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PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE RISERVATA AI MEDICI
la Medicina Biologica
RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA FISIOLOGICA DI REGOLAZIONE
4/19
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NUMERO
Prezzo: € 8,00
ISSN: 1125-6834
ANNO XXXVII N ° 4 OTTOBRE-DICEMBRE 2019
LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
P. Montenero, L. Milani
ORIGINALIA
LA MALATTIA DI
ALOIS ALZHEIMER E GAETANO PERUSINI
− LA PARTE EMERSA DI UN GIGANTESCO ICEBERG
Che mistero… dopo il ponte cambia
il mondo.
− F. Concato – “Guido piano”, 1984.
– Questa collaborazione consentì ad Alzheimer di essere an-
SINTESI DI UNA LUNGA STORIA
noverato tra i padri della Istopatologia della corteccia cere-
brale e di affiancare la sua attività clinica con quella di neu-
ropatologo.
Aloysius, nome di battesimo latinizzato del germanico Aloys- Da qui la pubblicazione, insieme a Franz Nissl, di “Studi isto-
Alois (come poi sarà chiamato) Alzheimer nacque nel 1864 logici e istopatologici della corteccia cerebrale” [titolo tra-
a Marktbreit, castrum dell’esercito romano in epoca augu- dotto] (Gustav Fisher, Jena; 1918).
stea, in Baviera (1,2). Fu – tuttavia – il suo servizio presso la Clinica di Emil Krae-
Negli anni della sua formazione medica emerge il rapporto pelin a Monaco di Baviera ad essere fondamentale.
con Rudolph Virchow a Berlino e – soprattutto – quello con – In un periodo in cui la popolarità di Freud non si era ancora
Franz Nissl a Heidelberg; la colorazione di Nissl permise di affermata, Alzheimer, come del resto Kraepelin, s’impose co-
evidenziare me pioniere de-
chiaramente, in gli studi sulle ori-
una sezione isto- gini “organiche”
I TRE PROTAGONISTI
logica, il neuro- delle malattie
ne con le sue mentali.
“zolle”, masse- Nel 1906, furono
relle citoplasma- proprio le sue
tiche definite an- esperienze “a
che sostanza ti- ponte” tra la Psi-
groide o sostan- chiatria, la Neu-
za di Nissl, tubu- rologia e l’Anato-
li di reticolo en- mia patologica a
doplasmico ru- condurlo all’ini-
goso e ribosomi Alois Alzheimer Auguste Deter Gaetano Perusini ziale individua-
liberi. zione della ma-
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
lattia che in se- Le arterie radiali
guito sarebbe ALTRI ATTORI erano piuttosto
stata definita col rigide; non vi era
suo nome. ingrandimento
– Nell’aprile di dell’ottusità car-
quell’anno morì diaca. Durante il
Auguste Deter decorso succes-
(A.D.), una delle sivo, i sintomi
pazienti più fa- che vennero in-
mose nella storia terpretati come
della medicina focali, erano al-
ed indissolubil- ternativamente
Rudolph Virchow Franz Nissl Emil Kraepelin
mente legata al più o meno ac-
medico bavarese. centuati. Ma era-
L’osservazione no sempre sol-
clinica relativa ad A.D. si era avviata circa cinque anni pri- tanto leggeri. La demenza generalizzata comunque progredì;
ma, nel 1901, presso la Clinica Psichiatrica di Francoforte, dopo 4 anni e mezzo di malattia avvenne il decesso.
ove Alzheimer esercitava e ove A.D. era stata ricoverata dal Alla fine la paziente era totalmente confusa; giaceva nel letto
marito. con le gambe piegate sotto di sé e, nonostante ogni precau-
zione, si formarono ulcere da decubito (…)”.
– Così Alzheimer ebbe a descrivere, nel corso degli anni, i
disturbi di A.D., citiamo: “(…) una donna di 51 anni comin- A partire dai resoconti di Alzheimer è possibile derivare che
ciò a mostrare gelosia nei confronti del marito come primo la paziente avesse presentato disorientamento, allucinazioni,
segno evidente della malattia. Presto si notò una perdita di difficoltà di memoria, idee ossessive di gelosia, disturbi del
memoria rapidamente progressiva. Non era capace di orien- linguaggio. Inoltre, aveva mostrato alterazioni del comporta-
tarsi nel suo stesso appartamento. Trasportava gli oggetti avan- mento con tratti paranoidei, trasandatezza ed incuria della
ti e indietro e li nascondeva. Talvolta pensava che qualcuno persona, aggressività e perdita completa dell’identità.
volesse ucciderla e cominciava a gridare. Nell’Istituto il suo – Tutti sintomi che andarono peggiorando nel corso dei quasi
comportamento era caratterizzato da una notevole confusio- cinque anni di degenza, fino alla sua morte.
ne. Era totalmente disorientata nel tempo e nello spazio.
Occasionalmente affermava di non capire e di non orientarsi. A.D. fu diagnosticata affetta da demenza “pre”-senile, in con-
Talvolta accoglieva il medico come se fosse un visitatore e si siderazione della sua età.
scusava per non aver finito il suo lavoro; talvolta gridava che – L’inconsueta coesistenza di sintomi cognitivi, psicoemozio-
egli la volesse ferire oppure lo respingeva con indignazione nali, della forma/contenuto del pensiero e comportamentali,
affermando di temere che attentasse alla sua castità. Periodi- ossia demenziali, e di un’età relativamente giovane attirarono
camente era totalmente delirante, trascinava il suo letto in- l’attenzione di Alzheimer che, nello stesso anno 1906, effettuò
torno alla stanza, chiamava suo marito e sua figlia e sembrava l’autopsia e gli esami macro/microscopici sul cervello di A.D.
avere allucinazioni uditive. Frequentemente gridava con voce – A livello macroscopico constatò diffusa atrofia corticale; a
straziante per molte ore. Per la sua incapacità di comprendere livello microscopico, anomali depositi extracellulari (che in
la situazione, gridava ogni volta che qualcuno tentava di esa- seguito sarebbero stati interpretati come grovigli extraneuro-
minarla. Solo dopo ripetuti tentativi fu finalmente possibile nali di amiloide) con ammassi intraneuronali di neurofibrille
constatare qualcosa. La capacità di ricordare era gravemente (la successiva “taupatia”).
disturbata. Se le si indicavano alcuni oggetti denominava cor- Alcune caratteristiche istologiche, soprattutto l’alterazione
rettamente la maggior parte di essi, ma subito dopo dimen- neurofibrillare e l’esordio clinico precoce produssero in Alz-
ticava nuovamente tutto. Quando leggeva passava da una ri- heimer la convinzione di trovarsi di fronte ad un “processo
ga all’altra, leggendo le singole lettere o ponendo un’enfasi patologico particolare”, diverso dai quadri demenziali noti.
inadeguata. Quando scriveva, ripeteva singole sillabe diverse – Così alla Conferenza di Psichiatria di Tubinga (3 novembre
volte, ne tralasciava altre e s’inceppava. Quando parlava, usa- 1906) riferirà, attribuendola ad A.D., circa un’“insolita severa
va frequentemente frasi confuse e espressioni parafrasate (ad malattia della corteccia cerebrale”; la sua comunicazione–
es. “quello per versare il latte” anziché “bricco”). Talvolta la tuttavia – passò nel disinteresse generale.
