Elisa Fazzi , Alessandra Franzoni and Paolo Emilio Bianchi Dept of Child Neurology and Psychiatry - Unit of Ophthalmology - University of Brescia ...
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Spedali Civili di Brescia
Azienda Ospedaliera
Elisa Fazzi , Alessandra Franzoni and Paolo Emilio Bianchi
Dept of Child Neurology and Psychiatry - Unit of Ophthalmology - University of Brescia –
Dept of Ophthalmology – IRCCS S. Matteo Hospital - University of PaviaPavia Brescia Italy
In collaborazione con:
C. BERTONE , G.RUBERTO , W. MISEFARI , S.
SIGNORINI*,C.UGGETTI^, F. SEMERARO***
U. BALOTTIN*,TIBERTI A**. BIANCHI PE
•
Clinica Oculistica
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Rianimatorie-Riabilitative
e dei Trapianti d’Organo.
Università degli Studi di Pavia
Fondazione IRCCS “Policlinico S. Matteo”, Pavia
(Direttore: Prof. P.E.Bianchi)
*Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva
Fondazione IRCCS “C. Mondino”
Università degli Studi di Pavia
(Direttore: Prof. U. Balottin)
**Presidio Ospedale dei Bambini- Spedali Civili di Brescia- Unità Operativa di Neuro-riabilitazione
Precoce
Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile
Università degli Studi di Brescia
(Direttore: Prof.ssa E. Fazzi).
***Unità Operativa di Oculistica- Spedali Civili di Brescia- ( Direttore Prof..Fancesco Semeraro )
US Neuroradiologia – Ospedale San Carlo - MilanoDeficit Visivo di Origine Centrale
Disturbo neurologico causato da un danno o da un
malfunzionamento delle vie visive retrochiasmatiche
(radiazioni ottiche, corteccia occipitale, aree visive
associative) in assenza di importanti patologie oculari
(Good, 2001)
Cecità Corticale ( Marquis, 1934)
Deficit Visivo Corticale ( Whiting, 1985)
Deficit Visivo di Origine Centrale ( Good, 1994/2001)Visual processing involves 80% of the CNS (cortical, subcortical structures, white matter, mesencephalon, cerebellum, visual associative areas…) Visual deficits are often associated with neurodevelopmental disabilities (cerebral palsy, malformations, mental retardation)
2007 “Ocular Visual “Motor Visual Impairment” Dysfunction” “Perceptual Visual “Cognitive Visual Impairment” Dysfunction” (core component)
Vie visive
Where /How?
What/Who?
Vie associative
Via visiva primariaVie visive
Sistema di controllo dell’
oculomotricitàThalamo- cortical connectivity in children born preterm mapped using probabilistic
Magnetic resonance tractography
DTI shows connectivity distributions generated in in
an infant with normal/ abnormal imagingwhite
matter tracts .
Cortico-spinal tracts and optic radiations
genu and splenium c.c
Thalamo-cortical projections
abnormal/normal Counsell S.,Rutherford M et al
Neuroimage 2007The corpus callosum is thin on
conventional imaging. Diffusion
tractography showing white matter tracts
through the corpus callosum
Preterm at 1 year
Counsell S.,Rutherford M et al Neuroimage 2007Visual recovery after perinatal stroke evidenced by functional and
diffusion MRI: case report
Mohamed L Seghier, Petra S Huppi et al.
