Terapie con Cellule Staminali per le Malattie Neurodegenerative - UniMi
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Sala Zuccari - Palazzo Giustiniani
Senato della Repubblica
Roma, 10 novembre 2015
Terapie
con Cellule Staminali
per le Malattie
Neurodegenerative
evento promosso e organizzato
dal consorzio europeo di ricerca
Neurostemcellrepair
coordinato da
Università degli Studi di MilanoQuesto incontro pubblico segue un evento scientifico organizzato dal consorzio
europeo Neurostemcellrepair (2013-17), i cui ricercatori si sono riuniti l’8 e 9
Novembre, a Roma, insieme a colleghi di altri istituti e consorzi internazionali
per condividere, finalizzare e rafforzare gli studi e i risultati prima della loro
pubblicazione nella direzione dell’impiego di staminali per il Parkinson e altre
malattie neurodegenerative.
All’incontro hanno partecipato i seguenti ricercatori provenienti da 5 Paesi nel
mondo e 15 differenti Istituti di Ricerca: Ernest Arenas (Svezia), Roger Barker
(Gran Bretagna), Abdellatif Benraiss (U.S.A.), Dario Besusso (Italia), Ida
Biunno (Italia), Anders Björklund (Svezia), Andreas Bosio (Germania), Vania
Broccoli (Italia), Oliver Brüstle (Germania), Annalisa Buffo (Italia), Elena
Cattaneo (Italia), Paola Conforti (Italia), Charles ffrench-Constant (Gran
Bretagna), Pasquale De Blasio (Italia), Jonas Doerr (Germania), Steve Dunnett
(Gran Bretagna), Andrea Faedo (Italia), Claire Henchcliffe (U.S.A.), Catherine
Jomary (Gran Bretagna), Mariah Lelos (Gran Bretagna), Meng Li (Gran
Bretagna), Malin Parmar (Svezia), Daniella Rylander (Svezia), Alessandro
Vercelli (Italia).
2Indice
Testo introduttivo di Charles Sabine 5
Programma 6
Introduzione ai lavori 9
Cosa sono le malattie neurodegenerative? 11
I consorzi europei, fare insieme, fare prima, per la collettività 15
I trapianti con le cellule staminali embrionali umane per le
malattie di Parkinson e Huntington e l’approccio del consorzio
di ricerca europeo Neurostemcellrepair 17
I trapianti con le cellule fetali dopaminergiche e l’approccio
del consorzio di ricerca europeo Transeuro 19
Gforce – un’alleanza planetaria per il Parkinson 21
Cellule staminali in biologia e nella medicina rigenerativa 23
Cronologia essenziale della ricerca sulle cellule staminali e
della regolamentazione dei trattamenti con farmaci 32
Elenco dei relatori e cenni biografici 40
Selezione di articoli e interviste apparsi sulla stampa 53
Glossario 66
3Nancy Wexler, neuropsicologa e ricercatrice – pioniere nello studio dell'Huntington, con un
ragazzo affetto dalla malattia, Venezuela – anni 80’
4Testo introduttivo di Charles Sabine
Per generazioni le famiglie come la mia hanno sofferto la totale mancanza di trattamenti
in grado di prevenire o rallentare i devastanti effetti che la Còrea di Huntington porta
con sé. Oggi, uno sforzo collaborativo senza precedenti, che travalica i confini delle
discipline scientifiche ha acceso la prima reale speranza di una terapia per il futuro. La
Còrea di Huntington mette a dura prova lo spirito, perché sprofonda la speranza in un
vortice. Eppure, questo stesso spirito non ne è mai uscito sconfitto perché il meglio
dell’umanità lo circonda. L’infinita pazienza degli affetti, la straordinaria devozione dei
ricercatori e dei medici, tutto questo è frutto del desiderio istintivo e della necessità degli
uomini di dedicarsi e cercare di migliorare le condizioni di salute di pazienti e cari.
Questo è il campo di battaglia su cui le più grandi qualità dello spirito umano brillano
maggiormente, e così facendo, ci regalano ogni ragione di esistere.
Il diritto alla salute dei malati e la tensione spesa nel tentativo di assicurare loro una vita
migliore non è meno sacra del diritto di generare. Nessuno e nessuna organizzazione può
ergersi ad autorità morale se si frappone al raggiungimento di obiettivi di chi potrebbe
offrire una migliore qualità di vita.
Più di una dozzina di guerre, cinque rivoluzioni, quattro terremoti e più attacchi suicidi di
quanti ne possa contare mi hanno condotto a una cruda verità sull’umanità: gli esseri
umani perdono la propria bussola morale – il proprio equilibrio sociale – quando
vengono privati di due cose: la dignità e la speranza. La privazione della dignità con la
quale la Corea di Huntington ha colpito mio padre, non era né più né meno vivida di
quella di ciascun altro malato. Mio padre, il fiero soldato di una volta ora vede amici e
familiari trasalire ogni volta che il suo corpo e la sua mente si torcono fino a divenire
irriconoscibili. Mia madre, i cui polsi si sono entrambi rotti nel sollevarlo ogni giorno,
prima che trovasse nella morte il beato sollievo dal tubo che lo alimentava. E dunque che
ne è della speranza? Le nostre famiglie Huntington ne hanno?
La risposta è nelle mani dei ricercatori, i custodi della scienza, e in quelle dei Parlamenti,
dei Governi e delle Confessioni che disporranno dei modi in cui le nostre società si
prenderanno cura degli infermi nel XXI secolo. Nessuno dovrebbe sottovalutare ciò che
la ricerca significa per le famiglie nel mondo che soffrono di malattie incurabili, famiglie
che scrutano ogni angolo di giornali, TV e siti internet alla ricerca del più piccolo
frammento di notizia dai laboratori. In un mondo di completa oscurità, il più indistinto
barlume di luce rincuora e ci permette di andare avanti. Abbiamo un debito di gratitudine
nei confronti di coloro che hanno il coraggio di non piegarsi di fronte ai dogmi e che
dovrebbero essere oltremodo fieri di spingere le frontiere della medicina sempre in avanti
grazie anche alla ricerca con le cellule staminali.
Per conto di quella generazione di malati di Huntington che ancora deve nascere, e per
conto di coloro che se ne prenderanno cura, vorrei dire a questi pionieri: grazie.
