Trattamento farmacologico della malattia di Alzheimer - Life without memory is no life at all ... Our memory is our coherence, our reason, our ...
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Trattamento
farmacologico
della malattia di
Alzheimer
Life without memory is no life at all ...
Our memory is our coherence, our reason, our feeling,
even our action.
Without it, we are nothing!MALATTIE NEURODEGENERATIVE
MORTE NEURONALE
ORIGINE SCONOSCIUTA
c1) INIZIO INSIDIOSO/SUBDOLO
DECORSO MALATTIA
c2) PROGRESSIONE IRREVERSIBILE
TERAPIA SINTOMATICAMalattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer prende il nome da
Alois Alzheimer, neurologo tedesco
neurologo attivo a Heidelberg e poi a
Monaco, che per la prima volta nel 1907 ne
descrisse i sintomi e gli aspetti
neuropatologici.
Dopo aver analizzato il caso di una paziente
51 enne con una forma di demenza
progressiva non ancora caratterizzata. La
malattia causava perdita di memoria,
disorientamento ed allucinazioni per
arrivare infine alla morte.
Le lesioni parenchimali - assieme al quadro
clinico distinguono questa malattia dalle
altre demenze.
• La malattia di Alzheimer è la più
diffusa forma di demenzaLa prevalenza globale delle demenze è stimata ammontare a 24 milioni
e si prevede che quadruplichi entro il 2050.
Emergenza sanitariaDemenza Disturbo acquisito e con base organica delle funzioni intellettive che sono state in precedenza acquisite: memoria (a breve e lungo termine) e almeno una tra pensiero astratto, capacità critica, linguaggio, orientamento spazio temporale, con conservazione dello stato di coscienza vigile La malattia di Alzheimer è la più frequente causa di demenza (ca 60- 80%).
Invecchiamento e decadimento cognitivo
Nell’invecchiamento si osserva una fisiologica modifica delle
funzioni cognitive:
rallentamento nei processi di apprendimento
modifica della velocità di esecuzione delle prove di
performance
declino della memoria
Queste modifiche sono stabili e
non hanno un impatto
funzionale poiché l’anziano
normale riesce a compensare…Invecchiamento e decadimento cognitivo
Fisiopatologia dell’invecchiamento cerebrale
A partire dai 30 aa il nostro
cervello comincia a perdere per
un processo di morte cellulare
programmata (apoptosi) un
numero di neuroni
progressivamente
maggiore…fino a centomila al
giorno >70aa
Dai 30 ai 75 aa il cervello perde fino al 10% del suo peso e
fino al 20% del suo rifornimento di sangueCompensazione fisiologica…
Il numero di neuroni è di gran
lunga superiore a quello
RIDONDANZA
necessario per tutte le attività
cerebrali
Capacità delle cellule nervose
PLASTICITA’ di apprendere nuove funzioniMalattia di Alzheimer E’ una patologia progressiva e spesso con esito fatale, caratterizzata da perdita di memoria (eventi recenti), alterazioni del comportamento, e la perdita di altre funzioni, tra cui eloquio, processo decisionale, la deambulazione e la deglutizione. Early-onset AD - 65 aa (ca 95%)
AD: stadi
AD preclinico
Può durare fino a un decennio o più prima
che i sintomi di perdita di memoria e
disfunzioni cognitive siano evidenti
Mild Cognitive Impairment
Evidenze di deterioramento cognitivo;
Conservazione del funzionamento,
indipendenza, sia sociale che
professionale.
