FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA: I NEUROLETTICI - A.A. 2017/2018 Farmacologia Speciale - Elearning
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FARMACI PER IL TRATTAMENTO
DELLA SCHIZOFRENIA:
I NEUROLETTICI
Farmacologia Speciale
A.A. 2017/2018
FARMACI NEUROLETTICI
ANTIPSICOTICI
ANTISCHIZOFRENICI
TRANQUILLANTI MAGGIORI
Controllano: · disordini psichici
· schizofrenia
· agitazione psicomotoria
· turbe senso-percettive
NEUROLETTICI
SCHIZOFRENIA
Schizo: dividere Phrenos: mente
“Separazione della mente dalla
realtà”
E’ una patologia disabilitante cronica che ha cause biologiche e che presenta
un’incidenza dell’1% nella popolazione mondiale
Le persone affette da schizofrenia:
hanno difficoltà a distinguere sensazioni reali da quelle fittizie (allucinazioni)
possono avere risposte emozionali inappropriate
possono avere comportamenti sociali inappropriati
possono avere difficoltà cognitive e di concentrazione
NEUROLETTICI
Esempio di deterioramento delle condizioni mentali di un soggetto schizofrenico, che si riflette in una progressiva
disintegrazione dell’immagine del gatto.
Louis Wain: artista, gattofilo, schizofrenico
NEUROLETTICI
TIPOLOGIE DI SCHIZOFRENIA
Schizofrenia ad esordio precoce
- Autismo con isolamento assoluto
- Disinteresse affettivo e perdita d’iniziativa
Schizofrenia ebefrenica ad esordio giovanile
- Autismo
- Comportamenti imprevedibili (impulsi)
- Disordine ideativo con idee deliranti
- Turbe senso-percettive con allucinazioni
NEUROLETTICI
TIPOLOGIE DI SCHIZOFRENIA
Schizofrenia catatonica
- Stato di stupore catatonico (immobilità statuaria)
- Negativismo (no ubbidienza o contrario a quanto si chiede)
- Catalessia
- Aggressività e violenza verso cose o persone
Schizofrenia paranoidea ad esordio tardivo
- Deliri di persecuzione, di grandezza, ipocondriaci
- Allucinazioni uditive
- Autismo
- Perdita dell’iniziativa
NEUROLETTICI
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SEGNI PATOLOGICI
Se uno o più sintomi riportati nei punti 1-6 si manifesta per sei mesi
consecutivi insieme ad uno o più sintomi riportati nei punti 1-8, il soggetto può
considerarsi schizofrenico
1 - Isolamento sociale
2 - Scarso impegno nel lavoro
1 - Fissazione di essere controllati
3 - Comportamento singolare (parlare con se
2 - Fissazioni di grandezza stessi in pubblico, frugare nei rifiuti,
3 - Fissazioni con contenuto accumulare cibi)
persecutorio 4 - Scarsa igiene personale
4 - Allucinazioni uditive 5 - Rigidità affettiva
5 - Dissociazione mentale 6 - Linguaggio vago
6 - Comportamento catatonico 7 - Idee deliranti
8 - Percezioni insolite (presenza di una forza o
una persona non realmente presente)
NEUROLETTICI
SINTOMI PRINCIPALI
Sintomi positivi delirio
allucinazioni
agitazione
disordini del pensiero e del linguaggio
comportamenti anormali
Sintomi negativi isolamento dalla vita sociale
appiattimento vita affettiva
mancanza di spontaneità
pensiero stereotipato
anedonia
Si associano deficit cognitivi, ansia, depressione
NEUROLETTICI
schizofrenia
sintomi sintomi
positivi negativi
ansia/
depressione aggressività sintomi
cognitivi
(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)
NEUROLETTICINEUROLETTICI
NEUROLETTICI
EZIOPATOGENESI DELLA SCHIZOFRENIA
FATTORI GENETICI
FATTORI BIOLOGICI FATTORI AMBIENTALI
NEUROLETTICIFATTORI GENETICI
La vulnerabilità genetica gioca un ruolo importante
nell’eziopatogenesi della malattia
La probabilità di sviluppare questi disturbi è
maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti
Il rischio di malattia è
tanto più elevato
quanto più è stretta la
parentela
NEUROLETTICINEUROLETTICI
PROBABILI ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CODIFICANTI
Catecol o -metiltransferasi
Monoamino ossidasi
Recettori dopaminergici
Trasportatori per la dopamina
Recettori per la serotonina
Recettori per il glutammato
BDNF
altri in fase di studio
NEUROLETTICIFATTORI AMBIENTALI NEUROLETTICI
FATTORI BIOLOGICI
- IPOTESI DEL NEUROSVILUPPO ALTERATO -
Early brain developmental disorder
Present as early as at time of birth
Psychotic picture later (in the second or third decades of life)
RELATIONSHIP BETWEEN SCHIZOPHRENIA INCIDENCE AND
FACTORS THAT LEAVE THEIR MARK IN THE EMBRYONIC OR
FETAL PERIODS
Obstetrical complications
Prenatal exposure to infectious agents or toxins
Maternal nutritional deficiency
Birth trauma
NEUROLETTICINEUROCHIMICA DELLA SCHIZOFRENIA
IPOTESI DELLA TRANSMETILAZIONE
IPOTESI NORADRENERGICA
IPOTESI DOPAMINERGICA
IPOTESI GLUTAMMATERGICA
IPOTESI SEROTONINERGICA
NEUROLETTICIIPOTESI DELLA TRANSMETILAZIONE
- Abnorme metilazione schizofrenia
- La dopamina metilata (COMT), 3,4-dimethoxyphenylethylamine
(DIMPEA) animali catatonici
- Soggetti schizofrenici hanno nelle urine alti livelli di DIMPEA
- Metilazione di sostanze a struttura indolica allucinazioni
IPOTESI NORADRENERGICA
- Degenerazione dei neuroni noradrenergici centrali
- Nel cervello di soggetti schizofrenici vi sono ↓ livelli di
dopamina-β-idrossilasi che catalizza la reazione dopamina in
noradrenalina
NEUROLETTICIIPOTESI DOPAMINERGICA
La neuroanatomia delle vie neuronali dopaminergiche cerebrali può spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli
indesiderati degli antipsicotici noti: a) la via dopaminergica nigrostriatale (dalla substantia nigra ai gangli della
base), b) la via dopaminergica mesolimbica (dall’area ventrotegmentale mesencefalica al nucleus accumbens),
c) la via dopaminergica mesocorticale (dall’area ventrotegmentale mesencefalica alla corteccia limbica), d) la
via dopaminergica tuberoinfundibolare (dall’ipotalamo all’adenoipofisi)
NEUROLETTICINEUROLETTICI
NEUROLETTICI
IPOTESI DOPAMINERGICA NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
IPOTESI DOPAMINERGICA
The dopamine pathways in
schizophrenia
In schizophrenic patients there is an
increase in dopamine transmission
between the substantia nigra to the
caudate nucleus-putamen (neostriatum)
compared with normal subjects.
In the other major dopaminergic
pathways — to the mesolimbic forebrain
and the tubero-infundibular system —
dopamine transmission is reduced.
The dopamine hypothesis of
schizophrenia proposes that increased
levels of dopamine or dopamine
receptors in the dorsal and or ventral
striatum underlie the disorder.
NEUROLETTICINEUROLETTICI
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
IPOTESI GLUTAMMATERGICA
The glutamate pathways in a
brain affected by schizophrenia
In the normal brain the prominent
glutamatergic pathways are: the
cortico-cortical pathways; the pathways
between the thalamus and the cortex;
and the extrapyramidal pathway (the
projections between the cortex and
striatum). Other glutamate projections
exist between the cortex, substantia
nigra, subthalmic nucleus and
pallidum. The glutamatergic pathways
are hypoactive in the brains people
diagnosed with schizophrenia and this
is thought to cause the confusion and
psychosis associated with the disorder.