Charles Sabine
per 25 anni corrispondente di guerra per la NBC News,
Rappresentante della Comunità dei malati Huntington, UK
5Programma
Sala Zuccari, Palazzo Giustiniani - Senato della Repubblica
Roma, 10 novembre 2015
Terapie con Cellule Staminali
per le Malattie Neurodegenerative
Programma dei lavori della mattinata
Apertura
9.00 – 9.30
Saluti delle Autorità presenti
Elena Cattaneo e Anders Björklund
Prospettiva storica dei trapianti cellulari per le malattie neurodegenerative
Università degli Studi di Milano, Senato della Repubblica, IT
Lunds Universitet, SE
I – Ricerca per i pazienti
9.30 – 9.55
Charles Sabine
Perché i pazienti necessitano di OGNI progresso scientifico
Corrispondente di guerra NBC News
Rappresentante della Comunità dei malati Huntington, UK
9.55 - 10.20
Roger Barker
Terapie con le cellule staminali per il Parkinson nel 2015
University of Cambridge, UK
10.20 – 10.45
Tom Isaacs
Le percezioni dei pazienti: fatti, finzioni e l’importanza della comunicazione
The Cure Parkinson’s Trust, UK
10.45 – 11.10 Coffee Break
II – Nuove tecnologie e nuove regole. Dove si situa l’Europa nel XXI
secolo?
11.10 – 11.35
Oliver Brüstle
Cellule staminali da pazienti per studiare i meccanismi della malattia
Universitätsklinikum Bonn, DE
611.35 – 12.00
Ruxandra Draghia-Akli
Ricerca e innovazione per la salute – Una priorità dell’Unione Europea
Directorate Health, DG Research and Innovation, European Commission, BE
12.00 – 12.25
Guido Panté
Dai test clinici all’autorizzazione alla vendita attraverso le necessità dei
pazienti: l’approccio italiano ai prodotti medicinali per le terapie avanzate
Agenzia Italiana del Farmaco, IT
12.25 – 14.00 Pausa lavori
Programma dei lavori pomeridiano
III – Malattie Neurodegenerative: le nuove frontiere delle cellule staminali
e della medicina rigenerativa
14.00 – 14.25
Vania Broccoli
Riprogrammazione cellulare diretta: dalla ricerca di base alle nuove terapie
CNR-Institute of Neuroscience/Istituto Scientifico San Raffaele, IT
14.25 – 14.50
Malin Parmar
Generare nuovi neuroni per riparare le lesioni cerebrali
Lunds Universitet, SE
14.50 – 15.15
Gianvito Martino
Plasticità terapeutica delle cellule staminali neurali nelle malattie
neurologiche
Istituto Scientifico San Raffaele, IT
15.15 – 15.40
Giuseppe Testa
Uno sguardo molecolare alle terapie personalizzate: ripensare l’innovazione
in medicina con le cellule staminali
Università degli Studi di Milano, Istituto Europeo di Oncologia, IT
15.40 – 16.00
Considerazioni conclusive e chiusura lavori
L’evento si svolge in lingua inglese con servizio di traduzione simultanea.
7Diagramma che illustra le reti di ricerca scientifica e le collaborazioni sulle staminali
tra i principali istituti di ricerca nel mondo
8Introduzione ai lavori
Negli ultimi anni, la ricerca sulle malattie neurodegenerative ha reso possibile
scoperte in grado di sviluppare approcci di medicina rigenerativa con le cellule
staminali embrionali umane per il potenziale trattamento terapeutico di malattie
quali il Parkinson. È stato infatti dimostrato che esse possono generare neuroni
autentici, la cui qualità e quantità non è paragonabile e ottenibile da nessuna
altra staminale. Questo genere di scoperta non sarebbe stata possibile, o si
sarebbe prodotta molto più lentamente, in assenza di un coordinamento della
ricerca a livello internazionale e intercontinentale. Riveste una grande
importanza in tal senso, l’operato congiunto delle istituzioni a livello Europeo,
poiché in gioco vi è la lotta contro la sofferenza dei malati.
Risulta cruciale non abbandonare gli studi sulle cellule staminali e sulle loro
potenzialità ora che sono state sviluppate e consolidate le strategie per istruirle
in modo millimetrico affinché divengano il tipo di cellula specializzata del
corpo di cui si ha necessità.
Tra i diversi tipi di cellule staminali che potranno essere utili nelle diverse
applicazioni di medicina rigenerativa, le cellule staminali embrionali si
distinguono perché sono le uniche in grado di generare i neuroni che muoiono,
per esempio, nel Parkinson o nell’Huntington. Lo fanno seguendo un percorso
di sviluppo in vitro che deve mimare, il più fisiologicamente possibile, il
normale sviluppo neuronale umano. Far sì che ciò avvenga è oggetto del lavoro
dello studio degli scienziati.
Poiché nessuna strada razionale viene lasciata intentata, alcuni studi sfruttano
l’espressione forzata di alcuni marcatori neuronali per convertire cellule del
cordone in neuroni, riuscendoci anche se la qualità, solidità e funzionalità delle
cellule ottenute resta sotto la lente dell’indagine scientifica. Altri studiosi
analizzano le potenzialità delle staminali di rilasciare molecole anti-
infiammatorie.
Ogni laboratorio, ciascuno con le proprie competenze, contribuisce ad
aggiungere un pezzo di conoscenza nel complesso studio finalizzato alla
comprensione e riparazione di un tessuto danneggiato. È grazie a questo sforzo
planetario congiunto che si risparmiano risorse, tempo, si alimenta la speranza.
I parlamenti nazionali e quello europeo e le istituzioni che finanziano la ricerca
hanno il potere di decidere del destino di finanziamenti ingenti e degli sforzi
per la conoscenza realizzati dalla comunità scientifica internazionale per il
futuro delle società. Questo potere reca con sé la responsabilità di decidere
delle speranze di chi oggi soffre, speranze alle quali si vuole rispondere
continuando a impiegare i pensieri, i talenti, la creatività e la volontà di
condividere per aumentare le possibilità di successo.
9Immagine tridimensionale del cervello umano
10Cosa sono le malattie neurodegenerative?
Le malattie neurodegenerative costituiscono un insieme di patologie a carico
del sistema nervoso centrale caratterizzate da un processo cronico e selettivo di
morte cellulare dei neuroni, le cellule specializzate del sistema nervoso.
Il deterioramento neuronale è causa di un inevitabile danno delle funzioni
cerebrali che si manifesta, a seconda del tipo di malattia, con deficit cognitivi,
demenza, alterazioni motorie e disturbi comportamentali, più o meno gravi.
Anche se la sintomatologia e alcune fasi della progressione patologica sono
spesso sovrapponibili, si distinguono tuttavia patologie ben definite, tra cui si
annoverano il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la malattia di
Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
Il morbo di Parkinson, dal nome del medico inglese che per primo la descrisse
nel 1817, si deve alla degenerazione dei neuroni della substantia nigra, una
particolare regione del cervello importante per la produzione di dopamina.
L’assenza di questo neurotrasmettitore ha profonde ripercussioni su
comportamento, cognizione e movimento involontario. I soggetti affetti da
morbo di Parkinson manifestano tremore, rigidità, lentezza dei movimenti e
instabilità di posizione.