BMC Neurology 2005
Data indicate that functional cortical recovery is supported by
structural modifications that concern major pathways of the visual
system. These neuroimaging findings might contribute to elaborate a
pertinent strategy in terms of diagnosis and rehabilitation
. Optic radiations in the injured hemisphere
are more prominent in DTI at 20 months of
age than in DTI at 12 months of age.Future perspectives:
clinical-fMRI correlations
In coll. IRCCS Stella Maris
In coll. C. Uggetti and Neuroradiology Dept
A. Guzzetta- G.Cioni- Pisa- Italy
IRCCS C. Mondino- Pavia-ItalyVENTRAL STREAM INVOLVEMENT IN PVL :
PRELIMINARY RESULTS OF AN FMRI STUDY
Giovenzana A*., Guzzetta A. , Signorini S.G.*, Biagi L. , Tosetti M. , Bova S.M.*, Fazzi E
Balottin U.*, Cioni G. Com. SENP 2008- Marsiglia
*
control
L3
case
L2
case
L1
L0Eziologia Fazzi E.,Signorini S.,Bianchi P.E. J.Child Neurol.i007
Three main factors
of insult
Stage of brain development
Duration
Severity
17Morfologia della lesione in rapporto
all’epoca del danno al SNC
Lesione del Sistema
Età Patogenesi
Nervoso Centrale
- lesioni vascolari , tossiche
infettive
I trimestre -Necrosi Molle Malformazioni Congenite
- Riassorbimento tissutale
- No gliosi
- Danno ipossico-emorragico
Leucomalacia
dal II al III trimestre della sostanza bianca
Periventricolare
sottocorticale con gliosi
- Ipossia-ischemia delle zone Encefalomalacia
a termine spartiacque parasagittali con
gliosi e grigia profonda -BG (corticale + sottocorticale)
18MECCANISMI EZIOPATOGENETICI DEL DANNO NEURONALE
Virus - Necrosi
indotta cellule
neuronali
(calcificazioni)
Infiammazione placenta
Insufficienza placentale (vasculite)
Ritardo di crescita intrauterino
Alterata/ritardata crescita cerebraleEsami immunoistochimici hanno dimostrato la presenza di CMV
nelle diverse cellule del cervello di feti infettati
(neuroni, neuroblasti, glia, endotelio, ependima, meningi)
CORTECCIA
SOSTANZA BIANCA
MATRICE GERMINALE
GANGLI BASALI
TALAMO
EPENDIMA
CELL ENDOTELIALI / LEPTOMENINGI
CERVELLETTO
MIDOLLO SPINALE
J Clin Virol. 2009 Dec;46 Suppl 4:S16-21. Epub 2009 Oct 30.
Histological findings in foetuses congenitally infected by cytomegalovirus .
Gabrielli L, Bonasoni MP, Lazzarotto T, Lega S, Santini D, Foschini MP, Guerra B, Baccolini F, Piccirilli G, Chiereghin
A, Petrisli E, Gardini G, Lanari M, Landini MP.PATOGENESI DELLE ANOMALIE CEREBRALI
NELLE INFEZIONI CONGENITE
Viremia materna
Infezione materna
Organi bersaglio Infezione placentareAgent Eye Manifestations of Intrauterine Infections
Toxoplasma Chorioretinal scars, microcornea, cataract, optic atrophy, microphthalmia, retinitis, retinal
detachment, vitritis, strabismus, nystagmus, phthisis
Rubella Dacryostenosis, endotheliopathy, glaucoma, keratoconus, iris hypoplasia, chronic granulomatous
iridocyclitis, iris coloboma, anisocoria, posterior sinechiae, persistent pupillary membrane, cataract,
salt and pepper retinopathy, primary optic atrophy, microcornea, m
Microphthalmus
Cytomegalovirus Corneal opacity, chorioretinitis, optic nerve hypolplasia, optic nerve coloboma, optic atrophy,
cyclopia, anophthalmia
Conjunctivitis, keratitis, iridocyclitis, iris atrophy, posterior sinechiae, cataract, retinitis,
Herpes simplex chorioretinitis, chorioretinal scarring, white vitreous masses, optic neuritis, optic atrophy,
