eur J.Gastroenterol 1999
KauKinen K. Gastroenterology 2002Cirrosi biliare primitiva
Case Series on Screening of Celiac Disease in Primary Biliary Cirrhosis
Author No. Tested Serology Positive Cases for Serology [n (%)] BiopsyConfirmation
[n (%)]
Dickey et al. 57 EmA 6 (11%) 4 (7%)
Kingham et al. 67 — 4 (6%) 4 (6%)
Gillett et al. 378 tTGA, EmA 11 (2.6%) 5 (1.3%)
Floreani et al. 87 EmA 3 (3.4%) 3 (3.4%)
Volta et al. 173 tTGA, EmA 7 (4%) 7 (4%)
Chatzicostas et al 62 tTGA, EmA 6 (10%) __
Bardella et al. 65 AGA, EmA 0 —
Niveloni et al. 10 AGA, EmA 3 2
Total 899 — 40 (4.4%) 25 (2.7%)Cirrosi biliare primitiva
Prevalenza aumentata di 20 volte Studio danese e svedese (8631)
Gut, 1999
Prevalenza aumentata di 3 volte Studio inglese (4732)
Aliment Pharmacol Ther, 2005
La malattia celiaca è stata associata anche a
PBC anti-mitocondrio neg.Cirrosi biliare primitiva
patogenesi
• Aumentata permeabilità intestinale
• Predispozione autoimmune alle due malattie
Impatto della dieta priva di glutine sulla malattia:
Scarsa influenza sul decorso della PBC
Importante comunque una diagnosi precoce in relazione alle complicanze del
malassorbimentoColangite sclerosante primitiva
Prevalenza : di CD in 61 pazienti con PSC, 1,6%
Volta, Am J Gastroenterol 2002
di PSC in pazienti con CD aumentata da 4 a 8 volte
Clin Gastroenterol Hepatol, 2007
Anche la colite ulcerosa, da sola, si associa significativamente alla malattia celiaca
Patogenesi: l’associazione tra le due malattie può essere
parzialmente spiegata dalla predisposizione immunogenetica
all’autoimmunità per la presenza di alcune classi di HLA condivise
(DR3 e DQ2).Epatite autoimmune
Prevalenza : di CD in pazienti con AIH dal 4 al 6,4 % sia nel tipo
1 che nel tipo 2
patogenesi
Regione HLA-B8DR3 è in stretta associazione sul chr 6
con l’HLA-DQ2
Impatto della dieta priva di glutine :
Necessaria soprattutto per controllare i sintomi e prevenire le complicazioni
della celiachia Volta U.Dig Dis Sci 1998
Villalta D. J Clin Lab Anal 2005
Klein J. NEJM 2000NAFDL
Prevalenza della malattia: dal 10 al 24% della popolazione generale
L’obesità è il maggior fattore di rischio per la nafld ma questo non
esclude la celiachia (circa il 27% degli americani avevano un BMI>25 al
momento della diagnosi di celiachia)
Diversi studi riportano una prevalenza di celiachia nei pazienti con nafld circa del 3%
Impatto della dieta priva di glutine
Le alterazione dei test ematochimici nei pazienti con nafld e CD
tendono a normalizzarsi dopo 6 mesi di dieta
Frequente persistenza della steatosi Murray. Am J Clin Nutr 2004
Bardella MT. Dig Liver Dis 2004
Loiacono O. Am J Gastroenterol 2005Approccio diagnostico
Conclusioni-1 • Le alterazioni epatiche sono una comune manifestazione extraintestinale di celiachia • Le lesioni epatiche variano da lievi alterazioni a più severi stadi di malattia • I meccanismi alla base delle lesioni epatiche sono poco compresi • La dieta priva di glutine è efficace nella grande maggioranza dei pazienti con interessamento epatico
Conclusioni-2 • L’associazione tra CD ed altre malattie epatiche croniche, in particolare le forme autoimmuni, è ben definita • L’effetto della dieta sulla progressione delle malattie associate è meno definito • La CD deve essere sospettata ed esclusa prima di una diagnosi di epatopatia criptogenetica
Grazie per la cortese attenzione
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