La malattia è presente in tutto il mondo ed in tutti i gruppi etnici. Si riscontra in
entrambi i sessi, con una lieve prevalenza, forse, in quello maschile, con un’età
media di esordio intorno ai 58-60 anni. La patologia può presentare
occasionalmente un esordio giovanile tra i 21 ed i 40 anni.
La malattia di Alzheimer pregiudica progressivamente la funzionalità delle
cellule cerebrali, rendendo a poco a poco l'individuo che ne è affetto incapace
di una vita normale e provocandone alla fine la morte. La malattia è dovuta a
una diffusa distruzione di neuroni, principalmente attribuita alla proteina beta-
amiloide che, depositandosi tra i neuroni, agisce come una sorta di collante,
inglobando placche e grovigli “neurofibrillari”. In Italia ne soffrono circa
492 000 persone e 26,6 milioni nel mondo secondo uno studio americano.
Anche se il decorso clinico della malattia di Alzheimer è in parte specifico per
ogni individuo, la patologia causa diversi sintomi comuni alla maggior parte
dei pazienti, tra cui l'incapacità di acquisire nuovi ricordi, la difficoltà nel
ricordare eventi osservati recentemente, confusione, irritabilità e aggressività,
sbalzi di umore, difficoltà nel linguaggio.
La còrea di Huntington è una malattia genetica neurodegenerativa ad
insorgenza tardiva che colpisce la coordinazione muscolare e porta ad un
declino cognitivo. La mutazione della proteina Huntingtina, coinvolta nel
processo di sviluppo del sistema nervoso, porta alla distruzione delle cellule di
11una particolare regione del cervello, definita striato, nota per il suo ruolo nella
pianificazione e nella modulazione dei movimenti e coinvolta in una varietà di
processi cognitivi che coinvolgono la funzione esecutiva. I primi sintomi
esordiscono tipicamente tra i 35 e i 44 anni, con sottili problemi di umore o di
cognizione, a cui segue una generale mancanza di coordinazione e un’andatura
instabile. Con l’avanzare della malattia, i movimenti non coordinati del corpo
diventano sempre più evidenti e si accompagnano ad un netto calo delle
capacità mentali con problemi comportamentali e psichiatrici, che determinano
un’aspettativa di vita generalmente non superiore ai 20 anni dall’insorgenza dei
primi sintomi.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) colpisce i motoneuroni, cioè le fibre
nervose che collegano il sistema nervoso ai tessuti muscolari, provocando una
paralisi progressiva dei muscoli, volontari e involontari. Le origini della SLA
sono ancora in fase di studio, trattandosi di una patologia la cui insorgenza
dipende da una serie di concause, tra cui una probabile predisposizione
genetica, la carenza di alcuni fattori di crescita neuronali e la possibile
esposizione ad agenti tossici. La SLA colpisce circa una persona su 20mila,
con una incidenza di circa 1000 nuovi casi all’anno in Italia.
La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa con lesioni a carico
del sistema nervoso centrale. Alla base della SM dunque vi è un processo di
demielinizzazione che determina danni o perdita della mielina e la formazione
di lesioni (placche) che possono evolvere da una fase infiammatoria iniziale a
una fase cronica, in cui assumono caratteristiche simili a cicatrici, da cui deriva
il termine «sclerosi». La SM può esordire a ogni età della vita, ma è
diagnosticata per lo più tra i 20 e i 40 anni e nelle donne, che risultano colpite
in numero doppio rispetto agli uomini. Per frequenza è la seconda malattia
neurologica nel giovane adulto e la prima di tipo infiammatorio cronico. La
causa o meglio le cause sono ancora in parte sconosciute, tuttavia la
ricerca ha fatto grandi passi nel chiarire il modo con cui la malattia agisce,
permettendo così di arrivare a una diagnosi e a un trattamento precoce che
consentono alle persone con SM di mantenere una buona qualità di vita per
molti anni. La SM è complessa e imprevedibile, ma non riduce l’aspettativa di
vita, infatti la vita media delle persone ammalate è paragonabile a quella della
popolazione generale.
Al momento, non esiste una cura per le malattie neurodegenerative ma sono
disponibili trattamenti farmacologici in grado di contrastarne alcuni sintomi.
Lo sforzo della comunità scientifica è quello di comprendere i meccanismi
molecolari alla base di queste patologie, al fine di intervenire con nuovi
approcci terapeutici anche genetici. Lo studio delle cellule staminali e
12l’avvento di nuove metodiche in grado di indurne il differenziamento
neuronale, sta avendo in questi anni un notevole impatto in questo senso,
offrendo la prospettiva di trapianti di cellule sane e perfettamente funzionali, in
grado di sostituire quelle malate.
Tuttavia, è bene ricordare che, come per ogni esplorazione di ciò che non si
conosce, nessuno può fornire garanzie di successo prima della disponibilità
delle prove. E’ quindi doveroso perseguire ogni ambito della ricerca alla sola
condizione che si tratti di studi razionali, verificabili e metodologicamente
appropriati.
1314
I consorzi europei
Fare insieme, fare prima, per la collettività
La biologia non è come la meccanica. Per capire il comportamento delle cellule
sane e di quelle malate, dobbiamo studiare come rispondono ai differenti
stimoli e nei diversi ambienti, a partire dai primi istanti della vita. È importante
comprenderne i meccanismi di sviluppo che le accompagneranno per tutto il
ciclo vitale. Le cellule staminali rappresentano il portone d’ingresso alla
comprensione di come ci formiamo e di come i nostri tessuti ad un certo punto
degenerano ed è per questo motivo che sono al centro del panorama degli
investimenti in ricerca di tutti i Paesi industrializzati. Rappresentano altresì una
grande opportunità di ricerca per il potenziale trattamento di malattie oggi
incurabili.
Ne consegue che da molti anni ormai, la Commissione Europea supporta la
ricerca e l’innovazione promuovendo le collaborazioni internazionali che
nascono nei consorzi di ricerca. Imprese dalla vita breve e il cui impatto si
riverbera invece molto a lungo: i consorzi di ricerca europei riuniscono
scienziati di tutto il mondo, leader comprovati in settori che l’Unione ritiene
strategici, sia nel settore delle ricerche pubbliche, sia in quello industriale e
della piccola e media impresa private. Per un numero limitato di anni, i
ricercatori all’interno di un consorzio lavorano insieme, come se facessero
capo ad un solo Istituto. L’obiettivo è dunque quello di aumentare la
condivisione, lo scambio, ridurre gli sprechi e l’isolamento e ottimizzare gli
sforzi per migliorare la competitività europea rispetto a quella di altri
continenti.
Nel 2013, L’Unione Europea ha avviato il nuovo programma quadro per la
ricerca, lo sviluppo e l’innovazione Horizon2020 allo scopo di promuovere
l’eccellenza e stimolare la crescita. Si tratta del più grande programma quadro
di investimento in ricerca mai realizzato che prevede uno stanziamento di circa
80 miliardi di euro per la durata del programma – 7 anni.