microcornea, microphthalmia
Lymphocitic Chorioretinal scars, cataract, optic atrophy, microphthalmia, retinitis, optic nerve dysplasia,
chorioretinitis strabismus, nystagmus
West Nile Virus Chorioretinal scarring
Treponema Corneal opacity, uveitis, corneal scarring, cataract, glaucoma, pigmentary retinopathy (salt pepper),
pallidum optic atrophy, Argyll-Robinson pupil, condiloma lata on eyelids
Varicella Chorioretinitis, atrophy and hypoplasia of optic nerve, cataract, Horner’s Syndrome
zooster
Epstein Barr Congenital cataracts
M. Baird Mets, M.Singh Chhabra. Eye manifestations of intrauterine infections and their impact on childhood
blindness. Surv Ophthalmol 53(2): 95-107MICROFTALMIA CORIORETINITE CATARATTA
Calcificazioni intracraniche
• Periventricolari (CMV-rosolia-toxo)
• Parenchima cerebrale (CMV, LCM)
• Talamo-gangli della base (herpes)
Bambino con sospetto CMV congenito: Bambino con Toxoplasmosi congenita:
calcificazioni periventricolari bilaterali ventricolomegalia, displasia corticale,
calcificazioni di entrambi gli emisferiAnomalie corteccia cerebrale
• polimicrogiria
• schizencefalia
• pachigiria-lissencefalia
• idranencefalia
•displasia corticale
Bambino con CMV congenito: Bambino con CMV congenito:
displasia corticale ipoplasia cerebellare, calcificazioni cerebrali e cerebellariCMV •Riduzione dell’AV e della sensibilità al contrasto •Fissazione e inseguimento instabili •Inattenzione •Astigmatismo •MOE e FO normali
Malformazioni
•Riflesso fotomotore
lento
•Fissazione e
inseguimento assenti
•NOC assente
•AV non valutabile
Agiria-pachigiria
•FO pallidoDisordini della proliferazione neuronale Déficit visivo centrale Severa riduzione del l’acuità visiva (
ipossia-ischemia perinatale
nato a termine:
vaste aree di atrofia corticale ed infarti occipitali (occlusione
dei tronchi arteriosi o da grave insufficienza vascolare)
poroencefalia, encefalomalacie multicistiche,
idranencefalia, etc.
nato pretermine:
lesione necrotica nella sostanza bianca periventricolare e
peritrigonale con interessamento delle radiazioni ottiche
leucomalacia periventricolare (PVL)Cerebral Palsy and Cerebral Visual
Impairment
Hypoxic-ischaemic encephalopathy
(most common cause)
At least 60% of affected
children have CVI
Born at term Born pre-term
(grey matter) (subcortical white matter)
Brodsky, 2002Prematurità e disfunzione visiva
Esposizione del sistema visivo a una stimolazione
visiva precoce
deficits nutrizionali
effetti secondari delle malattie sistemiche o
complicazioni associate alla prematurità
Birch and O’Connor
2001Varietà lesionali Emorragia intraventricolare (HIV) Leucomalacia periventricolare (LPV) Lesioni diffuse della sostanza bianca(SB)
“Cerebral visual impairment in periventricular
leukomalacia”
Uggetti C, E. Fazzi, G. Lanzi, C. al. Am.J of Neurorad. 96NECROSI FOCALE con perdita di tutte le cellule
situate nella profondità della sostanza bianca
periventricolare, con conseguente formazione di cisti
DEHSI
Volpe,2001 Rutherford M et al. 2008
VASTA CON COINVOLGIMENTO DIFFUSO:
danno meno severo della sostanza bianca ma più
diffuso per lesione delle cellule gliali, precursori
degli oligodendrociti.Vulnerability of the preterm brain
Subplate neurons in the subependymal germinative
zones have a crucial function in synaptogenesis
and cortical development (22-34 weeks’ GA).
