MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
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MODELLI PER LA
VALUTAZIONE DI FARMACI
ANTIDEPRESSIVI
DISTURBI DELL’UMORE depressione è il disturbo dell’umore più frequente mania disturbo maniaco-depressivo (bipolare)
DEPRESSIONE: DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE è una patologia psichiatrica ad eziologia complessa si tratta di un disturbo dell’umore, che tuttavia può essere associato o derivante dalla psicosi deve essere distinta da disturbi dell’umore temporanei (es: afflizione, tristezza, delusione) deve essere distinta da disturbi dell’umore secondari ad altre patologie (es: nel caso dei malati tumorali)
DEPRESSIONE: INCIDENZA
si tratta di una
delle patologie
psichiatriche più
comuni
circa l’11-12%
degli adolescenti
U.S.A. soffre di
sintomi depressivi
DEPRESSIONE: SINTOMI
secondo i criteri del DSM-5
si può parlare di
depressione quando
almeno cinque di questi
sintomi sono presenti per
una porzione significativa
della giornata per un
periodo di almeno due
settimane
DEPRESSIONE: SINTOMI
almeno uno di questi sintomi
Sintomi centrali
deve essere necessariamente
umore depresso presente per poter fare una
diagnosi di depressione
perdita di interesse e/o piacere
Sintomi sussidiari
disturbi dell’appetito e variazioni di peso
insonnia o ipersonnia
agitazione o ritardo psicomotorio
fatica e perdita di energia
sensazione di inutilità o di colpa eccessiva e inappropriata
ridotta capacità di concentrazione
pensieri ricorrenti di morte e suicidio e tentativo di mettere in pratica
l’idea (circa 10-15% dei soggetti)
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
cause biologiche il cervello degli individui colpiti da
depressione presenta delle differenze rispetto agli
individui non affetti
questo studio mostra la
presenza di anomalie nel
metabolismo proteico
durante la depressione
bisogna chiarire se queste modificazioni siano una
causa o una conseguenza della malattia
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE alterazioni delle monoammine in particolare serotonina e noradrenalina il ruolo delle monoammine nella depressione è supportato dal meccanismo di azione degli antidepressivi
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE alterazioni degi ormoni dovuti a cause congenite o acquisite stress
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE ereditarietà la depressione è più comune in persone che hanno parenti prossimi colpiti dalla malattia eventi avversi ad esempio lutti, disoccupazione e simili traumi dell’infanzia ad esempio bullismo, emarginazione, abusi in famiglia
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE la depressione si autoalimenta
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE
considerata la natura
molto complessa dei
sintomi della
depressione, risulta in
alcuni casi molto
difficile riprodurli
nell’animale da
esperimentoMODELLI ANIMALI PER STUDIARE FARMACI
ANTIDEPRESSIVI
modelli di stress si basano sul ruolo importante
attribuito allo stress nella genesi della depressione
modelli di separazione intesa sia come
allontanamento che come morte
modelli farmacologici usati come corollario dei
precedenti
modelli miscellaneiMODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia
MODELLI DI STRESS si basano tutti sulla presenza di uno stress inevitabile per l’animale non richiedono particolari addestramenti o apprendimento sono caratterizzati dalla riduzione progressiva dell’attività locomotoria degli animali. altri effetti osservabili sono la diminuzione della motivazione e dei contatti sociali
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
(LEARNED HELPLESSNESS)
un animale che viene esposto a delle scariche elettriche e si trova nelle
condizioni per evitarle impara rapidamente a scappare
tuttavia se lo shock è inevitabile, l’animale diminuirà progressivamente i
tentativi di fuga e giacerà passivo, mostrando inoltre diminuzione
dell’appetito e del peso corporeo e dell’aggressività
è stato proposto che il modello riproduca una condizione simile alla
depressione reattiva allo stress
la gabbia possiede un pavimento
elettrificato e i compartimenti sono
separati da una porta a ghigliottinaMODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
Ambientamento alla gabbia
pre-test porta chiusa
50 min di shock inevitabile, veicolato come 80 shock elettrici (1
mA x 5s ogni 30s) shock fastidioso ma non doloroso
test (porta aperta)
5 min ambientamento porta chiusa
porta aperta 30 shock (1 mA x 5 s)
valutazione del comportamento di fuga
animali non trattati con antidepressivi mostrano deficit di fuga
animali trattati con antidepressivi cronici presentano il
comportamento di fugaMODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
è possibile ripetere la
valutazione in giorni successivi
naive
esposti allo shock
altri comportamenti che si possono misurare in questo test sono:
attività locomotoria, turning, rearing sniffing, grooming indicativi di benessere
dell’animale
crouch indicativo di pauraMODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
il trattamento con antidepressivi deve
essere cronico per poter funzionare in
questo testMODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE (TEST DI PORSOLT O TEST
DEL NUOTO FORZATO)
Un animale (ratto o topo) se costretto a nuotare in uno spazio limitato e