Di primaria importanza nella vita dei consorzi europei è l’obbligo morale e
contrattuale della comunità scientifica di informare il pubblico sugli sviluppi e
gli avanzamenti delle ricerca promossa e sostenuta con investimenti pubblici.
15Proiezioni da neuroni umani ottenuti da staminali embrionali dopo trapianto nel
cervello di un modello murino di Parkinson (gentile concessione di Malin Parmar,
Svezia)
16I trapianti con le cellule staminali embrionali umane
per le malattie di Parkinson e di Huntington e
l’approccio del consorzio di ricerca europeo
Neurostemcellrepair
Neurostemcellrepair è un consorzio di ricerca composto da 12 laboratori da 4
Paesi europei che lavorano insieme per 4 anni grazie a un finanziamento della
Commissione Europea di 6 milioni di euro nell’ambito del 7° programma
quadro, coordinato dalla Prof. Sen. Elena Cattaneo. Le attività prevedono
ricerche congiunte, scambi di risultati e prodotti, attività di disseminazione e
divulgazione.
Il consorzio Neurostemcellrepair ha l’obiettivo di migliorare le conoscenze e le
tecniche di impiego delle cellule staminali sino alla fase pre-clinica, passaggio
obbligato prima che le stesse possano essere utilizzate per curare i pazienti
affetti da malattia di Parkinson (PD), così come per realizzare progressi
importanti nel loro utilizzo per la terapia della Còrea di Huntington (HD). Gli
studi per l’applicazione di cellule staminali per il trattamento di queste due
malattie sono a due stadi diversi di conoscenza, ma hanno un obiettivo
comune: dare un giorno un beneficio ai pazienti e alimentare una solida e
unitaria base di conoscenza capace di fornire istruzioni per il trattamento di
altre patologie neurodegenerative.
La malattia di Parkinson è presa come prototipo, in quanto esistono prove
sull’animale che dimostrano l’efficacia del trapianto di neuroni fetali umani da
tessuto abortito in pazienti parkinsoniani.
L’esperienza proveniente dagli studi clinici condotti dal trapianto di cellule di
mesencefalo dopaminergico di origine fetale (DA), ha dimostrato che c’è un
effettivo beneficio proveniente dal tessuto trapiantato.
In particolare, i neuroni DA trapiantati riescono ad inserirsi correttamente nello
striato danneggiato, ripristinano il rilascio di dopamina e, in alcuni pazienti,
inducono miglioramenti clinici a lungo termine (Politis, Sci Transl Med, 2010;
Barker, Lancet Neurology, 2013). Studi più recenti hanno individuato un
protocollo da applicare alle cellule staminali per ottenere neuroni di qualità e
renderle potenzialmente applicabili al trattamento dei pazienti.
Allo stesso tempo, il consorzio sviluppa strategie esistenti per favorire
l’integrazione delle cellule da trapiantare nel tessuto ospitante e ne individua di
nuove.
Le scoperte recenti dei membri del consorzio, hanno portato all’identificazione
di elementi critici per l’ottenimento di specifiche tipologie di neuroni e per il
loro potenziale uso a livello terapeutico. Queste scoperte hanno permesso di
mettere a punto protocolli di differenziamento che, in questo momento,
rappresentano il “gold standard” per la terapia cellulare con i neuroni ventrali
17mesencefalici DA (Kriks, Nature, 2011; Kirkeby, Cell Reports, 2012). Ispirato
a questo lavoro, è stato sviluppato dai membri del consorzio, un protocollo per
generare neuroni GABAergici medi spinosi (MSN) (Delli Carri, Development,
2013) e identificata una fonte espandibile di progenitori neurali in grado di
maturare in neuroni funzionali (Koch, PNAS, 2009). Con l’avvento delle
cellule pluripotenti inducibili e la riprogrammazione diretta di cellule
somatiche, sono diventate disponibili ulteriori risorse di cellule trapiantabili. Il
consorzio ha aperto la strada della riprogrammazione di fibroblasti in neuroni
DA (Pfisterer, PNAS, 2011), e dell’identificazione di molecole che aumentano
l’efficienza della conversione neurale (Ladewig, Nat Methods, 2012).
Neurostemcellrepair riunisce i gruppi leader mondiali negli studi di medicina
rigenerativa per le malattie neurodegenerative basati sull’impiego di cellule
staminali. Pertanto, obiettivo ultimo è quello di ottimizzare e standardizzare i
protocolli attuali per generare cellule e incorporare strumenti, metodi e
tecnologie per garantire che i trapianti di neuroni derivati da cellule staminali
umane siano sicuri, efficaci e funzionali al fine di promuovere la riparazione
cerebrale e il recupero funzionale nel Parkinson e nella malattia di Huntington.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito del consorzio di ricerca.
www.neurostemcellrepair.org
18I trapianti con le cellule fetali dopaminergiche e
l’approccio del consorzio di ricerca europeo Transeuro
Transeuro è un consorzio di ricerca composto da 16 laboratori da 5 Paesi
europei che hanno lavorato insieme per 5 anni grazie a un finanziamento della
Commissione Europea nell’ambito del 7° Programma Quadro. Costituitosi nel
2010 sotto il coordinamento del Prof. Roger Barker dell’Università di
Cambridge e formato dai maggiori esperti internazionali del settore, il
consorzio è focalizzato sullo sviluppo di approcci innovativi per il trattamento
del morbo di Parkinson.
I sintomi motori della malattia sono provocati dalla morte delle cellule che
generano la dopamina, nella zona del cervello chiamata substantia nigra. Al
momento, non esistono cure per il Parkinson, anche se alcuni trattamenti
farmacologici, possono alleviarne i sintomi.
Uno degli approcci più promettenti si basa sul trapianto di cellule fetali
dopaminergiche, cioè produttrici di dopamina. I primi studi in tal senso non
hanno fornito tuttavia risultati univoci, mostrando spesso variabilità nell’esito
del trapianto ed effetti collaterali.
L’obiettivo principale del consorzio Transeuro è quindi quello di sviluppare
metodiche e trattamenti sicuri che consentano il trapianto di cellule staminali
fetali nei soggetti affetti dal morbo di Parkinson. I risultati fin qui ottenuti
includono un metodo per la dissezione e la preparazione del tessuto fetale,
ottenuto da donazioni spontanee in seguito ad aborti, che assicura la massima
sopravvivenza delle cellule dopaminergiche durante il trapianto.
Per favorire lo scambio di informazioni e l'ottimizzazione delle ricerche future,
Transeuro ha costituito un database sulla dissezione dei tessuti fetali, in cui i
parametri riferiti ai diversi gruppi possono essere confrontati, favorendo così il
processo di convalida dei protocolli.
