MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI

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MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
MODELLI PER LA
VALUTAZIONE DI FARMACI
    ANTIDEPRESSIVI
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DISTURBI DELL’UMORE

 depressione  è il disturbo dell’umore più frequente

 mania

 disturbo maniaco-depressivo (bipolare)
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE
 è una patologia psichiatrica ad eziologia complessa

 si tratta di un disturbo dell’umore, che tuttavia può
essere associato o derivante dalla psicosi

 deve essere distinta da disturbi dell’umore temporanei
(es: afflizione, tristezza, delusione)

 deve essere distinta da disturbi dell’umore secondari
ad altre patologie (es: nel caso dei malati tumorali)
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: INCIDENZA

                   si tratta di una
                   delle     patologie
                   psichiatriche più
                   comuni

                   circa     l’11-12%
                   degli adolescenti
                   U.S.A. soffre di
                   sintomi depressivi
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: SINTOMI

            secondo i criteri del DSM-5
            si    può      parlare    di
            depressione          quando
            almeno cinque di questi
            sintomi sono presenti per
            una porzione significativa
            della giornata per un
            periodo di almeno due
            settimane
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: SINTOMI
                                               almeno uno di questi sintomi
Sintomi centrali
                                               deve essere necessariamente
umore depresso                                 presente per poter fare una
                                               diagnosi di depressione
perdita di interesse e/o piacere

Sintomi sussidiari
disturbi dell’appetito e variazioni di peso
insonnia o ipersonnia
agitazione o ritardo psicomotorio
fatica e perdita di energia
sensazione di inutilità o di colpa eccessiva e inappropriata
ridotta capacità di concentrazione
pensieri ricorrenti di morte e suicidio e tentativo di mettere in pratica
l’idea (circa 10-15% dei soggetti)
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE

cause biologiche  il cervello degli individui colpiti da
depressione presenta delle differenze rispetto agli
individui non affetti

                                   questo studio mostra la
                                   presenza di anomalie nel
                                   metabolismo         proteico
                                   durante la depressione

bisogna chiarire se queste modificazioni siano una
causa o una conseguenza della malattia
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
alterazioni delle monoammine in particolare serotonina
e noradrenalina

il ruolo delle monoammine nella depressione è supportato dal
meccanismo di azione degli antidepressivi
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
alterazioni degi ormoni dovuti a cause congenite o
acquisite

 stress
MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE

ereditarietà  la depressione è più comune in persone
che hanno parenti prossimi colpiti dalla malattia

eventi avversi  ad esempio lutti, disoccupazione e
simili

traumi   dell’infanzia    ad      esempio   bullismo,
emarginazione, abusi in famiglia
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE

  la depressione si autoalimenta
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE

                 considerata la natura
                 molto complessa dei
                 sintomi             della
                 depressione, risulta in
                 alcuni    casi     molto
                 difficile      riprodurli
                 nell’animale          da
                 esperimento
MODELLI ANIMALI PER STUDIARE FARMACI
                ANTIDEPRESSIVI

modelli di stress  si basano sul ruolo importante
attribuito allo stress nella genesi della depressione

modelli di separazione           intesa      sia   come
allontanamento che come morte

modelli farmacologici   usati   come      corollario   dei
precedenti

modelli miscellanei
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE

D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI DI STRESS
 si basano tutti sulla presenza di uno stress inevitabile
per l’animale

 non    richiedono     particolari   addestramenti     o
apprendimento

 sono caratterizzati dalla riduzione progressiva
dell’attività locomotoria   degli animali. altri effetti
osservabili sono la diminuzione della motivazione e dei
contatti sociali
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
         (LEARNED HELPLESSNESS)
un animale che viene esposto a delle scariche elettriche e si trova nelle
condizioni per evitarle impara rapidamente a scappare
tuttavia se lo shock è inevitabile, l’animale diminuirà progressivamente i
tentativi di fuga e giacerà passivo, mostrando inoltre diminuzione
dell’appetito e del peso corporeo e dell’aggressività
è stato proposto che il modello riproduca una condizione simile alla
depressione reattiva allo stress