NEUROLETTICIIPOTESI GLUTAMMATERGICA
Iperattività dopaminergica secondaria ad ipofunzionalità glutamatergica. A
supporto di tale ipotesi, antagonisti NMDA inducono effetti psicotici (fenciclidina,
dizolcipina, ketamina)
NEUROLETTICIIPOTESI SEROTONINERGICA
The serotonergic pathway showing
the effects of schizophrenia
The two key serotonergic pathways in
schizophrenia are the projections from
the dorsal raphe nuclei into the
substantia nigra and the projections from
the rostral raphe nuclei ascending into
the cerebral cortex, limbic regions and
basal ganglia. The up-regulation of these
pathways leads to hypofunction of the
dopaminergic system, and this effect may
be responsible for the negative symptoms
of schizophrenia. The serotonergic nuclei
in the brainstem that give rise to
descending serotonergic axons remain
unaffected in schizophrenia.
NEUROLETTICIIPOTESI SEROTONINERGICA
Alterazioni a carico del sistema
serotoninergico:
1.i recettori 5HT sono coinvolti
nell’attività di molti allucinogeni;
2.densità recettori 5HT1 e 5HT2
alterata in pazienti schizofrenici;
3.antipsicotici atipici modificano
trasmissione serotoninergica
NEUROLETTICIFARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA NEUROLETTICI
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA
I FARMACI IMPIEGATI NELLA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA
SI DIVIDONO IN
ANTIPSICOTICI TIPICI ANTIPSICOTICI
(antagonismo D2) ATIPICI (antagonismo D2 e
5HT2A)
NEUROLETTICIANTIPSICOTICI TIPICI
CLASSICI o TIPICI clorpromazina, aloperidolo, flufenazina
MECCANISMO D’AZIONE blocco dei recettori D2 (80% dei
recettori);
blocco parziale di altri recettori (D1,
serotoninergici, muscarinici, adrenergici,
istaminici)
necessitano di alcune settimane per
determinare i propri effetti
EFFETTI FARMACOLOGICI remissione sintomatologia positiva nel 60-
70% dei pazienti; nessun effetto sulla
sintomatologia negativa
NEUROLETTICIANTIPSICOTICI TIPICI
REAZIONI AVVERSE • sedazione (blocco recettori H1)
• stipsi, ritenzione urinaria, difficoltà visione
(blocco recettori muscarinici)
• ipotensione ortostatica, difficoltà eiaculazione
(blocco recettori α adrenergici)
• sindromi extrapiramidali (parkinsonismo
iatrogeno) dovuti al blocco recettori D2 del
sistema dopaminergico nigrostriatale
• iperprolattinemia (dovuta al blocco dei
recettori D2 del sistema tuberoinfundibulare,
dove tali recettori inibiscono la produzione di
prolattina)
NEUROLETTICINEUROLETTICI
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI
MECCANISMO D’AZIONE DELLA PRIMA GENERAZIONE DI
ANTIPSICOTICI TIPICI - ALOPERIDOLO
NEUROLETTICIMECCANISMO D’AZIONE DELLA PRIMA GENERAZIONE DI
ANTIPSICOTICI TIPICI - ALOPERIDOLO
NEUROLETTICIANTIPSICOTICI ATIPICI
ATIPICI clozapina, risperidone, sertindolo
MECCANISMO D’AZIONE blocco dei rec. D2 e in parte anche dei
recettori serotoninergici;
aumentano il rilascio di glutammato e Ach
in corteccia prefrontale e ippocampo
EFFETTI FARMACOLOGICI maggiore efficacia, meno effetti collaterali,
efficacia contro i sintomi positivi e negativi
della malattia
REAZIONI AVVERSE effetti ematologici, aumento di peso, meno
sintomi extrapiramidali
NEUROLETTICINEUROLETTICI
NEUROLETTICI
DISTURBI MOTORI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICI
• Distonia acuta: reversibile, movimenti involontari, tremori,
rigidità.