senza possibilità di scappare, dopo un breve periodo iniziale durante il
quale si adopera vigorosamente nel tentativo di fuggire, rinuncia ad
ulteriori tentativi e rimane immobile, compiendo solo i movimenti
essenziali per tenere la testa fuori dall’acqua (“disperazione”)
dimensioni cilindro
temperatura acquaMODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
GIORNO 1 l’animale viene posto a nuotare per 15 minuti,
durante i primi 5 minuti si registra il comportamento dell’animale
GIORNO 2 l’animale viene posto a nuotare per 5 minuti,
durante i quali si registra il comportamento dell’animale
Nella fase iniziale gli animali mostrano tre principali forme di
comportamento: immobilità, nuoto, arrampicamento
gli animali trattati con antidepressivi manifesteranno una
riduzione del tempo di immobilità e tenteranno di scappareMODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
il test risponde anche a trattamenti subacuti con antidepressiviMODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
l’analisi dei vari comportamenti esibiti dagli animali in questo test
può consentire di studiare il meccanismo d’azione degli
antidepressivi
fluoxetina = SSRI
reboxetina = NaRI
desipramina = triciclicoMODELLO DELLA SOSPENSIONE PER LA CODA
(TAIL SUSPENSION TEST)
il tail suspension test (TST) è ad oggi uno dei test più utilizzati per la
valutazione dei farmaci antidepressivi si può considerare derivato dal test
della disperazione comportamentale
il test si basa sul fatto che topi che siano tenuti appesi per la coda sviluppano
immobilità, definita come l’assenza di movimenti volontariTAIL SUSPENSION TEST Procedura il topo viene sospeso per la coda fissandolo al gancio presente sul soffitto del box ciascun topo è mantenuto in questa posizione per 6 minuti, con un singolo trial la durata della immobilità può essere fatta manualmente o ci si può avvalere del trasduttore di forza presente nella gabbia Durata dell’immobilità è il parametro unico che si misura in questo test
TAIL SUSPENSION TEST gli antidepressivi riducono il tempo di immobilità anche questo test può rispondere a trattamenti subacuti con antidepressivi
MODELLO DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC
MILD STRESS)
gli animali sono sottoposti a stress di varia natura (shock elettrico, privazione di
cibo o acqua, rumori) per almeno 21 giorni consecutivi
gli stress devono essere lievi e imprevedibili, in modo che non si sviluppino
fenomeni di apprendimento associativo
l’animale imparerà che lo stress è inevitabile
48-72h
gli animali sono posti in un open field, sottoposti a un ulteriore stress e si valuta
il grado di attivazione dell’animale gli animali stressati mostrano scarsa
attivazione
alternativamente si può valutare il consumo di una soluzione zuccherata gli
animali stressati mostrano scarso interesse per la soluzione zuccherataMODELLO DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC
MILD STRESS)
lo stress cronico riduce l’incremento di
peso e l’assunzione di saccarosio gli
antidepressivi attenuano questi effettiMODELLO DELLO STRESS SOCIALE un roditore dominante viene isolato nella sua gabbia di stabulazione successivamente si introduce in questa gabbia un “intruso” remissivo il roditore dominante aggredirà l’ “intruso”, che manifesterà delle alterazioni comportamentali paragonabili a quelle osservabili nel modello dello stress cronico il modello è particolarmente interessante perché nell’animale remissivo si possono sviluppare delle alterazioni a carico dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene molto simili a quelle che si manifestano nella depressione umana il modello risponde ad antidepressivi cronici, ma la specificità del modello è controversa, in quanto potrebbe riprodurre anche tratti dell’ansia sociale
MODELLI DI SEPARAZIONE
MODELLI DI SEPARAZIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia
MODELLI DI SEPARAZIONE i modelli di separazione possono impiegare diversi animali primati, roditori, polli la separazione può essere intesa come allontanamento dalla madre o dal gruppo i primati sono gli animali che forniscono la risposta migliore e maggiormente riproducibile in questo test
SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO questo protocollo può essere anche utilizzato per valutare gli effetti della separazione a lungo termine e studiare gli effetti degli antidepressivi ratti che sono stati separati dalla madre hanno una maggiore facilità a mostrare la disperazione comportamentale nel test del nuoto forzato. gli antidepressivi contrastano questo effetto
MODELLI FARMACOLOGICI
MODELLI FARMACOLOGICI D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia
MODELLI FARMACOLOGICI
sono poco numerosi, in considerazione del fatto che il
meccanismo preciso della depressione non è riproducibile con la
somministrazione di un singolo farmaco
sono modelli poco utilizzatiMODELLO DELLA SINDROME RESERPINICA La somministrazione di farmaci che esauriscono le riserve di catecolamine come la reserpina e la tetrabenazina produce una sindrome comportamentale caratterizzata da sedazione, catalessia, ptosi, ipotermia sindrome reserpinica La sindrome viene antagonizzata o invertita dal pretrattamento con: triciclici e IMAO. Falsi negativi: mianserina, trazodone Falsi positivi: stimolanti, L-DOPA, agonisti dopaminergici