si notava rimanere immobile. Evidentemente non compren-
deva alcuna domanda. Sembrava non capire più l’uso di al- Nessuno presentò osservazioni o avanzò richieste di chiarimenti.
cuni oggetti. La deambulazione non era compromessa. Pote-
va usare correttamente entrambe le mani. I riflessi patellari Nel 1907 Alzheimer pubblica la sua lettura con il titolo “Una
erano presenti. Le pupille erano reattive. caratteristica grave malattia della corteccia cerebrale” e scri-
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
ve, citiamo: “(…) nel centro della cellula, per il resto normale,
si evidenziano una o più fibrille per la loro caratteristica den- Una descrizione dall’esterno
sità e peculiare impregnabilità (impregnazione cromoargen- …il suo è un eterno ricominciamento,
tica, N.d.A.A.).
senza progressione, come immobile insistenza,
Numerosi foci miliari si riscontrano negli strati superiori (della
corteccia, N.d.A.A.). Essi sono determinati dal deposito di una
in una ripetizione senza avvenire, né passato…
peculiare sostanza nella corteccia cerebrale. Tutto sommato (E. Minkowsky).
ci troviamo davanti ad una malattia caratteristica”.
Una percezione dall’interno
La cartella clinica di A.D. e le relative preparazioni istologiche …il mio cervello non funziona più al meglio,
furono ritrovate rispettivamente nella Clinica di Francoforte e
ma uso le orecchie per ascoltare senza riserve,
in quella di Monaco di Baviera, a metà degli anni ‘90 del No-
offro le mie spalle per chi piange e le mie braccia
vecento.
per stringere altre persone malate come me…
– Nel 2013, studiando attentamente quei preparati, è stato (A. Howland).
possibile identificare sul cromosoma 14, una mutazione del
gene PSEN1 con alterazione della proteina presenilina 1 e
modifica della funzione di “taglio” dell’amiloide con conse-
guente suo ammassamento nel Tessuto cerebrale. La prima, ovvero la m. A-P, avrebbe caratterizzato individui
al di sotto dei 65 anni di età, la seconda al di sopra.
Risultò – quindi – che A.D. fosse affetta da una di quelle for-
me genetiche che attualmente si considerano incidenti in Tale diversificazione era destinata ad esaurirsi: nell’ultimo
bassa percentuale nella neurodegenerazione di Alzheimer. quarto del Novecento venne stabilito che le stimmate cli-
niche e neuropatologiche della m. A-P prescindevano
Le ricerche del medico bavarese continuarono per anni; egli dall’età.
stesso non considerava conclusi i propri studi per i quali si
avvalse della collaborazione non solo di Emil Kraepelin, ma ! Attualmente si sostiene che il tempo e le caratteristiche di
anche di un giovane medico italiano, l’udinese Gaetano Pe- esordio clinico di una qualsivoglia patologia neurodegene-
rusini che studiò sia A.D. sia altri casi e a cui si deve l’iden- rativa (come di tutte le patologie croniche) non costituiscano
tificazione della beta-amiloide come costituente delle plac- altro che circostanze e modi dell’emergere di un iceberg, con
che individuate e descritte da Alzheimer. la genetica a fornire una possibilità, mentre è l’epigenetica a
determinare drammaticamente la realtà clinica con l’insieme
Nonostante il contributo fondamentale di Perusini, nel 1910 dei fattori comportamentali, metabolici, tossici, vascolari, dis-
Kraepelin, nel suo Compendio di Psichiatria, 8° ed., battezzò timici e d’isolamento sociale che favoriscono ossidazione, in-
quel tipo di demenza come malattia di Alzheimer (Alzhei- fiammazione e neuroinfiammazione.
mersche Krankeheit), escludendo completamente il medico
italiano.
– Tuttavia, in seguito si ritenne che la malattia avrebbe dovuto
più correttamente essere denominata come malattia di Alz- PARADOSSI
heimer-Perusini (m. A-P), restituendo al valente medico il pre-
cedente mancato riconoscimento.
La m. A-P viene abitualmente inserita nel novero dei processi
Oggi – purtroppo – sia per abitudine sia per consapevole/in- neurodegenerativi cronici ed esprime – drammaticamente –
consapevole omissione, si utilizza più spesso solo il cognome alcuni paradossi della nostra società.
del medico bavarese. – Il primo è che l’auspicato aumento della speranza di vita
e della raggiunta maggiore longevità non equivale necessa-
– Gaetano Perusini morì come ufficiale medico nel 1915 du- riamente ad un tempo disease- o illness-free e di per sé ad
rante la Prima Guerra Mondiale all’età di soli 36 anni ucciso un miglioramento della qualità della vita; il secondo è che
dall’esplosione di una granata; Alois Alzheimer morì lo stesso proprio nell’era dell’“espansione” e della globalizzazione
anno all’età di 51 anni, a Breslavia (attuale Wroclaw, Polonia) degli scambi, si assiste al fatto che un numero crescente di
per una disfunzione renale: la stessa età che aveva Auguste persone si “chiude” e si ammala nella funzione comunica-
Deter quando Alzheimer la visitò per la prima volta. tiva/relazionale; il terzo è che, mentre il nostro mondo è
Nell’Impero tedesco, la malattia descritta da Alzheimer e da sempre più dominato dall’aspetto razionale e tecnologico,
Perusini determinò una distinzione tra demenza presenile e questa affezione disgrega proprio le capacità logico/cogni-
demenza senile. tive dell’individuo.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
si alimenta un’esclusiva focalizzazione su terapie farmaco-
logiche convenzionali, sostanzialmente inefficaci e gravate
da significativi effetti collaterali.
L’ignoranza, se associata ad umiltà e desiderio di conoscen-
za, è promotrice di studi e ricerche; al contrario, in maniera
autoreferenziale, finisce con l’avvitarsi e col promuovere solo
se stessa.
Per quanto concerne lo sviluppo diacronico di questa malat-
tia, sia nella neuropatologia sia nelle manifestazioni cliniche,
valgono le seguenti considerazioni.
– Pur nell’assoluta individualità di ogni patobiografia, può es-
sere riconosciuto un denominatore comune che relaziona la
m. A-P alle altre patologie neurodegenerative.