Their damage will disrupt the
development of the cortical architecture
Madan, Jan, Good, DMCN
2005Maturazione della sottoplacca
Volpe Neonatal Neurology 4th ed.
struttura transitoria situata fra la
placca corticale e la zona intermediaria (o SB fetale)
- di volume massimo fra 22 e 34 SG
- il declino per apoptosi avviene dalle 34 SG ai primi mesi di vitaSubplate Zone of the Human Brain:
Historical Perspective and New
Concepts
Produzione di neurotrasmettitori e di fattori
di crescita
Ruolo trofico dei neurotrasmettitori sui NPC
prima dell’arrivo degli assoni afferenti « in attesa »
Guida degli assoni efferenti della corteccia
(verso il talamo, CC e altre aree)
Ruolo maggiore nell’ organizzazione funzionale
della corteccia nel corso degli ultimi mesi di
gestazione (26-38 SG).
Visualizzabile con DTI anche in vivo
Kostovic I et N J Milosevic 2008Vulnerabilità del cervelletto
Metodo : IRM-3D quantitativa
Risultati :
il cervelletto è più piccolo in modo
significativo negli ex prematuri a 40
settimane confrontati con i nati a termine
ancora più piccolo se esistono lesioni
degli emisferi cerebrali (LPV)
Ipotesi:
ruolo del cervelletto nelle sequele
tardive (oculomozione? coordinazione?
attenzione? funzioni cognitive?)
Limperopoulos et al. Pediatrics 2005;115:688-95Vulnerability of the preterm brain
Alterazioni
ultrastrutturali
citoarchitettoniche
differenziazione strutturale e
funzionale dei neuroni
struttura sinaptica
distribuzione delle fibre
elementi gliali
albero vascolare
Marin-Padilla et al., 1997; 1999 / McQuillen et al., 2003; Fan et
al., 2005Vulnerabilità della sostanza grigia
Editoriale di Volpe J:
Encephalopathy of prematurity includes
neuronal abnormalities.
Pediatrics 2005 ;116:221-24
Come dimostrato da IRM-3D quantitativa
Lodygesky et al.
Pediatrics 2005; 116:1-7
Discussione dei meccanismi:
danno diretto dei neuroni ?
danno secondario alle lesioni assonali ?
conseguenze delle lesioni della SP ?Le tecniche RMI avanzate (Diffusion Tensor) hanno
evidenziato che i danni a carico della sostanza bianca si
accompagnano ad alterazioni a carico della sostanza
grigia cerebrale, del diencefalo, del tronco encefalico e
del cervelletto
Questa “costellazione” di anomalie determina l’outcome
visivo e neurologico dei nati pretermine e viene oggi
meglio definita come
Encefalopatia della Prematurità42
E’ riduttivo il concetto che la clinica e gli aspetti anatomici conseguenti al danno cerebrale neonatale siano il risultato delle lesioni e della perdita di tessuto I danni cerebrali infatti condizionano negativamente il successivo sviluppo del cervello stesso
• la mancata differenziazione degli oligodendrociti pre-
mielinizzati della sostanza bianca e il danno a carico di
neuroni ed assoni del talamo, dei neuroni sottocorticali
e dei neuroni migranti GABA-ergici comportano
fenomeni di ipomielinizzazione, astrocitosi e gliosi e
influenzano negativamente lo sviluppo della corteccia,
del talamo e dei gangli della base Ruolo importante svolge la microglia che modula
nell’encefalo i fenomeni di apoptosi, vascolarizzazione,
crescita assonale e mielinizzazione.