MISCELLANEA DI MODELLI
DI DEPRESSIONEMISCELLANEA DI MODELLI DI DEPRESSIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO L’asportazione bilaterale dei due bulbi olfattori produce nel ratto una complessa sindrome comportamentale caratterizzata principalmente da: - Deficit di apprendimento - Irritabilità - Iperattività motoria - Mouse-killing behaviour IL LIMITE DEL MODELLO E’ L’USO DELL’IPERATTIVITA’ MOTORIA COME INDICATORE DI “DEPRESSIONE”
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO gli antidepressivi (fluoxetina e 4a) antagonizzano l’iperattività motoria indotta dall’asportazione dei bulbi olfattori nel ratto
MODELLO
DELL’AUTOSTIMOLAZIONE
INTRACRANICATEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA in seguito ad opportuno addestramento, i ratti possono imparare ad autosomministrarsi piccole scosse elettriche intracerebrali che sono veicolate mediante elettrodi impiantati nelle aree connesse con in processi di gratificazione
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA La frequenza con la quale un animale si autostimola mediante elettrodi impiantati in determinate aree cerebrali è direttamente proporzionale al “piacere” che prova. Sistema dopaminergico meso-limbico mediatore del “piacere”. Tutti i trattamenti cronici (non acuti) con AD potenziano la trasmissione dopaminergica nel sistema meso-limbico. L’autostimolazione è potenziata dai trattamenti che producono “euforia” e dagli antidepressivi. Trattamento acuto con amfetamina Trattamento acuto con cocaina Trattamento acuto con morfina Trattamento cronico con DMI Trattamento cronico con imipramina
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA il comportamento è ridotto da: sospensione di un trattamento cronico con amfetamina, ed è ripristinato dal trattamento cronico con imipramina o amitriptilina il comportamento è prevenuto da: 1) trattamento cronico con litio 2) trattamento cronico con reserpina 3) lesione della capsula interna 4) esposizione a shock “inevitabile” 5) trattamento con neurolettici, a-MT
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA gli antidepressivi riducono la soglia per l’autostimolazione quando sono somministrati cronicamente, gli effetti in acuto si possono discostare da quelli cronici
MODELLI GENETICI DI DEPRESSIONE
esistono numerosi
modelli genetici nel
topo che possono
riprodurre differenti
cause proposte per
la depressione. i
risultati ottenuti
possono comunque
differire dalle
aspettative teoricheMODELLI PER STUDIARE
FARMACI USATI PER IL
TRATTAMENTO DELLA
MANIAMODELLO DELL’IPERATTIVITA’ MOTORIA INDOTTA
DALL’AMFETAMINA
l’amfetamina può indurre uno stato simile alla mania nei soggetti sani e può
scatenare episodi di mania in pazienti bipolari
il modello può essere acuto o cronico
il modello acuto risponde al trattamento acuto con litio o tamoxifene, ma non al
trattamento cronico con litio contrasto con l’evidenza clinica
il modello cronico è ritenuto superiore perchè sarebbe in grado di riprodurre
modificazioni neuroadattative simili a quelle che sarebbero alla base della
mania
tuttavia, non esistono dati sufficienti che dimostrino l’efficacia del trattamento
ripetuto con farmaci antimanici nel modello della somministrazione cronica di
amfetaminaALTRI MODELLI FARMACOLOGICI PER STUDIARE
FARMACI EFFICACI SULLA MANIA
somministrazione combinata di amfetamina e clordiazepossido
somministrazione intracerebroventricolare di ouabaina
somministrazione di quinpirolo (agonista recettori D2)
questi modelli non apportano vantaggi significativi rispetto al modello della
somministrazione di amfetamina e possono essere sensibili anche a farmaci
che non hanno impiego clinico nel trattamento della mania
tuttai i modelli farmacologici hanno il limite di essere basati esclusivamente
sulla valutazione dell’iperattivtà motoriaMODELLO DELLA PRIVAZIONE DEL SONNO la privazione del sonno può scatenare episodi di mania in pazienti bipolari un roditore è piazzato individualmente su una piattaforma di piccole dimensioni circondata da acua e mantenuto per 72 ore consecutive
MODELLO DELLA PRIVAZIONE DEL SONNO
roditori privati del sonno manifestano una serie di comportamenti indicativi di
uno stato ritenuto simile alla mania, quali: aggressività, iperattività ed insonnia
il modello è sensibile al trattamento cronico con litio
si ritiene che il modello abbia validità predittiva, di costrutto e sintomatica
tuttavia
la privazione del sonno non induce episodi di mania in individui sani
il modello espone gli animali ad una serie di stress, come l’immobilizzazione,
che possono influenzare lo stato emozionale, e limitare la specificità del
modelloMODELLO DELLO STRESS SOCIALE un roditore dominante viene isolato nella sua gabbia di stabulazione successivamente si introduce in questa gabbia un “intruso” remissivo il roditore dominante aggredirà l’ “intruso”, MA in questa variante del modello si valuta il comportamento del ratto dominante il modello riproduce nell’animale dominante alcuni comportamenti che si ritengono indicativi di una condizione analoga alla mania, ad esempio l’aggressiivtà il modello risponde a trattamenti cronici con farmaci utilizzati per la terapia clinica della mania, i quali alterano il comportamento aggressivo ma non le interazioni sociali di tipo non aggressivo
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