Tale denominatore comune consiste nel fallimento degli
FIG. 1 umani sistemi adattativi e difensivi che, sottoposti a dura pro-
Evoluzione degli autoritratti di William Utermöhlen tra il 1967 e il 2000. va nel rapporto con un ambiente esterno/interno non più so-
− L’opera in alto a sn fu eseguita nel 1967 in condizioni di salute; tutte stenibile, non possono impedire la transizione da ICSBG (In-
le altre in tempi successivi, dopo la diagnosi di demenza formulata nel fiammazione Cronica Sistemica di Basso Grado) con modesta
1996. e spesso reversibile espressione sintomatologica a NICBG
(Neuro Infiammazione Cronica di Basso Grado) con danni
Nell’Occidente attuale, la costante crescita di questa malattia progressivi e non reversibili.
viene spesso, in maniera semplicistica, considerata una sorta – In effetti i tentativi inefficaci di spegnere iniziali “incendi”
d’inevitabile contropartita all’aumento di speranza/durata infiammatori nel S.N.C. da una parte mantengono la “brace”
della vita. (NICBG), dall’altra generano “cenere” (ammassi proteici mi-
sfolded, amiloide misfolded, corpi di Lewy, ecc.), aumentan-
Inoltre, il fatto che non esista ad oggi una cura efficace, in- do l’entropia del Sistema.
duce a ritenere la m. A-P, con rassegnazione, una fatale e
inarrestabile moderna epidemia. Si verifica – così – un iper-uso quantitativo e/o un ab-uso qua-
– In realtà il problema, comune a gran parte delle umane in- litativo del S.N.C., primum movens del SuperSistema PNEI.
fermità croniche, viene in qualche modo disatteso attraverso – Per i molteplici fattori favorenti la genesi di tali condizioni
uno “spostamento”: l’oggetto degli studi viene declinato pre- patogenetiche ed il ruolo dello stile di vita pro-infiammatorio
valentemente sul “come”/”quando” e sugli esiti della malat- e degli inflammasomi, vedi le voci bibliografiche 3,4,5.
tia, sia clinici sia neuropatologici e assai meno sui “perché”.
Anche l’affermata persistente inafferrabilità delle “cause”
spesso rimanda a un non vedere o a un “non voler vedere”
ed alla conseguente rinuncia ad investire risorse per meglio FENOMENI E SIMBOLI DELLA DEMENZA
indagare gli aspetti epigenetici e per la promozione di stili di
vita salutogenetici.
Demenza, dal latino dementia, etimologicamente allude ad
– L’attuale visione sistemica porta a ritenere le malattie cro- una deviazione della mente, ossia ad una mente deviata.
niche, non solo quelle neurodegenerative, come il tentativo – La mente, insieme conscio e inconscio di facoltà cognitive,
biologico di risoluzione di una crisi del rapporto uomo-mon- affettive, comportamentali e dei correlati corporei, prende
do che, non potendosi concludere né a favore della vita, né un’altra direzione, si sposta dalla consuetudine, manifesta al-
della morte, sfocia necessariamente in un adattamento dis- tre caratteristiche; in altri termini, devia.
funzionale, fonte di grande sofferenza. In questa deviazione tutto diviene possibile (6).
– La sofferenza di una progressiva irreversibile impossibilità. Se ci si sofferma sugli aspetti coscienti, è possibile affer-
mare che il cervello umano non produca una coscienza,
In tale cornice, una ricerca sui molti “perché?” e l’utilizzo ma ne intercetti l’esperienza.
delle acquisizioni già a disposizione, soprattutto quelle ine-
renti la stretta relazione tra stile di vita e patocronicità, con- – Il cervello può essere considerato come un’antenna di ri-
sentirebbe la riduzione dei sentimenti d’ineluttabilità e di fru- cezione/trasmissione. La conoscenza non deriva dall’acqui-
strazione, molto diffusi quando trattasi di demenza e quando sizione di dati, in quanto i “dati” sono fenomeni emergenti
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
nell’interazione tra l’antenna – In questo scadimento dei
ed i campi informazionali. contenuti di coscienza, or-
• Ogni manifestazione clini- mai vincolati all’”io-qui-
ca di demenza consiste nel adesso”, il comportamento
cambiamento, nel senso di si semplifica e impoverisce,
una semplificazione/altera- dominato da confabulazioni
zione, della possibilità di e stereotipie e si trasforma in
intercettare l’esperienza del- gesti dettati da istinti ed
la propria esistenza, non co- emozioni/sentimenti non
me “dato”, ma come forma controllati, bensì connotati
viva ed emergente di intera- da angosce e paure.
zioni con il mondo “abitato”, – Non esiste un’evoluzione
esterno e interno. prevedibile o prestabilita.
Molti individui possono
Come accennato, la m. A-P mantenere, anche per lun-
(talora erroneamente indica- go tempo, funzioni mentali
ta come morbo di A-P, ove il termine morbo evoca la morte, implicite, come la working memory e le memorie affettive,
mors), un tempo definita demenza “pre-senile”, attualmente pur perdendo quelle esplicite, legate al linguaggio logico-
non è più distinta dalla demenza “senile”; il tempo di esordio verbale.
non specifica più una determinata e particolare forma pato- In ambito artistico, soprattutto nelle arti figurative, i resoconti
logica. di una progressiva semplificazione delle opere da parte di ar-
– Essa viene considerata come una grave patologia degli adat- tisti ammalati di m. A-P sono moltissimi (8) (FIG. 1).
tamenti psico-corporei durante l’invecchiamento (7).
Viceversa, altri pazienti che non avevano presentato abilità
Le manifestazioni cliniche possono esordire anche intorno ai artistiche in precedenza hanno espresso talenti creativi, pro-
50 anni, ma l’età d’insorgenza non segnala altro se non il rag- ducendo, dopo la diagnosi di demenza, opere pittoriche ric-
giungimento di una soglia, variabile e dipendente da indivi- che in dettagli, contenuti emozionali e memorie visive impli-
duo ad individuo, per motivi prevalentemente epigenetici e cite.
contesto-dipendenti, d’insostenibilità difensiva/adattativa.
Non solo la prevalenza, connessa all’aumento del cronos del- Le manifestazioni cliniche della m. A-P occorrono nella se-
la vita, ma anche l’incidenza della m. A-P sono in progressivo conda metà della vita.
aumento nel mondo occidentale. – L’età matura e la terza età dovrebbero simbolicamente
esprimere un “ritorno” esistenziale, come condensazione e
– La neurobiopatologia di questa malattia, caratterizzata da frutto dell’esperienza precedente, come “raccolta dopo la se-
“accumuli” incongrui di molecole proteiche “misfolded/mal mina”, come essenzialità, profondità e raccoglimento inte-
ripiegate”, è tale da rallentare, deteriorare, fino a decostruire riore, nella continuità identitaria.
il network cerebrale, sia nelle sue reti inerenti le capacità di In questo “ritorno”, il vecchio e il bambino, come evoca un
pensiero, linguaggio e motricità, sia in quelle emozionali e brano musicale di Francesco Guccini (in “Radici”, 1972), po-
affettive. trebbero accompagnarsi a vicenda ed integrarsi; viceversa
nella demenza avviene un “aggrovigliamento” di stati, come
La comune definizione di sinaptopatologia allude al fatto che nel patomolecolare misfolded proteico, con regressioni in-
quegli accumuli producono effetti sulle sinapsi e, come gli fantili e processi involutivi che disaggregano il ciclo vitale.
ostacoli ai collegamenti stradali, modificano il traffico. – Nella demenza, si disgrega la possibilità di un riconosci-
mento-integrazione del bambino interno; lo smarrirsi, nella
– In altri termini, viene compromessa la funzione di creare confusione dis-orientata, tradisce il fallimento proprio in
legami, di stabilire rapporti; si altera – pertanto – la funzione quell’orientamento esistenziale che consente di individuare
intellettiva, in quanto l’intelligenza (dal lat. intra- o inter-le- la propria capacità di “rispondere”, cioè la “responsabilità”
gere) consiste nella capacità di creare/selettivare connessioni del significato della propria esistenza.
interne ed esterne.