I ricercatori hanno inoltre ottimizzato i supporti di ibernazione dei tessuti
derivati dalle cellule ventrali mesencefaliche prima dell'uso clinico, con
l’utilizzo di specifici fattori neuroprotettivi. Transeuro ha già avviato la
selezione per il programma clinico che prevede soggetti con meno di 65 anni e
senza altre malattie mediche o deficit cognitivi significativi. Dopo 12 mesi di
monitoraggio in uno studio di osservazione, i partecipanti potranno accedere a
un innesto neurale. Gli scienziati sono riusciti a raggiungere gli obiettivi della
prima parte del programma, che mira al continuo perfezionamento della terapia
19basata sulle cellule staminali, nella speranza di migliorare le condizioni di vita
tanto difficili dei pazienti affetti da malattia di Parkinson e delle loro famiglie.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito del consorzio di ricerca.
http://www.transeuro.org.uk
20G-Force – un’alleanza planetaria per il Parkinson
Ricercatori che partecipano al G-Force (New York 2015)
La ‘Parkinson’s Disease Global Force’ o ‘G-Force’ nasce come iniziativa
globale che riunisce i gruppi di ricerca leader nel mondo nella messa a punto di
una terapia basata sul trapianto neuroni derivati da cellule staminali per la cura
del Parkinson. Ideato e promosso dal consorzio Neurostemcellrepair nel 2014,
ne fanno parte gruppi di ricerca in Europa, America e Giappone
(Neurostemcellrepair, Transeuro, Nystem, Cira e Cirm). Il G-Force si è già
riunito in 2 occasioni, a Londra nel 2014 e a New York nel 2015, per discutere
aspetti di ricerca comuni e per armonizzare a livello planetario le possibili
strategie, delineando una roadmap verso la clinica. Il meeting di New York ha
messo in luce quanto sia importante - per affrontare in maniera efficace una
sfida ambiziosa quale la terapia cellulare per il Parkinson - riunire le energie,
condividere competenze e conoscenza e organizzare gli sforzi su una sfida
comune. Un tale approccio da una parte consente di rallentare e prevenire trials
clinici prematuri, dall’altra persegue che le ricerche con solida base razionale
procedano in maniera più efficiente e rapida. Un tale sforzo collaborativo
consente di conseguire gli obiettivi di ricerca con maggiore consenso della
comunità scientifica, per il beneficio di tutti.
21Coltura di cellule staminali embrionali umane
22Cellule staminali in biologia e nella medicina
rigenerativa
“La medicina rigenerativa oggi”
Appendice al Documento a cura dei relatori Cattaneo e Lettieri approvato
dalla 12a Commissione Permanente Senato della Repubblica (Igiene e sanità)
a conclusione dell’indagine conoscitiva su origine e sviluppo del cosiddetto
caso Stamina (18 Febbraio 2015).
Il termine «medicina rigenerativa» identifica quella branca della medicina il cui
obiettivo e` portare al recupero permanente dei tessuti e degli organi
danneggiati sfruttando le potenzialità rigenerative delle cellule staminali. Gli
avanzamenti della medicina rigenerativa sono quindi strettamente correlati ai
progressi delle conoscenze sulla biologia di base delle cellule staminali in
quanto le cellule staminali ed i loro derivati specializzati, naturali o
ingegnerizzati, forniscono le componenti funzionali di un regime terapeutico
rigenerativo.
Due sono le strategie di intervento della medicina rigenerativa sulle quali la
comunità scientifica sta lavorando. Il primo, meno perseguito, prevede
l’approccio in vivo e si basa sulla stimolazione farmacologica delle cellule
staminali residenti nei tessuti endogeni di interesse, al fine di stimolarne il
potenziale riparativo. Il secondo approccio, ex vivo, mira al trapianto di cellule
staminali, o progenitrici, espanse e/o modificate geneticamente in vitro, in
laboratorio, che vadano a colonizzare il distretto di interesse e ne sostengano
l’aspetto rigenerativo-riparativo. Questo secondo approccio si basa quindi
sull’innesto di nuove cellule nel tessuto malato e mira soprattutto a rimpiazzare
le cellule degenerate presenti con cellule specializzate ottenute in laboratorio
partendo da staminali. Il termine «medicina rigenerativa» si intende quindi
mirato a «rigenerare circuiti» immettendo nuove cellule al posto di quelle
morte. L’impianto di cellule tuttavia potrebbe anche generare una risposta
positiva nel tessuto circostante semplicemente come conseguenza
dell’eventuale rilascio di molecole benefiche da parte delle cellule donatrici
che sarebbero, quindi, in grado di preservare o migliorare lo stato del tessuto.
Questo secondo meccanismo, i fattori rilasciati (benefici o meno), e la sua
stabilità nel tempo sono ancora poco chiari.
In questa sezione ci focalizzeremo principalmente sugli aspetti di terapia
cellulare in medicina rigenerativa, tralasciando le strategie in vivo in quanto
ancora difficili da immaginare a scopo terapeutico per la maggior parte delle
malattie. In questa sezione sono riassunte alcune sperimentazioni innovative e
un caso di successo, la cura delle lesioni alla cornea, cui si è giunti dopo anni di
23lavoro su un ceppo particolare di staminali.
Approcci di medicina rigenerativa per il trattamento delle lesioni degli
epiteli di rivestimento. Uno degli ambiti con sicure applicazioni cliniche oggi
è quello della riparazione degli epiteli squamosi. Questi includono l’epidermide
e la cornea. In questi casi, già da diversi anni è possibile effettuare dei trapianti
di pelle autologa. Il nuovo tessuto cutaneo viene generato in vitro su matrici di
collagene e matrigel, a partire da progenitori e staminali cutanee derivanti da
piccole biopsie della cute del paziente. Pioniere di questo filone di ricerca è
stato Howard Green. Fu proprio Green, a Boston nel 1983, a eseguire il primo
trapianto di pelle coltivata su tre bambini ustionati gravi1. Da allora centinaia di
pazienti hanno beneficiato di questo trattamento salvavita che viene applicato
ai pazienti con ustioni di terzo grado. Tuttavia, ancora oggi predire l’efficacia
di un trapianto è impossibile e le linee guida per il trapianto non si sono evolute
in modo significativo negli ultimi 25 anni.
Ciononostante nel 1987 uno studio di Yann Barrandon ha proposto una
metodologia efficiente per la crescita di cellule staminali della pelle in vitro e
la produzione di cheratinociti a partire da esse, anche se i costi elevati e la
necessità di diversi mesi per ricostruire lembi di pelle estesi, di fatto ne
limitano la piena diffusione in clinica. In aggiunta, sebbene questo oggi
rappresenti uno straordinario trattamento salvavita, i malati trapiantati
chiedono una vita migliore. La pelle così rigenerata, infatti, non e` ottimale in
quanto priva di ghiandole sudoripare e di bulbi piliferi. La pelle inoltre è secca,
provocando anomalie nella termoregolazione e nella fisiologia di questo
importante tessuto. Ecco quindi che è necessario capire la normale fisiologia di
sviluppo e rigenerazione della pelle e capire la biologia delle staminali della
pelle. Oggi sappiamo che le staminali cheratinocitiche sono localizzate in
diverse zone dell’epidermide. Queste cellule si propagano generando olocloni
che possono sostenere anche 200 divisioni e che quando trapiantati riescono a
rigenerare pelle o cornea. Altre staminali sono presenti nel bulbo pilifero e
nelle ghiandole sudoripare. Quelle del bulbo pilifero sembra partecipino
attivamente anche alla riparazione dell’epidermide in seguito a danno.