                            la gabbia possiede un pavimento
                            elettrificato e i compartimenti sono
                            separati da una porta a ghigliottina
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
                   Ambientamento alla gabbia

                  pre-test  porta chiusa
50 min di shock inevitabile, veicolato come 80 shock elettrici (1
mA x 5s ogni 30s)  shock fastidioso ma non doloroso

                   test (porta aperta)
5 min ambientamento  porta chiusa
porta aperta  30 shock (1 mA x 5 s)

                valutazione del comportamento di fuga
animali non trattati con antidepressivi mostrano deficit di fuga

animali trattati con antidepressivi       cronici   presentano     il
comportamento di fuga
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
                                                    è     possibile     ripetere     la
                                                    valutazione in giorni successivi

   naive

   esposti allo shock

altri comportamenti che si possono misurare in questo test sono:
attività locomotoria, turning, rearing sniffing, grooming  indicativi di benessere
dell’animale
crouch  indicativo di paura
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA

               il trattamento con antidepressivi deve
               essere cronico per poter funzionare in
               questo test
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
 COMPORTAMENTALE (TEST DI PORSOLT O TEST
          DEL NUOTO FORZATO)
Un animale (ratto o topo) se costretto a nuotare in uno spazio limitato e
senza possibilità di scappare, dopo un breve periodo iniziale durante il
quale si adopera vigorosamente nel tentativo di fuggire, rinuncia ad
ulteriori tentativi e rimane immobile, compiendo solo i movimenti
essenziali per tenere la testa fuori dall’acqua (“disperazione”)

                                               dimensioni cilindro
                                               temperatura acqua
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
               COMPORTAMENTALE

GIORNO 1  l’animale viene posto a nuotare per 15 minuti,
durante i primi 5 minuti si registra il comportamento dell’animale

GIORNO 2  l’animale viene posto a nuotare per 5 minuti,
durante i quali si registra il comportamento dell’animale

Nella fase iniziale gli animali mostrano tre principali forme di
comportamento: immobilità, nuoto, arrampicamento

gli animali trattati con antidepressivi manifesteranno una
riduzione del tempo di immobilità e tenteranno di scappare
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
               COMPORTAMENTALE

il test risponde anche a trattamenti subacuti con antidepressivi
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
                COMPORTAMENTALE
l’analisi dei vari comportamenti esibiti dagli animali in questo test
può consentire di studiare il meccanismo d’azione degli
antidepressivi

 fluoxetina = SSRI
 reboxetina = NaRI
 desipramina = triciclico
MODELLO DELLA SOSPENSIONE PER LA CODA
           (TAIL SUSPENSION TEST)
il tail suspension test (TST) è ad oggi uno dei test più utilizzati per la
valutazione dei farmaci antidepressivi  si può considerare derivato dal test
della disperazione comportamentale

il test si basa sul fatto che topi che siano tenuti appesi per la coda sviluppano
immobilità, definita come l’assenza di movimenti volontari
TAIL SUSPENSION TEST

Procedura
il topo viene sospeso per la coda fissandolo al gancio presente sul
soffitto del box

ciascun topo è mantenuto in questa posizione per 6 minuti, con un
singolo trial

la durata della immobilità può essere fatta manualmente o ci si
può avvalere del trasduttore di forza presente nella gabbia

Durata dell’immobilità

è il parametro unico che si misura in questo test
TAIL SUSPENSION TEST

gli antidepressivi riducono il tempo di immobilità

anche questo test può rispondere a trattamenti subacuti con antidepressivi
MODELLO DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC
               MILD STRESS)
gli animali sono sottoposti a stress di varia natura (shock elettrico, privazione di
cibo o acqua, rumori) per almeno 21 giorni consecutivi

gli stress devono essere lievi e imprevedibili, in modo che non si sviluppino
fenomeni di apprendimento associativo

l’animale imparerà che lo stress è inevitabile

                                             48-72h

gli animali sono posti in un open field, sottoposti a un ulteriore stress e si valuta
il grado di attivazione dell’animale  gli animali stressati mostrano scarsa
attivazione