Demenza di AD
Riduzione consistente di memoria, sintomi
Diversa gravità dei sintomi comportamentali che influenzano la
capacità di indipendenza.Sintomi
Cognitivi Comportamentali
Agitazione/Ansietà
Perdita della memoria
Delusione/Allucinazioni
Assenza di pensieri logici
Depressione
Confusione
Insonnia
Disorientamento
Scarsa attenzioneSintomi Lievi: Frequente perdita di memoria Incapacità a concentrarsi nelle attività quotidiane (aprassia) Confusione e disorientamento negli ambienti abituali Mutamenti della personalità (ansia, agitazione o depressione)
Early Stage Characteristics Short-term memory Handling money New learning Finding words Decreased attention
Sintomi Moderati: Cambio delle abitudini (sonno-veglia etc) Mancato riconoscimento dei familiari (agnosia) Aggressività Insonnia Perdita di interessi sociali e sessuali
Sintomi Gravi: Linguaggio lento ed incomprensibile (afasia) Incontinenza Dipendenza totale dai familiari Mancanza di pensieri logici Perdita completa della memoria Tremori e crisi epilettiche Perdita di risposta al dolore Psicosi
L’età è il fattore di rischio più elevato Frequente al di sopra dei 65 anni (> 10%) Negli ultra 80enni (> 30%)
Fattori di rischio
Fattori genetici Familiarità Età
–Apoε4 –
– APP
–Presenilin 1
–Presenil 2
Ipertensione
–
Ipercolesterolemia
Traumi cranici
EducazioneCause
Progressiva distruzione e morte delle cellule nervose
Diminuzione del volume, o “atrofia”,
della massa di alcune regioni cerebrali
Diminuita produzione di
NEUROTRASMETTITORIPatogenesi
Nell'Alzheimer si verifica:
degenerazione dei neuroni
corticali fronto-temporo-parietali
piramidali ippocampali
colinergici del nucleo di Meynert
noradrenergici del Locus Coeruleus
serotoninergici del RafeAnatomia Patologica
Macroscopica
Dilatazione ventricoli
Riduzione dei giri
Atrofia simmetrica
fronto-temporo-parietale Allargamento e approfondimento
dei solchi e delle scissureAnatomia Patologica
Microscopica
Placche amiloidee
Ammassi neurofibrillari
intraneuronaliIpotesi della β amiloide
APP = Proteina precursore amiloide
Placche amiloidee
(ammassi insolubili di
frammenti proteici
derivanti da metaboliti
dell’APP) sono sempre
presenti nel cervello di
un individuo con AD ma
la loro presenza si
correla poco con le
disfunzioni sinaptiche.Ruolo degli oligomeri di Aβ nel AD
La formazione di β-amiloide (Aβ fibrille)
è associata
cascata di eventi neuropatogenici che inducono
degenerazione del cervello.
I β-amiloidi sono il prodotto di uno specifico taglio
proteolitico della
proteina precursore amiloidi (APP).
Taglio endoproteolitico che coinvolge tre proteasi:
α-, β-, γ-secretasi.
Queste effettuano tagli in regioni differenti del precursore
generando peptidi di differenti dimensioni e caratteristiche.Rischio genetico
Familial Alzheimer’s Disease (FAD)
– Mutazioni nel gene APP riduce il taglio da α-secretasi e aumenta,
così, quello da β-secretasi.
– Mutazioni nei geni PSEN1 e PSEN2 (componenti delle γ-
secretasi) aumenta il taglio da γ-secretasi.
– In entrambe le situazioni si ha un’eccessiva produzione di Aβ.
Sporadic Alzheimer’s Disease
– La variante apoE4 dei geni ApoE è associato ad un aumentato
rischio di AD.L’Accumulo di amiloidi e proteine Tau é un processo
normale nell’invecchiamento
Nei pazienti AD si accumulano in gran quantità
In due regioni specifiche del cervello
Corteccia
Ragionamento
Ippocampo
memoriaIpotesi della proteina Tau
Esistono 6 isoforme di tau, dovute a splicing alternativi del gene
MAPT (microtubule associated protein tau).
L’iperfosforilazione della tau potrebbe essere alla base del AD
Aggregati di tau iperfosforilata formano le neofibrille; piu’ esse sono
numerose, maggiore è la neurodegenerazione.
I microtubuli contribuiscono al trasporto delle sostanze nutrienti e di
altre importanti sostanze da una parte all’altra della cellula nervosa.
Nel AD la proteina tau è “intrecciata” favorendo il collasso delle
strutture microtubulari.Relazione tra Aβ e Tau • Aβ guida l’iperfosforilazione della tau che a sua volta media tossicità neuronale
Dal punto di vista BIOCHIMICO
Deficit dei sistemi:
• colinergico
• noradrenergico
• serotoninergico
Deficit di neuromediatori peptidiciPer una ottimale funzione nervosa
L’acetilcolina facilita
la trasmissione dei segnali da neurone a neurone
(across synapse)
L’acetilcolinesterasi facilita la degradazione dell’
acetilcolina
Inibizione dell’acetilcolinesterasi permette ai
neurotrasmettitori di sostare nelle sinapsi,
facilitando l’attività neuronale (brain function)Comuni test diagnostici
Mini Mental Test
Orientamento: Che giorno é, dove ci si trova
Memoria a breve termine: si mostrano 3 oggetti e
si chiede di ripeterli
Attenzione di calcolo: si chiede di sottrarre 7 ogni
volta ad un dato numero
Memoria di fissazione: si chiede di descrivere
gli oggetti mostrati prima
Linguaggio: ripetere frasi, leggere, scrivere,
dare nomi ad oggettiTest diagnostici
Positron Emission Tomography (PET scan)
Utilizza tracce di materiale radioattivo legato
a molecole di zuccheri
Aree cerebrali ad elevata attività
metabolizzano lo zucchero molto velocemente
L’immagine colorata mette in evidenza la
minore o maggiore attività di nervi o cellulePET scan Normale (sinistra), Alzheimer (destra)
Come si tratta
•Farmaci per curare il declino cognitivo e la perdita di memoria
(sintomatici)
• Adeguate attività strutturate per la ricreazione e esercizio
• Strategie non farmacologiche per affrontare cambiamenti di umore
e di comportamento, seguiti da approcci farmacologici, se
necessario
• Trattamento farmacologico per patologie coesistenti
(antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici)
• Cure fine-vitaTERAPIA
Non esistono cure che portano alla regressione
della malattia
Sono utilizzati farmaci sintomatici per:
– Compensare la perdita della cognizione
– Combattere la depressione
– Minimizzare l’ansiaFarmaci approvati
Nome Principio Anno di Indicazioni Mecc. di
Comm. attivo approv azione
Moderate e Antagonista rec.