Un altro epitelio che è possibile rigenerare completamente è l’epitelio corneale.
In caso di lesioni alla cornea, l’epitelio congiuntivale, che costituisce la parte
visibile bianca dell’occhio, prende il sopravvento portando alla formazione di
quello che in termini clinici si chiama «pannus» e che copre tutto il bulbo,
causando cecità. In molti casi, è possibile ricostruire la cornea partendo da
staminali presenti a livello del limbus dell’occhio, una striscia di cellule, di cui
circa il 10% con caratteristiche staminali, che circonda la cornea. Sebbene il
prelievo non possa essere mirato al prelievo delle sole staminali limbari, il
sistema di espansione in vitro studiato dai ricercatori seleziona le staminali
corrette le quali, una volta messe in coltura, sono in grado di ricostruire in circa
3-4 settimane un lembo di epitelio corneale che viene impiantato al posto di
24quello compromesso. Tra i pionieri di questa tecnologia vi sono Graziella
Pellegrini e Michele De Luca ora all’Università di Modena e Reggio Emilia
che nel 1997 pubblicarono il primo studio sulla coltivazione e la
caratterizzazione della cornea a partire da staminali. Più di recente, questi
ricercatori, insieme a Paolo Rama, del San Raffaele di Milano hanno
perfezionato la tecnica arrivando a confermare il recupero totale della vista
anche 6 anni dopo il trapianto2.
Staminali e terapia genica. Due ulteriori esempi di terapie attraverso le
staminali e la terapia genica per due gravi malattie genetiche, la sindrome di
Wiskott-Aldrich raro disordine genetico che causa immunodeficienza e
trombocitemia, e la leucodistrofia metacromatica, una severa malattia
neurodegenerativa dell’infanzia causata da mutazioni nel gene ARSA,
provengono dal San Raffaele di Milano e dal lavoro condotto dal gruppo di
Luigi Naldini insieme ad Alessandro Aiuti e Alessandra Biffi. I ricercatori
hanno utilizzato cellule staminali ematopoietiche dai pazienti e usato un vettore
lentivirale per introdurre la versione sana del gene responsabile della malattia.
Poi hanno infuso le staminali di nuovo nei pazienti dopo una preparazione con
chemioterapia. L’osservazione dei primi pazienti trattati a oltre 3 anni
dall’inizio della sperimentazione e` favorevole. Nel caso della leucodistrofia
metacromatica le staminali geneticamente modificate e la loro progenie hanno
trasportato l’enzima ARSA nel sistema nervoso e arrestato così precocemente
la progressione della malattia nei bambini trattati. Nella sindrome di Wiskott-
Aldrich le manifestazioni della malattia si sono attenuate o scomparse dopo la
terapia genica. Anche queste strategie terapeutiche derivano da anni di studio
di queste malattie e degli strumenti idonei per affrontarle, con risultati
pubblicati sulle maggiori riviste internazionali3.
Approcci di medicina rigenerativa per il trattamento delle disfunzioni
cardiache. Il cuore è uno degli organi che si pensava dispensato da processi
rigenerativi. In realtà, alcuni studi hanno suggerito che nel miocardio umano
potrebbero risiedere dei progenitori, evidenziabili grazie all’espressione di
marcatori quali ad esempio c-kit o sca-1, i quali potrebbero rigenerare, in
condizioni normali, l’intero gruppo di miocardiociti di un cuore adulto in circa
4-5 anni. Tuttavia questi risultati sono molto dibattuti, sia per quel che riguarda
l’effettiva capacità rigenerativa sia per la presenza concreta di progenitori nel
cuore adulto4. Nonostante ciò, l’utilizzo delle cellule staminali per riparare il
tessuto cardiaco rappresenta uno degli ambiti applicativi che ha attratto i
maggiori interessi, anche se non e` ancora chiaro come ottenere cellule del
miocardio che siano il più possibile simili a quelle della sede cardiaca
lesionata.
Le cellule cardiomiocitiche differiscono infatti tra loro a seconda della zona del
25cuore da esse popolata e della specifica funzione. Per esempio, le cellule
cardiache che conducono lo stimolo elettrico e sono responsabili del battito
cardiaco sono diverse da quelle che si contraggono. Ad oggi, l’unico tipo di
cellule da cui si possono ottenere i cardiomiociti sono le cellule staminali
embrionali (e le loro omologhe surrogate, le iPS). Altre tipologie, quali le
staminali adulte, non sono in grado di formare cardiomiociti ma, se trapiantate,
si pensa possano aiutare la ripresa della funzionalità cardiaca con un’azione
comunque molto limitata nel tempo e attraverso meccanismi ancora ignoti.
Tuttavia il campo non ha ancora fornito prove convincenti.
Fu uno studio del 1992, firmato dal gruppo di Piero Anversa a stimolare
l’interesse verso il trapianto di staminali come terapia per l’infarto al cuore.
Quello studio proponeva infatti che le cellule del midollo osseo fossero in
grado di trasformarsi in cellule cardiache. Subito iniziarono le prime
sperimentazioni sull’uomo. Tuttavia, studi successivi smentirono il dato
originale. Oggi, e in assenza di solide evidenze precliniche, alcuni ospedali
offrono trapianti di staminali (di diverso tipo) post-infarto. Guardando ai più
recenti risultati di sperimentazioni controllate sembra che l’effetto, se presente,
sia modesto, specialmente a lungo termine. Si presume inoltre che le staminali
trapiantate possano limitare il danno ischemico successivo all’infarto
miocardico o stimolare l’angiogenesi e quindi aumentare l’afflusso di sangue al
muscolo cardiaco5. Tutto ciò non sminuisce il concetto e l’importanza di
investire su strategie che stimolino la rigenerazione intrinseca o estrinseca del
cuore, basando ogni approccio su solide basi biologiche.
In questo panorama, le cellule embrionali (ES) umane (o le iPS) offrirebbero
una marcata capacità di trasformarsi nel tipo cellulare corretto. Tuttavia, una
volta differenziate in vivo, potrebbero contrarsi spontaneamente, producendo
aritmie. A queste problematiche si aggiunge la necessità di eliminare ogni
rischio che una quota di cellule donatrici rimaste indifferenziate produca
teratomi. Infine, non essendo autologhe, esse rendono necessaria una terapia
immunosoppressiva. Le cellule iPS potrebbero risolvere quest’ultimo aspetto,
come del resto succede al caso di molti trapianti d’organo. Tuttavia è bene
ricordare che l’impiego delle iPS prevede modalità di terapia cellulare
personalizzata, la quale, anche laddove si riveli efficace, resterebbe
probabilmente per lungo tempo inaccessibile ai più.