alternativamente si può valutare il consumo di una soluzione zuccherata  gli
animali stressati mostrano scarso interesse per la soluzione zuccherata
MODELLO DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC
            MILD STRESS)

                lo stress cronico riduce l’incremento di
                peso e l’assunzione di saccarosio  gli
                antidepressivi attenuano questi effetti
MODELLO DELLO STRESS SOCIALE

un roditore dominante viene isolato nella sua gabbia di stabulazione

successivamente si introduce in questa gabbia un “intruso” remissivo

il roditore dominante aggredirà l’ “intruso”, che manifesterà delle alterazioni
comportamentali paragonabili a quelle osservabili nel modello dello stress
cronico

il modello è particolarmente interessante perché nell’animale remissivo si
possono sviluppare delle alterazioni a carico dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
molto simili a quelle che si manifestano nella depressione umana

il modello risponde ad antidepressivi cronici, ma la specificità del modello è
controversa, in quanto potrebbe riprodurre anche tratti dell’ansia sociale
MODELLI DI SEPARAZIONE
MODELLI DI SEPARAZIONE

D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI DI SEPARAZIONE

i modelli di separazione possono impiegare diversi animali
 primati, roditori, polli

la separazione può essere intesa come allontanamento dalla
madre o dal gruppo

i primati sono gli animali che forniscono la risposta migliore e
maggiormente riproducibile in questo test
SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO
questo protocollo può essere anche utilizzato per valutare gli
effetti della separazione a lungo termine e studiare gli effetti degli
antidepressivi

ratti che sono stati separati dalla madre hanno una maggiore facilità a mostrare la
disperazione comportamentale nel test del nuoto forzato. gli antidepressivi contrastano
questo effetto
MODELLI FARMACOLOGICI
MODELLI FARMACOLOGICI

D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI FARMACOLOGICI

sono poco numerosi, in considerazione del fatto che il
meccanismo preciso della depressione non è riproducibile con la
somministrazione di un singolo farmaco

                 sono modelli poco utilizzati
MODELLO DELLA SINDROME RESERPINICA
La somministrazione di farmaci che esauriscono le riserve di
catecolamine come la reserpina e la tetrabenazina produce una
sindrome comportamentale caratterizzata da sedazione,
catalessia, ptosi, ipotermia  sindrome reserpinica

La sindrome viene antagonizzata
o invertita dal pretrattamento con:
triciclici e IMAO.
Falsi negativi: mianserina,
trazodone
Falsi positivi: stimolanti, L-DOPA,
agonisti dopaminergici
MISCELLANEA DI MODELLI
    DI DEPRESSIONE
MISCELLANEA DI MODELLI DI DEPRESSIONE

D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO

L’asportazione bilaterale dei due bulbi
olfattori produce nel ratto una complessa
sindrome comportamentale caratterizzata
principalmente da:

- Deficit di apprendimento
- Irritabilità
- Iperattività motoria
- Mouse-killing behaviour

IL LIMITE DEL MODELLO E’
L’USO     DELL’IPERATTIVITA’
MOTORIA COME INDICATORE DI
“DEPRESSIONE”
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO

gli antidepressivi (fluoxetina e 4a) antagonizzano l’iperattività
motoria indotta dall’asportazione dei bulbi olfattori nel ratto
MODELLO
DELL’AUTOSTIMOLAZIONE
     INTRACRANICA
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA

in seguito ad opportuno addestramento,             i ratti possono imparare ad
autosomministrarsi piccole scosse elettriche intracerebrali che sono veicolate
mediante elettrodi impiantati nelle aree connesse con in processi di gratificazione
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA

La frequenza con la quale un animale si autostimola mediante
elettrodi impiantati in determinate aree cerebrali è direttamente
proporzionale al “piacere” che prova.

Sistema dopaminergico meso-limbico mediatore del “piacere”.
Tutti i trattamenti cronici (non acuti) con AD potenziano la
trasmissione dopaminergica nel sistema meso-limbico.