La frequente iniziale perdita della memoria a breve termine
Si perdono – così – in una rarefazione crescente la memoria, segnala la progressiva riduzione di “presenza” rispetto a ciò
l’orientamento, la possibilità di decidere, il linguaggio, la ca- che è più prossimo. I vissuti individuali si trasferiscono dal
pacità di riconoscere e tutte le funzioni cognitive che carat- presente al passato; il presente si condensa in attimi, in una
terizzano un essere umano, cui si aggiungono disordini delle “punteggiatura del tempo” che – come un buco nero spazio-
funzioni motorie e vegetative. temporale – inghiotte anche il passato.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
– In tale anomala rarefazione, viene meno l’intenzionalità ancora percepita, di prospettive e di speranze può favorire
progettuale, prende campo il disorientamento. stati depressivi con apatia ed inerzia cui si associano perdita
Il fenomeno del wandering, l’errare senza meta, vale come di attenzione e di rispetto. I familiari si possono trasformare
inefficace tentativo, mediato dalla motricità corporea, di in estranei, mentre la regressione emotiva accende dinamiche
compensare l’horror vacui e di stabilire contatti. infantili: si aprono in tal modo squarci che consentono a con-
Il perdersi in questo vagabondare segnala – altresì – il simbo- tenuti repressi, per motivi educativi o socio-relazionali, di
lico isolamento. erompere in modi disinibiti, dando luogo a quelli che ven-
gono definiti Disturbi Psico-Comportamentali della Demen-
L’agnosia verso il mondo e se stessi traduce una rinuncia esi- za (BPSD - Neuropsychiatric Inventory, Cummings 1994) (9).
stenziale ed apre le porte all’entropia finale. • Ecco allora irritabilità, allucinazioni, deliri, irrequietezza,
agitazione, aggressività, euforia, disinibizione, ma anche la-
La sofferenza è comune al paziente e ai caregiver, ma la rot- bilità emozionale, depressione ansiosa, apatia, indifferenza,
tura dell’argine logico-cognitivo può consentire un’essenziale disturbi del sonno, del comportamento motorio e alimentare.
e salvifica comunicazione implicito-emozionale.
La dissoluzione della trama dei riferimenti dotati di un signifi- Si comprende come in questo oscuramento del reale, che si
cato favorisce periodi di con-fusione aspecifica quasi a suppli- accentua durante le notti dominate da agitazione e panico,
re, attraverso legami improbabili ed indistinti, la perdita della piccoli punti luce da posizionare opportunamente nelle ore
possibilità di fusioni significative e l’angoscia del non senso. notturne possano costituire l’unico riferimento utilizzabile
per un individuo demente, ritornato bambino.
– Il paziente m. A-P dilata l’hic et nunc in maniera inconsa- – Le tre alfa privative dei termini afasia, aprassia e agnosia
pevole; grazie alla frantumazione della coscienza riflessiva, connotano la perdita del codice linguistico, dell’agire effica-
vive senza indirizzo e senza responsabilità. Talora l’assenza, ce e del riconoscere/riconoscersi, cioè di caratteristiche fon-
Attivazione Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA)
+ +
Ipercortisolemia Infiammazione
di basso grado
−
IDO/TDO
Fattori Pathway
Triptofano
neurotrofici − + della chinurenina
+
− 5HT − Neurotossine
Riparazione
neuronale 5HT2A/2C − +
+ +
Aging, NFTs, bA, APOE4 Atrofia
Apoptosi ippocampale
+
Deficit
mnesico/cognitivo
DEMENZA
TAB. 1
Possibili relazioni tra depressione cronica e demenza.
NFTs = ammassi neurofibrillari; bA = beta-amiloide; APOE4 = apolipoproteina E4; (+) aumento; (−) diminuzione.
IDO = Indoleamina 2,3-deossigenasi; TDO = Triptofano deossigenasi.
– Tradotto dagli autori, tratto da Leonard B.E. – Inflammation, depression and dementia: are they connected? Neurochem Res. 2007 Oct;32(10):1749-56.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
damentali di una coscienza riflessiva autonoma. esordio prima dei 60 anni, in relazione ai geni APP, PSEN1,
La regressione e la dipendenza totale dagli altri simboleggia- PSEN2 a localizzazione rispettivamente sui cromosomi 21,
no insieme un’impossibilità e una rinuncia: l’impossibilità, 14 e 1 con sintesi di amiloide alterata (le preseniline costitui-
legata su un piano biomolecolare a grovigli di beta-amiloide scono parti dell’enzima gamma-secretasi che ha la funzione
che “murano” la trasmissione sinaptica e il blocco/rinuncia di “tagliare” l’amiloide) e la forma familiare tardiva, con esor-
a integrare il sé bambino con il sé adulto. dio oltre i 65 anni, in rapporto al genotipo APOE4, cromoso-
ma 19.
– L’APOE è una proteina plasmatica che lega il colesterolo e
la proteina amiloide. Dei diversi alleli 1,2,3 e 4, solo l’ultimo
NEUROBIOPATOLOGIA è coinvolto, non solo nelle forme familiari tardive ma anche
in quelle sporadiche e favorirebbe l’alta concentrazione di
APOE nel cervello degli individui affetti da m. A-P, con un
L’io armonico implica una buona funzione della coscienza. ruolo nel misfolding della beta-amiloide.
– Pierre Janet (1859-1947) sosteneva che ogni problema 2)Ammassi neurofibrillari intraneurali, di proteina tau iperfo-
mentale dipendesse da un “restringimento della coscienza”. sforilata (taupatia).
La coscienza – a propria volta – comporta un buon rappor- Anche la proteina tau svolge un’importante azione fisiologica,
to/sintesi di vari “cervelli”. stabilizzando i microtubuli delle cellule nervose.
L’alterazione della proteina tau-kinasi ne determina la iperfo-
– Così sulla base del “cervello trino” (10), distinzione strutturale sforilazione ed il deposito in aggregazioni fibrillari intraneu-
ed evolutiva del cervello in Cervello Rettiliano (R-complex), rali.
Paleo Mammaliano (Sistema limbico), Neo Mammaliano 3)Angiopatia amiloide, danni vascolari amiloide-dipendenti
(Neocortex) e della corteccia pre-frontale, “quarto cervello” con possibilità di eventi cerebro-ischemici.
dell’uomo (11), si possono considerare i sintomi clinici di esor- 4)Enzimi degradanti la beta-amiloide (tra cui gli enzimi insu-
dio della m. A-P come manifestazioni di alterazioni organiche lino-degradanti) e neuroni sofferenti inducono up regola-
neuropatologiche coinvolgenti il cervello Paleo Mammaliano. zione della glia con infiltrazione macrofagica, infiamma-
zione cronica e stress ossidativo.
Le iniziali difficoltà di memoria rinviano a danni La maggior parte dei neuroni cerebrali sono post-mitotici;
strutturali/funzionali dell’Ippocampo (Sistema limbico), men- questi sono purtroppo anche quelli che rientrano nel ciclo ri-
tre successivamente, se il progredire del danno non verrà at- generativo, non completano la mitosi e muoiono, se persisto-
tenuato, il declino cognitivo multimodale del “cogito ergo no le circostanze che rendono irreversibili tali circostanze.
sum”, del giudizio, della relazionalità e della reciprocità/em-
patia corrisponderà ad alterazioni diffuse anche del terzo e
quarto cervello, razionale e mirror.