Namenda® memantine 2003 NMDA x
gravi glutammato
Lievi e Inibitore
Reminyl® galantamine 2001 Acetil-
Moderate colinesterasi
Lievi e Inibitore
Exelon® rivastigmine 2000 Acetil-
Moderate colinesterasi
Lievi e Inibitore
Aricept® donepezil 1996 Acetil-
Moderate
colinesterasi
Lievi e Inibitore
Cognex® tacrine 1993 Acetil-
Moderate
colinesterasiEsiti del trattamento sul
deterioramento cognitivo
NATURAL COURSE NORMAL
SUBJECTIVE IMPAIRMENT
IDEAL
MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
DECLINE
WITH CURRENT
TREATMENTS
DEMENTIA
TIMEInibitori dell’AchE
)
DONEPEZIL (Aricept
Inibitore centrale reversibile della acetilcolinesterasi.
Assorbito per via orale con buona biodisponibilità.
Metabolizzato via citocromo P450. 2 metaboliti attivi.
T/2 circa 70 ore – steady state ca 21 gg
Picco di concentrazione 3-4 ore.
Eliminato per via renale (57%), via fecale(15%).
Dose 5 mg (prima di coricarsi), si può arrivare a 10 mg (effetti
collaterali!)
Effetti collaterali più frequenti:
Diarrea, nausea, vomito.
Crampi muscolari.
Meno frequenti:
anoressia, dolori articolari, stanchezza, ecchimosi, cefalea…., Reminyl GALANTAMINA (Nivalina ) Inibitore selettivo e ad azione prolungata dell’ acetilcolinesterasi. Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale. Biodisponibilità 90%. Metabolizzato parzialmente a livello epatico Eliminato per via renale. Dose 8 fino a 24 mg per il morbo di Alzheimer (2 somm/gg). Effetti collaterali Diarrea, nausea, vomito, diarrea, anoressia, perdita di peso, disturbi del sonno.
)
RIVASTIGMINA (Exelon
Inibitore reversibile della acetilcolinesterasi con selettività
regionale (ippocampo, corteccia).
Assorbito rapidamente per via orale, associato al cibo.
Inibizione delle colinesterasi plasmatiche per circa 10 ore.
T/2 circa 70 ore
Dose 1.5 mg x 2 al dì ai pasti, se ben tollerato si può arrivare a 12
mg massimo al dì.
Effetti collaterali
Più frequenti:
Diarrea, nausea, vomito, anoressia, dolori articolari, stanchezza….
Sudorazione, incontinenza urinaria.TACRINA
Poco utilizzata (non
approvata in Italia) per i
gravi effetti collaterali a
livello epatico)
MEMANTINA (Axura
Antagonista non competitivo (bassa affinità) dei recettori
NMDA.
In associazione a donezepil migliora anche le performance
cognitive
Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale.
Elevata concentrazione cerebrale e nel liquor.
Emivita 60-100 ore.
Eliminato per via renale e fecale.
Dose 5 mg/die (1° settimana), 10 mg/die (2° settimana) fino a
15-20 mg/die (3° settimana)
Effetti collaterali
A livello del SNC e dose dipendenti.
Insonnia, cefalea, nausea,sovraeccitazioneMemantina
(riduzione dell’eccitotossicita’)
↓ Blood flow
M
↓ O2, glucose
↓ membrane
↑ glutamate
potential
Energy
Mitochondrial deficit
↓ Mg2+ block of
dysfunction
NMDA rec.
M Overstimulation M
of NMDA rec.
M
Ca2+ Ca2+
Inflammation
MDrug name Brand name Approved For FDA Approved
1. donepezil Aricept All stages
1996
2. galantamine Razadyne Mild to moderate
2001
3. memantine Namenda Moderate to
severe 2003
4. rivastigmine Exelon All stages
2000
5. donepezil and Namzaric Moderate to
memantine severe
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