• Discinesia tardiva: movimenti involontari del viso e degli
arti, compaiono dopo mesi o anni con neurolettici.
Trattata con diazepam
Bassa incidenza con i neurolettici atipici
NEUROLETTICINEUROLETTICI
TASSI DI OCCUPAZIONE RECETTORIALE D2 IN PAZIENTI
TRATTATI CON DIFFERENTI ANTIPSICOTICI
D2 receptors 5-HT2A receptors
Typical
Atypical
NEUROLETTICIEFFICACIA CLINICA DEI FARMACI ANTIPSICOTICI
Controllano i sintomi acuti della schizofrenia
Il trattamento a lungo termine previene la ricomparsa dei
sintomi
I neurolettici tipici non sono efficaci sui sintomi negativi,
quelli atipici si
Nel 40% dei casi non controllano la patologia (clozapina
puo’ essere efficace)
NEUROLETTICIo Non passare ad antipsicotici atipici nel caso di pazienti già in trattamento con
antipsicotici tipici con buona efficacia e tollerabilità.
o Preferire gli antipsicotici atipici nel caso di politerapie (es. stabilizzatori
dell’umore)
o In generale evitare l’uso contemporaneo di due neurolettici
o Dopo la ripresa dall’episodio critico, utilizzare la dose minima efficace per almeno
sei mesi.
o Rivalutare le indicazioni per il trattamento a lungo termine con neurolettici long
acting verificando possibili alternative, dalla sospensione delle somministrazioni
alla sostituzione con antipsicotici a minor rischio di discinesia tardiva.
NEUROLETTICIANTIPSICOTICI E AUMENTO DI PESO
3 L’aumento di peso è un fenomeno comunemente associato
alla terapia antipsicotica
3 Il meccanismo dell’aumento di peso è tuttora sconosciuto
3 Fenomeno complesso influenzato da molteplici fattori
3 L’antagonismo dei recettori 5HT-2c e H1 è un possibile
candidato
3 L’aumento di peso è spesso correlato alla risposta clinica e
ai valori basali dell’indice di massa corporea (BMI)
NEUROLETTICIFenotiazine
CLORPROMAZINA
· primo farmaco antipsicotico
· blocca i recettori della dopamina
· blocco modesto dei recettori Ach e 5-HT
Effetti comportamentali:
- catalessia
- inibizione attività motoria spontanea
- inibizione della reattività e dell’interesse
Effetti elettroencefalografici:
- effetto sincronizzante a livello EEGgrafico
- riduzione o inibizione della veglia
- prolungamento effetti dei farmaci ipnoticiSi ipotizza che il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via dopaminergica mesolimbica, medi l’efficacia antipsicotica dei farmaci e la loro capacità di bloccare i sintomi positivi
Si ipotizza che il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via dopaminergica mesocorticale, medi ottundimento emotivo e problemi cognitivi
Il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via dopaminergica nigrostriatale, induce una sindrome Parkinsoniana
Il 5% dei pazienti in trattamento ogni anno sviluppa questo problema. La discinesia può diventare irreversibile.