GENESI DI UNA SINAPTOPATOLOGIA
– Le caratteristiche istopatologiche principali della m. A-P so-
no costituite da:
1)Formazione extraneurale di placche senili, la “sclerosi mi- Il S.N. è un Sistema di conduzione, costituito da glia e neu-
liare” di Alzheimer (termini che richiamavano la patologia roni, elementi “discreti” che si interrompono ed insieme si
tubercolare) e poi compiutamente interpretate da Perusini collegano attraverso lo spazio sinaptico.
come ammassi di proteina amiloide. – Qualsiasi patologia di questo Sistema consiste in una dis-
Si ricorda che la proteina beta-amiloide, in equilibrio, svolge gregazione della funzione conduttiva, ovvero in una sinapto-
una funzione fisiologica di crescita neuronale e di difesa an- patologia.
tibatterica. Nella m. A-P il danno è inizialmente a carico dell’elemento
– L’accumulo della beta-amiloide è ovviamente oggetto di post-sinaptico (PSD), prima reversibile e poi irreversibile, con
studio, ma a tutt’oggi non vi è un’interpretazione univoca. retrazione delle spine dendritiche, atrofia e morte neurale.
Tra le cause dell’accumulo, si cita l’inefficacia dello smalti-
mento dell’APP (Amyloid Precursor Protein) per incompe- Le placche di beta-amiloide prevalgono solitamente nelle
tenza enzimatica, a possibile trasmissione familiare. aree corticali frontali, le neurofibrille a livello ippocampale,
cingolare e nelle aree associative fronto-temporo-parietali.
A proposito della ereditarietà, le alterazioni genetiche più
frequenti finora evidenziate riguardano proprio la genesi – Macroscopicamente il cervello appare atrofico con cir-
delle placche, ma si stima che non più del 25% dei casi convoluzioni assottigliate e solchi allargati (a “gheriglio di
m. A-P rientri in questa evenienza. noce” ), con le circonvoluzioni precentrale e postcentrale
(aree motoria e sensitiva primarie) e quelle occipitali (aree
• Vengono distinte la forma familiare precoce, molto rara con visive), spesso meno interessate.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
mento di tutte le funzioni cognitive, psicoemozionali, com-
Favoriscono portamentali e successivamente motorie.
la malattia di Alzheimer-Perusini
Uno studio PET del 2016 (Annual Meeting of the Society of
• Infiammazione, neuroinfiammazione Nuclear Medicine and Molecular Imaging - San Diego, USA)
• Stress ossidativo ha individuato la correlazione tra taupatia e riduzione del-
• Vasculopatie l’attività metabolica cerebrale, mentre i depositi di beta-ami-
• Sindrome metabolica, ipertensione, diabete, obesità loide indicherebbero solo una generica predisposizione alla
• Isolamento sociale malattia.
• Neurotossicità
• Grassi saturi e trans, ipercolesterolemia (favorisce – Oltre ai fattori menzionati, altri aspetti, “a monte”, sono
deposito di β-amiloide), Ac. palmitico, Ac. arachidonico fondamentali per la genesi dei processi neurodegenerativi,
• Iperinsulinemia, iperomocisteinemia ossia lo stress ossidativo, il metabolismo dei glucidi viziato
da insulino-resistenza, con la formazione di AGE (Advanced
• Terapia ormonale sostitutiva
Glycation End products) che influenzano negativamente la
• Mutazioni geniche della presenilina, APP
plasticità neurale (12), RAGE (Receptor for Advanced Glyca-
• APOE4 tion End products) e l’ICSBG (TAB. 2).
• Tabacco
• Metalli pesanti TAB. 2 La stretta correlazione tra m. A-P e metabolismo glucidico è
all’origine della definizione di “Diabete tipo 3” per indicare
la suddetta malattia.
In generale la corteccia associativa è diffusamente involuta. – La resistenza insulinica comporta una progressiva difficoltà
Oltre le suddette alterazioni anatomo-patologiche, su un da parte dei neuroni ad utilizzare glucosio, mentre l’insulina
piano di alterazioni del network neurotrasmettitoriale, s’in- non riesce ad inibire l’apoptosi, beta-amiloide dipendente (12).
voca con frequenza la cosiddetta ipotesi colinergica della
m. A-P, disfunzione dei circuiti neurali di collegamento tra L’aumentata concentrazione nel liquor dell’enzima autotaxi-
il Nucleo basale di Meynert* e la corteccia che trasportano na, prodotto dal Tessuto adiposo, metabolismo glucidico di-
Acetilcolina. pendente ed espressione di ICSBG, può rappresentare un
– Da detta ipotesi derivano le terapie farmacologiche finaliz- ponte biomolecolare tra la m. A-P e il Diabete tipo 2, in quan-
zate ad aumentare la disponibilità di Acetilcolina; tali terapie to correla con entrambi.
si rivelano di dubbia efficacia, verosimilmente perché la dis- – Un altro “ponte” può essere costituito dai RAGE per la loro
organizzazione del network è ben più vasta e complessa di caratteristica di multi-ligandi di AGE e di beta-amiloide con
quanto ipotizzato. effetto di multi-attivazione cellulare con possibile flogosi e
danno. Inoltre, promuove l’innesco di progressiva attività l’e-
È evidente che l’insieme dei fenomeni neurobiopatologici videnza che il gene RAGE venga trascritto in molteplici cito-
ed il loro andamento spazio-temporale comportino la tipi (neuroni, linfociti, monociti, cellule muscolari lisce, cel-
transizione dalle lesioni al danno, con attivazione di astro- lule endoteliali, ecc.) e che la continua stimolazione cellula-
microglia reattiva alla beta-amiloide e alla proteina tau re, RAGE-mediata, aumenti l’espressione del recettore stesso
modificata, con 1) produzione sbilanciata di CK pro-in- con un meccanismo di feedback positivo.
fiammatorie (IL-1 beta, IL-6, IL-18, TNF-alfa, ecc.), 2) ri-
duzione delle neurotrofine BDNF e NGF, 3) compromis- – Riassumendo tutti gli aspetti precedenti e considerando l’in-
sione della conduzione nervosa per oligomeri circolanti e sieme delle manifestazioni cliniche della m. A-P solo come
derivati dall’APP. la parte emersa di un gigantesco iceberg, possiamo ritenere
che molti fattori noti e non noti svolgano un ruolo nella sua
– In particolare la NICBG, risposta reattiva agli insulti primari parte sommersa. Tra questi risultano sicuramente coinvolti:
che non si spegne, induce danni, attraverso l’interessamento • lifestyle in un modello PNEI (alimentazione occidentale/obe-
delle funzioni intracellulari, sinaptiche, di segnale e di Siste- sogenica, eccesso di acidi grassi liberi, inquinanti ambien-
ma, con neurodegenerazione ed iperapoptosi. tali, eccesso di metalli pesanti, alterazioni disimmuni-au-
In sintesi, si verificano sovvertimenti anatomici e funzionali * Il Nucleo basale di Meynert è un gruppo di cellule
dell’Ippocampo, della Corteccia (con iniziale risparmio delle nervose localizzato nella Sostanza innominata (o non
aree sensoriali primarie), del Nucleo colinergico basale di nominata) di Reickert, situato in prossimità del Globo
pallido.