Quando viene iperattivata, come in caso di ipossi-
ischemia o infiammazione, genera radicali liberi
dell’ossigeno e citochine e quindi citotossicità
45L’encefalopatia della prematurità è una
complessa cascata di eventi patologici che
compromettono lo sviluppo cerebrale oltre
il danno stesso che ne è all’origineInsulto riduzione Edema morte neuronale
Ipossico ischemico ATP citotossico “primaria”
• Alterazione dei flussi ionici cellulari
• Interruzione di sintesi proteica
• Perdita massiva di energia
• Ingresso massivo di ioni calcio
• Rottura della membrana
• Cambiamenti del citoplasma
preceduti da quelli del nucleo
Necrosi neuronalehypoxic-ischemic ATP
danno neuronale
Cytotoxic
secondario “primary”
insult redution edema neuronal death
Risponsta immune
e infiammazione
Cascata
Pompe ioniche radicali liberi
Alterazione
e neuro-eccitatoria
Cerebro-vasculare
Oclusione Apoptosi
microvascolare
Danno mitocondriale
Perdita di ingresso ioni calcio
autoregulation
Edema
vasogenico
Morte neuronale secondaria From Polderman Intensive Care Med 2004 – modified
From Evans,Levene 1999 “Hypoxic-ischaemic injury” from Textbook of Neonatology eds Robertson,Rennie - modifiedSequele: Ritardo mentale, PCI,deficit
sensoriali, epilessia
Funzioni
Motorie
Cognitive
Sensoriali
PsichicheA clinical paradigm:
Cerebral Palsy and CVI
CP
PVL
“Cerebral visual impairment in periventricular leukomalacia”
(E. Fazzi, G. Lanzi, C. Uggetti et al. Neuroped. 97)Fundus abnormalities Hypoplasia of optic nerve atypical in PVL “large cupping of normal sized optic disc” (Jacobson L.’98)
Retrograde trans-synaptic
degeneration
• Unusual form of optic nerve
hypoplasia in PVL
“large cup in normal-sized optic disc”
(Jacobson L ’98)
• Degeneration of LGN in PVL
(Uggetti C, Bianchi PE, Fazzi E, et al.
Am J Neuroradiol (1997), 18: 233-238)Visual perceptual
impairment
Higher functioning CVI:
normal IQ
Abercrombie MLJ: 1964 visual acuity > 3 /10
Koeda T and Takeshita K: 1992
Fedrizzi E et al.: 1996-1998 normal visual field
Koeda T et al.: 1997
Stiers P et al.: 1999-2001-2002
Fazzi E et al - 2004Visual associatives systems
Dorsal Stream Ventral Stream
Occipito-temporal pathway
occipito-parietal pathway
Visual object recognition;
Sensorimotor transformations Face recognition;
necessary for visually guided actions Color recognition.
(grasping, reaching);
Online visual control of action;
Visuo-spatial attention.Dev Med Child Neurol. 2009 Dec;51(12):974-81.
Dorsal stream
Clinical-neuroradiological studies
show a correlation between eye-hand
coordination difficulties and
alteration of parietal white matter• Lievi ipermetropia e astigmatismo (>OS) • Esiti bilaterali di ROP di III° plus laser-trattata • PAC e posizione preferenziale di sguardo verso il basso • Esotropia con lieve deficit di abduzione OD • Nistagmo orizzontale a scosse > in lateroversione dx • Funzioni visive di base alterate (instabili, discontinue) • Riduzione dell’acuità (3,2/10 in binoculare a 20 cm con correzione) e aree di localizzazione visiva Il bambino nato pretermine a 4 anni …………….
Encefalopatia ipossico-ischemica
nel nato a termine (24 mesi)
Riflesso fotomotore torpido
Fissazione ed inseguimento
visivo assenti
Deviazioni oculari parossistiche
AV non quantificabile
Segni diretti e indiretti di
percezione visiva
Ipermetropia e astigmatismo
Pallore papillareDev Med Child Neurol. 2008 Apr;50(4):311-5.
Esiti di intervento chirurgico
(2 anni 8 mesi)
Fissazione ed inseguimento
visivo assenti
AV non quantificabile
Percezione e localizzazione
Visione periferica
Blindsight, avoiding
Sorriso in risposta ai volti
Riconoscimento di oggetti in
movimentoFigura 2
Figura 1
Figura 3
GRAZIE PER L’ATTENZIONE… International workshop & conference on brain damage related visual processing disorders (September 8 – 11, 2010, TU Dortmund University, Germany)
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