L’autostimolazione è potenziata dai trattamenti che producono
“euforia” e dagli antidepressivi.
Trattamento acuto con amfetamina
Trattamento acuto con cocaina
Trattamento acuto con morfina
Trattamento cronico con DMI
Trattamento cronico con imipramina
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA

il comportamento è ridotto da:
sospensione di un trattamento cronico con
amfetamina, ed è ripristinato dal trattamento
cronico con imipramina o amitriptilina

il comportamento è prevenuto da:
1) trattamento cronico con litio
2) trattamento cronico con reserpina
3) lesione della capsula interna
4) esposizione a shock “inevitabile”
5) trattamento con neurolettici, a-MT
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA

gli antidepressivi riducono la soglia per l’autostimolazione quando sono
somministrati cronicamente, gli effetti in acuto si possono discostare da
quelli cronici
MODELLI GENETICI DI DEPRESSIONE

                         esistono numerosi
                         modelli genetici nel
                         topo che possono
                         riprodurre differenti
                         cause proposte per
                         la depressione. i
                         risultati    ottenuti
                         possono comunque
                         differire       dalle
                         aspettative teoriche
MODELLI PER STUDIARE
 FARMACI USATI PER IL
 TRATTAMENTO DELLA
       MANIA
MODELLO DELL’IPERATTIVITA’ MOTORIA INDOTTA
            DALL’AMFETAMINA

l’amfetamina può indurre uno stato simile alla mania nei soggetti sani e può
scatenare episodi di mania in pazienti bipolari

il modello può essere acuto o cronico

il modello acuto risponde al trattamento acuto con litio o tamoxifene, ma non al
trattamento cronico con litio  contrasto con l’evidenza clinica

il modello cronico è ritenuto superiore perchè sarebbe in grado di riprodurre
modificazioni neuroadattative simili a quelle che sarebbero alla base della
mania

tuttavia, non esistono dati sufficienti che dimostrino l’efficacia del trattamento
ripetuto con farmaci antimanici nel modello della somministrazione cronica di
amfetamina
ALTRI MODELLI FARMACOLOGICI PER STUDIARE
        FARMACI EFFICACI SULLA MANIA

somministrazione combinata di amfetamina e clordiazepossido

somministrazione intracerebroventricolare di ouabaina

somministrazione di quinpirolo (agonista recettori D2)

questi modelli non apportano vantaggi significativi rispetto al modello della
somministrazione di amfetamina e possono essere sensibili anche a farmaci
che non hanno impiego clinico nel trattamento della mania

tuttai i modelli farmacologici hanno il limite di essere basati esclusivamente
sulla valutazione dell’iperattivtà motoria
MODELLO DELLA PRIVAZIONE DEL SONNO
la privazione del sonno può scatenare episodi di mania in pazienti bipolari

un roditore è piazzato individualmente su una piattaforma di piccole dimensioni
circondata da acua e mantenuto per 72 ore consecutive
MODELLO DELLA PRIVAZIONE DEL SONNO
roditori privati del sonno manifestano una serie di comportamenti indicativi di
uno stato ritenuto simile alla mania, quali: aggressività, iperattività ed insonnia

il modello è sensibile al trattamento cronico con litio

si ritiene che il modello abbia validità predittiva, di costrutto e sintomatica

                                              tuttavia

la privazione del sonno non induce episodi di mania in individui sani

il modello espone gli animali ad una serie di stress, come l’immobilizzazione,
che possono influenzare lo stato emozionale, e limitare la specificità del
modello
MODELLO DELLO STRESS SOCIALE

un roditore dominante viene isolato nella sua gabbia di stabulazione

successivamente si introduce in questa gabbia un “intruso” remissivo

il roditore dominante aggredirà l’ “intruso”, MA in questa variante del modello si
valuta il comportamento del ratto dominante

il modello riproduce nell’animale dominante alcuni comportamenti che si
ritengono indicativi di una condizione analoga alla mania, ad esempio
l’aggressiivtà

il modello risponde a trattamenti cronici con farmaci utilizzati per la terapia
clinica della mania, i quali alterano il comportamento aggressivo ma non le
interazioni sociali di tipo non aggressivo
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