Meynert, dilatazione degli spazi liquorali per atrofia del Tes-
− Il Nucleo di Meynert sviluppa ampie proiezioni alla
suto cerebrale, diminuzione di neurotrasmettitori (in partico- Neocorteccia fornendo a quest’ultima il più alto conte-
lare Acetilcolina, Serotonina, Noradrenalina), con decadi- nuto in Acetilcolina.
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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
toimmuni, insulinoresistenza, scarsità di relazioni affettive Altre sostanze hanno evidenziato un effetto antiamiloide, ma
e sociali, contrazione dell’attività fisica, stato depressivo nessun effetto sulla malattia.
cronico (TAB. 1);
• LBD (Sindrome dell’intestino permeabile con alterazioni Infine, si ricordi come alcuni farmaci di impiego comune e
del microbiota, MALT, GALT); diffuso possano specificatamente danneggiare pazienti con
• ICSBG; involuzione demenziale, in quanto determinano malassorbi-
• il fenomeno Microbiota-Associated Proteopathy and Neu- mento e riduzione dell’apporto di nutrienti e di vitamine es-
roinflammation, ossia la produzione da parte di batteri in- senziali.
testinali (ad es. E. coli ) di amiloidi mal ripiegate con la pos-
sibilità, attraverso un processo di inseminazione incrociata A tal proposito una particolare attenzione dovrebbe essere
(cross-seeding), di misfolded proteico sia nell’intestino sia indirizzata all’uso degli inibitori di pompa protonica e/o agli
nel cervello e conseguente neuroinfiammazione; antagonisti dei recettori H2, da bandire in persone con m.
• NICBG. A-P, che possono favorire la carenza di Vit. B12 e di Acido
folico.
La reattività individuale geneticamente condizionata ed epi-
geneticamente determinata, scandisce le fasi patologiche,
ove per patologia si intenda il tentativo di riequilibrare, in
maniera allostatica, l’equilibrio dinamico minacciato. NUOVE PROPOSTE TERAPEUTICHE
Il fallimento di tale tentativo conduce ai processi degenerativi
precedentemente descritti con depositi di scorie ed accen-
tuazione di fenomeni apoptosici che determinano neurode- Ogni proposta di cura potenzialmente efficace si basa sulla
generazione. storia personale, sulla patobiografia, tenendo ben presente che
– Quest’ultima, intesa come Sindrome da overuse/abuse, è la manifestazione sintomatologica è, come sopra detto, l’af-
tempo/intensità dipendente dai processi suddetti. fioramento clinico dell’esaurimento di processi difensivi/adat-
tativi, avviatisi molto tempo prima, quando il già non rigido
confine tra salute e malattia era del tutto sottoliminare.
FARMACOTERAPIA CONVENZIONALE – Con il fine di comprendere e regolare quella risposta adat-
tativa, si adotta una strategia volta a ricodificare informazioni
biologiche che caratterizzano il contesto attuale di vita del-
Premettendo che non esistono principi farmacologici che da l’individuo e probabilmente non molto dissimili da quelle che
soli rallentino o modifichino la m. A-P, ci si trova sostanzial- caratterizzavano il contesto di esordio.
mente di fronte ad una duplice categoria di farmaci:
aspecifici e specifici. A tal scopo, i pur necessari esami neuroradiologici (RMN) e
È innegabile che ai fini di una soppressione dei sintomi siano le valutazioni neurocognitive di routine risultano insufficienti,
molto più efficaci gli psicofarmaci aspecifici, neurolettici, an-
tidepressivi, benzodiazepine, utilizzati per l’unica finalità se-
dativa per i disturbi psicomportamentali (BPSD).
Malattia di Alzheimer-Perusini
TAB. 3
– Tuttavia, paradossalmente, nel 2017 uno studio prospettico
di popolazione effettuato da ricercatori dell’Università di Bor- − Farmaci −
deaux, pubblicato in British Medical Journal, dimostra una
correlazione tra uso protratto di benzodiazepine e rischio di • Antiacetilcolinesterasici: Donepezil (Memac, Aricept),
Rivastigmina (Exelon)
sviluppare una demenza in soggetti over 65!
• Antagonisti dei recettori del glutammato (NMDA, acido
N-Metil-D-Aspartico): Memantina (Ebixa)
Per i farmaci specifici proposti, valga l’elenco sintetico, ma
rappresentativo in TAB. 3.
• Immunoterapia: per prevenire/eliminare le placche di
beta-amiloide.
– Sono da distinguere i farmaci di comune impiego come gli − Rischio di risposta autoimmune infiammatoria!
antiacetilcolinesterasici e gli antagonisti dei recettori del • Anticorpi monoclonali (es. anti TNF-alfa)
glutammato (unici farmaci approvati per la m. A-P) da quelli
• Antidiabetici (glitazoni per aumentare la sensibilità
sperimentali, quali gli anticorpi monoclonali e gli immuno- periferica all’insulina)
terapici.
• FANS (effetto neuroprotettivo?), Litio (riduzione
Sono anche presenti categorie di farmaci come gli antinfiam- dell’aggregazione di beta-amiloide?), Vit. E (antiossidante)
matori o gli antidiabetici che, pur partendo da presupposti teo- • Statine: riduzione della produzione di beta-amiloide,
rici coerenti, sono improponibili nella prassi, per la gravità de- effetti antinfiammatori e antiossidanti?
gli effetti collaterali, tempo- ed indicazione-dipendenti.
11LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
in quanto “fotografano” dettagli sia morfopatologici sia neu- dell’omocisteina (riduzione di cibi animali) ed integrare, se
ropsicopatologici che – comunque – rappresentano le con- necessario, l’Ac. folico e la Vit. B12.
seguenze dei processi suddetti. L’Ac. folico, sempre meno disponibile nei prodotti vegetali fi-
gli dell’agricoltura intensiva, è presente soprattutto nelle ver-
– Pertanto è opportuno, attraverso indagini mirate, eviden- dure a foglia, nei legumi, negli asparagi e nelle noci.
ziare anche sinteticamente gli aspetti sistemici, legati ad una
visione PNEI quali 1) lo stato infiammatorio, 2) il metaboli- – Numerose pubblicazioni nel corso degli anni hanno sotto-
smo di zuccheri e grassi, 3) il microbiota intestinale e micror- lineato l’importanza della nutrizione, in particolare della va-
ganismi (ad es. funghi), 4) l’equilibrio endocrino, in partico- lidità della dieta mediterranea con la riduzione di zuccheri,
lare gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, il testosterone/DHEA. grassi animali, cibi raffinati, un rapporto equilibrato omega
È necessario individuare i livelli di nutrienti e di antiossidanti. 6/omega 3, un buon apporto di Vit. E con gli alimenti (frutta
A tal scopo è bene dosare le vitamine, in particolare la Vit. secca e semi), un’eventuale supplementazione di Ac. folico,
B12, l’Ac. folico, la Vit. D e gli elementi minerali. Vit. B12 e Vit. D (sulla base degli esami di laboratorio), un
moderato consumo di alcool.