Il successo delle ES (o delle iPS) a livello preclinico sembra comunque passare
da protocolli che permettano l’isolamento prospettico delle tipologie di
progenitori cardiaci desiderati e in grado di crescere e differenziare in modo
omogeno. Il primo trapianto di cardiomiociti ottenuti da ES fu effettuato nel
cuore del maiale. In questo studio si dimostrò che le cellule donatrici potevano
funzionare da pacemakers biologici e quindi da veri cardiomiociti in grado di
«battere» dopo trapianto. Tuttavia evidenziò anche il potenziale rischio di
aritmie locali. I successivi studi, estesi al tentativo di riparare l’intero
miocardio infartuato, dimostrarono la capacità di sopravvivenza delle cellule
26donatrici ma anche la formazione di sincizi tra le cellule umane donatrici che
non si connettevano con quelle dell’ospite roditore.
In conclusione, diverse tipologie cellulari sono in studio per la terapia del cuore
infartuato6. Uno dei primi obiettivi sarà garantire la sopravvivenza delle cellule
donatrici al fine di ottenere un effetto rilevante e a lungo termine. L’efficacia
potrebbe derivare dall’inserimento delle nuove cellule nel circuito cardiaco ma
anche dalla formazione di nuovi vasi e da effetti paracrini. Sarà necessario
studiare il meccanismo al fine di migliorarne l’eventuale beneficio. Potrebbe
inoltre essere interessante concepire strategie combinate con le staminali
disposte in matrici cellulari al fine di «preallineare» i cardiomiociti in modo da
garantire una corretta contrazione dopo il trapianto. L’effetto della terapia
cellulare potrebbe anche essere prolungato attraverso l’impiego di cocktails
composti da fattori di sopravvivenza oppure effettuando il trapianto dopo la
fase postinfiammatoria iniziale. Tutti questi studi e l’interpretazione dei
risultati dipendono comunque dalla risposta ad una semplice domanda: i
roditori sono modelli utili per le patologie del cuore? Il cuore del roditore batte
400-600 volte al minuto mentre quello dell’uomo presenta 60-100 battiti. È
quindi probabile che cellule umane trapiantate degenerino o muoiano per
tachicardia locale, anche qualora riescano a creare sincizi con le cellule
endogene. In ambito preclinico, alcuni laboratori perseguono il trapianto in
animali di grossa taglia e quindi con una fisiologia cardiaca più simile
all’uomo.
Approcci di medicina rigenerativa nel diabete. L’interesse sulle staminali si
estende al diabete e l’idea di sostituire le cellule producenti insulina per trattare
il diabete di tipo 2 è addirittura del 1894. Tuttavia il primo trapianto efficace di
cellule delle isole pancreatiche nel ratto è del 1972. Ma furono Shapiro e
collaboratori nel 2000 a pubblicare il primo dato di successo sull’uomo usando
isole da tre donatori. I risultati, buoni inizialmente, tornavano pero` allo stato di
insulina dipendenza dopo 5 anni, anche se si stima che l’80 per cento dei
pazienti conservava una funziona residua del trapianto. Ancora piu`
rimarchevoli sono gli esempi di pazienti in cui la sopravvivenza e funzione
permaneva a lungo termine (> 10 anni), dimostrata con la capacita` di
mantenere una normale glicemia. Nonostante le ragioni di questa efficacia sia
ignota, questi esempi dimostrano che e` possibile ottenere indipendenza
dall’insulina a lungo termine attraverso il trapianto allogenico di isole di
Langherans. Tuttavia, il maggior problema di questa strategia risiede nella
scarsa disponibilitaà del tessuto donatore essendo derivato da cadaveri.
In ambito di staminali in grado di produrre cellule beta pancreatiche insulina
producenti, esistono alcune possibilità ma nessuna completata ad oggi7. Alcuni
studi iniziali dimostrarono la capacità di cellule staminali adulte di generare
cellule beta. Tuttavia queste dimostrazioni non includevano prove di
27funzionalità convincenti così come non discutevano l’espandibilità delle
cellule, requisito necessario al fine di una applicazione clinica. Ma la speranza
risiede nella possibilità di ricapitolare in vitro lo sviluppo normale delle cellule
beta a partire dell’endoderma, utilizzando le cellule ES. Alcuni studi recenti
mostrano che è possibile ottenere endoderma a partire dalle cellule ES. Queste
vengono poi convertite in progenitori pancreatici e cellule simili alle beta
pancreatiche che si dimostrano responsive ai livelli di glucosio dopo trapianto.
Un risultato importantissimo è stato ottenuto di recente dal gruppo di Doug
Melton, e pubblicato su «Cell» a ottobre del 2014, in cui si dimostra di avere
ottenuto cellule Beta pancreatiche umane funzionali in vitro. Altre strategie,
per ora sperimentali, dimostrano che e` possibile convertire cellule esocrine
acinari in cellule endocrine beta pancreatiche attraverso l’espressione forzata di
tre fattori di trascrizione. E con un solo fattore di trascrizione sembra possibile
trasformare in vitro cellule alfa che producono glucagone in cellule beta
insulina secernenti. Altre strategie sperimentali parlano in favore della
conversione di fibroblasti in cellule beta insulina producenti8.
Approcci di medicina rigenerativa per il trattamento del muscolo
scheletrico. Il muscolo scheletrico è il tessuto preponderante del corpo umano
e contiene una popolazione di progenitori muscolari, le cosiddette «cellule
satellite» che sono in grado di provvedere al riparo fisiologico di questo tessuto
mediante l’aggiunta di nuove fibre muscolari. Per il trattamento delle patologie
degenerative del muscolo sono state analizzate diverse cellule staminali con
attività miogenica. Tra queste vanno annoverate le cellule satellite, ma anche le
cellule CD133+ estratte dal muscolo scheletrico o dal midollo osseo, oltre ai
progenitori endoteliali e ai «mesangioblasti». Tutte queste popolazioni
mostrano capacità miogenica in vitro; tuttavia una vera e consistente capacità
miogenica in vivo in seguito a trapianto è stata evidenziata solo per le cellule
satellite ed i mesangioblasti, anche se le prime sono caratterizzate da una
limitata sopravvivenza. I mesangioblasti, isolati dal topo nel 2003 dal gruppo
di Giulio Cossu, sono cellule capaci di differenziare in diversi tipi cellulari del
mesoderma, incluso il muscolo scheletrico. Il loro trapianto, per via
endovenosa, in topi distrofici produce un recupero funzionale dei muscoli
iniettati e un miglioramento clinico nel cane spontaneamente distrofico. Sulla
base di queste evidenze pre-cliniche sull’animale è stata di recente avviata la
prima sperimentazione clinica su un ristretto numero di pazienti distrofici9.