Il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via dopaminergica tuberoinfundibolare, induce una iperprolattinemia
EFFETTI SU ALTRI RECETTORI • Bloccano i recettori H1 dell’istamina (proprietà sedative ed antiemetiche) • Bloccano i recettori dell’Ach (offuscamento della vista, aumento della pressione intraoculare, secchezza delle fauci e degli occhi, costipazione e ritenzione urinaria) • L’antagonismo muscarinico è positivo per gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale • Bloccano i recettori alfa-adrenergici (ipotensione ortostatica)
EFFETTI COLLATERALI ·Sonnolenza fino a letargia ·Agitazione psicomotoria, insonnia ed ipereccitabilità ·Crisi convulsive ·Sintomatologia di tipo parkinsoniano ·Catatonia, stupore, febbre, alterazione della pressione ·Ittero ·Agranulocitosi ·Reazioni dermatologiche
FARMACOCINETICA DELLE FENOTIAZINE • Assorbimento irregolare dopo somministrazione orale • La relazione tra concentrazione plasmatica ed effetto clinico varia da soggetto a soggetto • Sono metabolizzati a livello epatico • Emivita: 15-30 ore
Tioxantenici • Sono strutturalmente correlati alle fenotiazine • Flupentixol e Clorprotixene sono i principali tioxantenici • Hanno le stesse proprietà farmacologiche delle fenotiazine • Maggiore intensità degli effetti anticolinergici • Minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali • Lieve azione sedativa • Lieve attività antidepressiva • Farmacocinetica = Fenotiazine
Butirrofenoni • Primo butirrofenone studiato: Aloperidolo • Non hanno azione antistaminica, anticolinergica, antiadrenergica • Lievi turbe a carico del SNA • Mancanza di sedazione (utile per integrazione sociale) • Insonnia (per blanda tolleranza e dipendenza fisica) • Ben assorbiti per os, max picco plasmatico entro 1-6 h dall’ingestione, eliminati lentamente da urine e feci
Difenil – butil - piperidine Penfluridolo, Fluspirilene, Pimozide Disordini extrapiramidali molto frequenti Sedazione, sonnolenza, debolezza e malessere generale Dolori muscolari, spasmi, galattorrea
Neurolettici atipici (benzamidi) Sulpiride, Clozapina e Risperidone Selettivi per i recettori D2 della dopamina Molto efficaci nelle psicosi confusionali acute Effetti più o meno intensi di tipo parkinsoniano No catalessia Aumento lieve del turnover di dopamina No interferenze sui recettori Ach, GABA e H1 Interferenza con i recettori 5-HT Utili per allucinazioni Buon assorbimento per os, max picco plasmatico entro 4h dall’ingestione, metabolismo epatico, emivita media: 20h
La serotonina inibisce il rilascio di dopamina sia a livello dei corpi cellulari dopaminergici nella substantia nigra del tronco cerebrale, sia a livello dei terminali assonali nei gangli della base-neostriato
La dopamina inibisce il rilascio di prolattina, la serotonina favorisce il rilascio di dopamina
Antipsicotici che bloccano solo il recettore D2 favoriscono il rilascio di dopamina, gli antipsicotici che bloccano anche il recettore 5HT2A controbilanciano il blocco dei recettori D2
Effetti farmacologici di alcuni neurolettici
che ne caratterizzano il profilo
terapeutico e gli effetti collaterali
Attività Effetto
Sedazione Ipotensione
antipsicotica extrapiramidale
Clorpromazina ++ ++ ++++ ++++
Tioridazina + + +++ ++++
Flufenazina +++ +++ + +
Clorprotixene +++ +++ +++ ++++
Aloperidolo ++++ ++++ + +
Pimozide +++ ++++ + +
Clozapina ++++ -- +++ ++++
Sulpiride +++ ++ + +Agranulocitosi nello 0,5-2% dei pazienti
A dosi alte presenta gli effetti collaterali tipici degli antipsicotici classici
Sembra attiva anche nel disturbo bipolare
Agonista 5HT1A, antagonista 5HT1D, inibisce ricaptazione di 5HT e NA
Altri antipsicotici • Amisulpiride • Aripiprazolo (agonista D2 presinaptico) • Antagonisti D3 • Antagonisti della neurotensina e della CCK-B • Agonisti del recettore alfa-7-nicotinico
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