Occorre – inoltre – approfondire lo stato d’animo, la qualità
del sonno e l’attività fisica della persona m. A-P. Circa il rapporto pro/antiossidanti molti studi hanno rilevato
come la riduzione del glutatione ridotto e l’aumento di quello
ossidato, con un alto livello di lipidi perossidati, correlano
LIFESTYLE con la m. A-P (13).
È quindi opportuna un’integrazione con glutatione o con i
La modifica salutogenetica del lifestyle comporta la modifi- suoi precursori.
cazione delle relazioni cervello-intestino-microbioma, nel
senso della riduzione dei fattori infiammatori ed ossidativi. La maggior fornitura di antiossidanti proviene – comunque –
– A questo proposito, da molto tempo è noto il rapporto tra dai vegetali come la Vit. C e la Vit. E che operano insieme,
misura della “fettuccia“ (circonferenza addominale) e rischio (si ricorda che la prima va assunta in quantità maggiore per-
demenziale, ben consapevoli che quella misura non rappre- ché, a differenza della seconda, presente nei lipidi membra-
senta altro se non la sintesi di molteplici aspetti scorretti dello nari, non può essere immagazzinata nell’organismo), i caro-
stile di vita. tenoidi, come il beta-carotene della carota o il licopene del
– Già nel 2005 uno studio pubblicato in Archives of neuro- pomodoro, i polifenoli, le OPC (oligoprotoantocianidine).
logy (Kivipelto et Al., 2005) aveva evidenziato la diretta cor-
relazione tra obesità, Sindrome metabolica, ipertensione ar- A ciò si aggiunga la buona igiene del sonno (la funzione mne-
teriosa, fumo di sigaretta, dislipidemia, Diabete mellito e ri- stica del network ippocampale si consolida durante il sonno
schio demenziale. profondo a onde lente e le funzioni di apprendimento delle
È oggi diffusamente condiviso che non solo la quantità di ci- reti cortico-striate si consolidano nel sonno REM), la moderata
bo, ma anche la sua qualità e la sua associazione possono attività fisica per alcuni giorni/settimana, il training neuroco-
modificare quel rischio. gnitivo che può estendersi dai metodi di reminiscenza alla
Lo studio italiano “In Chianti” (2008) dimostra l’effetto pro- ROT (Reality Orientation Therapy), alle varie modalità di te-
tettivo di sostanze antiossidanti presenti negli alimenti e nelle rapia occupazionale (es. Studio FINGER, Finnish Geriatric In-
bevande. Anche lo studio statunitense “SALSA” (2013), indi- tervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Dis-
rizzato a migranti messicani negli USA, dimostra l’effetto pro- ability, 2015) e al trattamento ambientale-riabilitativo, ovvero
tettivo della loro alimentazione originaria povera in grassi sa- alla riabilitazione ad indirizzo ecologico.
turi, ricca in pesce, frutta e verdura e viceversa l’aumentato – Senza dimenticare che molti di questi aspetti valgono sia
rischio demenziale quando l’emigrazione avviene in età pre- per il trattamento sia per la prevenzione della m. A-P.
coce, con l’adozione dell’alimentazione nord-americana po-
vera in vegetali e in pesce ma ricca in carne.
La nutrizione è un fattore essenziale. NEUROTROFINE LOW DOSE E MEDICINALI PRM
Attraverso la dieta si decide quale popolazione batterica nu- Le Neurotrofine sono un gruppo di molecole, peptidi segnale
trire e si incide sulla bilancia pro-ossidanti/anti-ossidanti, che regolano il DNA attraverso i recettori di membrana (Trk a-
nonché sul rapporto acidosi/alcalosi sistemica, sulla produ- b-c), le catene enzimatiche, le proteine citoplasmatiche ed i
zione di insulina, sulla disponibilità di fibre, sul rapporto fattori di trascrizione nucleari.
omega 6/omega 3, sulla produzione abnorme di omocisteina Costituiscono – pertanto – fattori epigenetici che favoriscono
e di colesterolo/grassi saturi. la sopravvivenza (antiapoptosici), il differenziamento (neu-
– Per il contenimento dell’iperomocisteinemia è opportuno rogenesi), la plasticità sinaptica (sprouting neurale e di rete)
ridurre l’apporto dell’aminoacido metionina, precursore e la proliferazione cellulare.
12LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
Assicurano vita e sviluppo sia alla comunità neurale sia a
quella gliale.
– Tra tutte le Neurotrofine gli sudi si sono concentrati parti-
colarmente su NGF (Nerve Growth Factor) e su BDNF (Brain-
Derived Neurotrophic Factor).
In modelli animali, il NGF ha ridotto le dimensioni delle plac-
che amiloidi ed incrementato l’attività colinergica con un ef-
fetto positivo sul network neurotrofinico, mentre in colture
cellulari ippocampali la deplezione di NGF e di BDNF ha de-
terminato un aumento della APP, di beta/gamma secretasi e
di beta-amiloide con incremento dell’apoptosi neurale.
Tuttavia, nonostante il costante aumento di lavori sperimen-
tali, non si è diffuso un impiego clinico delle suddette Neu-
rotrofine, nei dosaggi della farmacoterapia convenzionale,
per la loro difficoltà di superare la Barriera Emato-Encefalica
(BEE), la breve durata d’azione farmacologica e gli effetti col- – L’opportunità di utilizzare Guna-BDNF nella m. A-P è sup-
laterali. portato non solo dalle sue azioni neuroattivanti e neuropla-
stiche, ma anche dal suo ruolo regolatore del tono dell’umore
– Tali ostacoli possono essere bypassati, utilizzando pre- ed antidepressivo.
parazioni terapeutiche diluite (4CH) ed attivate secondo
il metodo SKA (Sequential Kinetic Activation). “Il lavoro del BDNF low-dose…potrebbe essere inteso come
– In sintesi il meccanismo d’azione delle Neurotrofine low la propensione a tracciare un equilibrio tra ciò che è implicito
dose SKA consiste nel sensibilizzare/attivare alcune unità e ciò che appare come manifesto…” (15).
di recettori cellulari, proprio grazie alla loro diluizione
analoga a quella cui è dovuta la loro azione fisiologica. Il livello cerebrale di BDNF può essere incrementato da una
Tale attivazione recettoriale consente l’innesco di com- bassa assunzione di zucchero, da una sistematica attività mo-
plesse reazioni intra- e inter-cellulari che regolano le fun- toria, da sollecitazioni di un ambiente sociale affettivamente
zioni biologiche dei network neurali. appagante e culturalmente stimolante, dalla luce solare e
• In altri termini le Neurotrofine low dose SKA forniscono dall’apporto di Vit. D, dagli acidi grassi omega 3, in partico-
al Sistema informazioni in grado di attivare processi au- lare il DHA, dalla Vit. B3 (niacina) e da antiossidanti, quali il
toregolativi. resveratrolo.