Approcci di medicina rigenerativa per il trattamento del sistema nervoso
centrale (SNC). Le malattie del SNC sono un’eterogenea famiglia di malattie
con caratteristiche ezio-patologiche e sintomatologiche ben distinte tra loro e
prive di cura. Gli approcci saranno quindi diversi e le staminali più o meno
indicate a seconda della malattia. Detto questo, è importante sottolineare come
negli ultimi vent’anni, l’approccio trapiantologico in clinica, mediante
28l’utilizzo di tessuto nervoso fetale umano, sia stato sperimentato per il Morbo
di Parkinson e per la Corea di Huntington ottenendo risultati eterogenei in
termini di sopravvivenza del materiale e di recupero funzionale per il paziente.
Questo anche come conseguenza della limitata standardizzazione della
procedura che, come nel caso del trapianto di isole nel diabete, poteva produrre
risultati ottimi in alcuni limitati casi di pazienti ai quali fu addirittura sospesa la
terapia farmacologica ma nessun risultato o peggioramenti in numerosi altri
pazienti. Negli ultimi anni, grazie alla possibilità di isolare ed espandere in
vitro cellule staminali neurali umane ottenute da cervello fetale o adulto o da
cellule pluripotenti (ES ed iPS), le speranze di raggiungere risultati più
soddisfacenti si sono moltiplicate. Probabilmente la malattia candidata al
trapianto di staminali è il Parkinson. Questo per la selettività della lesione e per
il numero relativamente limitato (solo un milione, nel cervello umano) e
circoscritto di neuroni (dopaminergici) da sostituire. Diverse staminali sono
state proposte, a partire dalle mesenchimali o dalle cordonali, ma le evidenze
disponibili in ambito preclinico non parlano a favore di un loro impiego10. Gli
unici risultati consolidati e via via migliorati nel tempo nel modello animale
sono stati ottenuti con i progenitori dopaminergici ottenuti da cellule ES, dalle
quali nel 2011 e nel 2012 è stato possibile ottenere neuroni dopaminergici
autentici funzionalmente attivi. Sulla base di queste scoperte ulteriori risultati
ottenuti nel 2014 da gruppi svedesi par-lano a sostegno di queste strategie per il
Parkinson ed è probabile che una sperimentazione clinica venga avviata presto
nell’uomo. I risultati pubblicati il 6 novembre 201411 dimostrano infatti che
neuroni dopaminergici autentici ottenuti da staminali embrionali sono in grado,
dopo trapianto nell’animale Parkinson, di maturare rigenerando connessioni
neurali con aree bersaglio distanti e inducendo un recupero comportamentale
nell’animale lesionato.
Tuttavia è bene sottolineare che gli eventuali successi di una staminale per una
malattia non potranno mai garantire che le staminali possano diventare una
panacea per tutte le malattie. È certamente possibile che alcune (molte)
malattie non saranno mai candidate o mai trattabili con staminali. Ed è quindi
altrettanto importante che ogni altra strategia che prescinda dalle staminali
venga egualmente perseguita in base alla sua forza sperimentale e ai risultati
ottenuti.
Già nel 2008 la ISSCR (International Society for Stem Cell Research)
esprimeva le preoccupazioni della comunità scientifica relativamente ad un
apparente eccesso di ottimismo nelle informazioni che spesso si rendono
disponibili attraverso web e si è organizzata per fornire tutte le informazioni
disponibili, anche sui rischi relativi per il paziente che intende avvicinarsi a una
di queste strategie. Emblematico è il caso, riportato recentemente, di un
bambino israeliano di 9 anni con una malattia rara del cervello (atassia
29telangectasica) trattato con (presunte) cellule staminali fetali in una clinica
russa. Quattro anni dopo i ripetuti trapianti, in seguito all’insorgenza di una
sintomatologia neurologica grave, una TAC evidenziava lo sviluppo di un
tumore al cervello e al midollo spinale provocato dall’eccessiva proliferazione
delle cellule trapiantate12. Altri rischi emersi a seguito di trattamenti
improbabili riguardano casi di encefalopatie fulminante o di formazione di
tessuto osseo a seguito dell’iniezione nella palpebra di presunte staminali per
uso estetico13.
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Scientific American, Dec 17, 2012.
31Cronologia essenziale della ricerca sulle cellule
staminali e della regolamentazione dei trattamenti con
farmaci
Adattato e modificato da P.Bianco, M. Capocci, G. Corbellini, Cronologia della ricerca sulle
cellule staminali mesenchimali (MSC) in rapporto agli sviluppi della scienza delle
staminali e della ricerca medica. In M. Capocci e G. Corbellini (a cura di), Le cellule della
speranza. Il caso Stamina tra inganno e scienza. Codice Edizioni, Torino, 2014.
Cronologia Staminali Cronologia regolamentazioni
1868 Ernst Haeckel usa il termine stamzell per
indicare un “organismo ancestrale
unicellulare” da cui sono derivati gli
organismi multicellulari.
1892
Theodor Boveri e Valentin Hecker usano il
termine stamzell per identificare le cellule
cui maggiormente è ascrivibile lo sviluppo
ontogenetico. Nel 1894 Jacob Keller associa
le stamzellen anche alla rigenerazione e alla
riproduzione asessuale nella planaria.
1896 Edmund Wilson usa il termine inglese
“stem cell” in The Cell in Development and
Inheritance.
1906 US Pure Food and Drug Act: lo scopo è di
smascherare farmaci adulterati e con
etichette ingannevoli. L’incarico di
controllare viene affidato al Bureau of
Chemistry del Dipartimento
dell’Agricoltura.
1930 Viene creata la Food, Drug and Insecticide
Organization del Dipartimento
dell’Agricoltura statunitense, che nel 1927
aveva incorporato il Bureau of Chemistry,
assume il nome di Food and Drug
Administration (FDA).
1938 Hans Spemann immagina per la prima Il US Food, Drug and Cosmetic Act,
volta l'esperimento di clonazione per accentua i controlli sui farmaci che sono
trasferimento nucleare. commercializzati sul piano della sicurezza,
e amplia i poteri dell’FDA.
1945- Gli effetti delle bombe atomiche lanciate su
Hiroshima e Nagasaki, aprono la strada a
ricerche finanziate pubblicamente sugli
effetti delle radiazioni e sulla
radioprotezione: studi strategici finanziati
dal Department of Defense danno inizio agli
studi che porteranno all’identificazione della
cellula staminale ematopoietica (HSC,
hematopoietic stem cell). Studi simili
condotti per la stessa ragione in URSS,
porteranno al lavoro di Alexander
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