Il Sistema cervello/mente è un Sistema dinamico non lineare: Oltre alle Neurotrofine, altri medicinali PRM rappresentano
piccoli cambiamenti informazionali sono in grado di indurre informazioni regolatorie da utilizzare secondo la situazione
modifiche sostanziali. clinica:
Un recente studio sul BDNF, diluito e dinamizzato, in mo- – Guna-Melatonin, non solo come armonizzatore dell’adat-
dello animale (14), ha dimostrato che questo è in grado di tamento giorno-notte, spesso disgregato nella m. A-P, ma an-
superare la Barriera intestinale e la BEE e di agire sugli astro- che per la propria valenza antinfiammatoria sistemica.
citi e sui neuroni.
In particolare, attraverso il Trkb, il BDNF low dose SKA attiva – Guna-Tryptophan, Guna-Serotonin, come equilibratori
i neuroni, ne favorisce la sopravvivenza, riduce il danno da dell’umore, per eliminare l’impatto, spesso imprevedibile e
stress e ne mantiene la funzione. gravato dai potenziali effetti collaterali rischiosi dei farmaci
• Dopo assunzione orale, Guna-BDNF raggiunge il cervello SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) talora utilizzati
in 24 h e si attesta su livelli maggiori nelle 48 h successive. per la distimia depressiva, frequente nelle fasi iniziali della
– Di rilievo è il fatto che la concentrazione cerebrale si man- m. A-P.
tiene elevata, senza ripetizione della dose, per un innesco
della produzione naturale. – Guna-Beta-Endorfin, non solo per l’indicazione analgesica
Guna-BDNF non induce effetti collaterali, né reazioni av- che attenua il bisogno di FANS e di altri antidolorifici, ma an-
verse. che per migliorare le relazioni ambientali, grazie all’apporto
di un’endorfina mediatrice del piacere.
L’impiego sperimentale di Guna-BDNF si è dimostrato sicuro,
con effetti a feed forward sulla sua liberazione/azione sinap- – Guna-IGF-1 per la stimolazione ippocampale e favorire i
tica e molto propositivo per futuri studi clinici. processi mnèstici.
13LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2019
– Omegaformula (ipocolesterolemizzante, apporto di omega
BIOREGULATORY SYSTEMS MEDICINE - BrSM 3,6,9 di derivazione vegetale, Ac. folico, Vit. B6) (20)
– Colostrononi (21)
Nell’ambito di una strategia terapeutica multicomponent- – Proflora (probiotico).
multitarget Bioregulatory Systems Medicine che deve – co-
munque – essere adattata ad ogni singolo paziente, si indi-
cano alcuni medicinali utilizzabili in pazienti m. A-P. FARMACOTERAPIA INTEGRATA
– Selenium compositum N (componenti cognitive e psicoe-
motive) Nella m. A-P l’espressione “Farmacoterapia integrata” riman-
– Galium-Heel® [drenante (16) ed antiossidante (17) la ECM] da ad un significato molto diverso rispetto a quello sotteso dal
– Coenzyme compositum® (attivante i sistemi enzimatici suo uso ad es. nella patologia Parkinsoniana e in altre pato-
bloccati nella neurodegenerazione) logie neurodegenerative.
– Ubichinon compositum (attivante i sistemi enzimatici bloc-
cati nella neurodegenerazione, anti ROS) In tali casi – infatti – si fa riferimento all’impiego, in contem-
– Glyoxal compositum (protettivo delle fasi mitocondriali). poranea, alternanza o successione, di medicinali low dose,
nutraceutici e farmaci convenzionali, in quanto questi ultimi,
utilizzati in maniera moderata e corretta come sostitutivi
MEDICINALI BrSM E FLORITERAPICI PER GLI ASPETTI quando il S.N. non riesce più a svolgere le proprie funzioni,
PSICOEMOZIONALI possono essere di beneficio.
– Ignatia-Heel (Nervoheel®) (18) – Questo non vale per i pazienti m. A-P, per la semplice con-
– Sepia Compositum (omeostasi neuroendocrina) siderazione che i farmaci specifici, come detto sopra, appaio-
– Floriterapia [secondo la clinica degli stati mentali: Resour- no sostanzialmente inefficaci e non privi di reazioni avverse.
ce Remedy (emergenza confusionale, angoscia); Fiori preva-
lentemente emozionali/sentimentali ((Aspen, Mimulus, Gor- – Pertanto il concetto di Farmacoterapia integrata nella de-
se, Honeysuckle, Mustard, Holly, Sweet Chestnut, Willow, menza, si applica solo ai medicinali PRM, Bioregulatory
Impatiens, Clematis, Wild Rose, Agrimony (“mascheramen- Systems Medicine (BrSM) ed agli integratori, mentre “integra-
to” frequente nelle fasi iniziali della demenza)); Fiori preva- zione”, in senso più ampio, si riferisce all’insieme coordinato
lentemente cognitivi (Beech, White Chestnut, Chestnut Bud); di strategie non farmacologiche di modifica del lifestyle, di
Fiori stenici (Olive, Elm)] (19). sostegno ai caregiver, all’assistenza ed alla riabilitazione.
NUTRACEUTICI
SINTESI
– Gunabrain (multitasking: neurotrofismo, attivatore meta-
bolico, anti ROS; detossicazione,vasodilatazione)
Lo scopo ultimo della prevenzione e della terapia della m.
A-P (TAB. 4), sia essa farmacologica, psicoemozionale, com-
TAB. 4
Malattia di Alzheimer-Perusini portamentale, relazionale, energetica, educativa, nutriziona-
− Linee guida per la prevenzione − le, ambientale, ecc. è quello di in-segnare e di in-formare.
(Barnard N.D. et Al. - Dietary and lifestyle guidelines – Ovvero di lasciare segni interni, con valenza in-formaziona-
for the prevention of Alzheimer’s disease. le, a favore di processi vitali, di autorganizzazione di ordine
Neurobiol Aging. 2014 Sep; 35 Suppl 2:S74-8)
biologico, salutogenetici che possano promuovere nuove “for-
me”, ben differenziate da quelle prodotte/producibili da attua-
• Ridurre l’assunzione di grassi saturi e trans
li/potenziali impulsi dis-in-formanti, entropici e patogenetici.
• Privilegiare verdure, legumi, frutta e cereali integrali
• Assumere Vit. E dal cibo, non da integratori Come descritto, numerosi ed abituali sono i trattamenti far-
• Controllare i livelli di Vit. B12; eventualmente integrare macologici convenzionali proposti o solo ipotizzati ad impo-
• Non assumere multivitaminici con Fe e Cu stazione “anti” (antiacetilcolinesterasici, anti r-glutammato,
• Non utilizzare pentole in Al e polveri lievitanti, anti-amiloide, antidiabete 3, ecc.); molto recentemente anche
antiperspiranti o antiacidi contenenti Al con strumenti biofisici, quali luce e suoni, anti-placche di be-
• Praticare attività fisica per 40 min. 3 vv./settimana ta-amiloide (22).
• Dormire 7/8 ore per notte e trattare l’apnea notturna
• Applicarsi in attività mentali almeno 30 min. al dì – La scarsa efficacia di tutto ciò non è dovuta solo a scarsa se-
lettività nell’ambito del dilagante modello microanalitico e
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