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02
Cos’è la medicina
di precisione
04
Le incognite di un
viaggio nella conoscenza
Francesco Perrone
07
Come praticare
la Personomics
Intervista a
Roy C. Ziegelstein
Medicina di precisione
08
Sfide regolatorie della
medicina di precisione
Luca Pani
09
Medicina di precisione
in cardiologia:
il futuro è adesso
Intervista a
Geoffrey S. Pitt
10
Precisione, speranze,
rischi e obiettivi possibili
Intervista a
Filippo de Braud
12
La ricerca di precisione
tra ombrelli e cestini
Francesco Trotta
Giuseppe Traversa
14
Malattie rare:
la strategia è nella rete
Domenica Taruscio
16
Medicina di precisione:
è un’arma di distrazione
di massa?
Intervista a
Ronald Bayer
18
Gli investimenti sulla
medicina di precisione
possono distrarre risorse
dalla prevenzione?
Ranieri Guerra
Tonight, I’m launching a new Precision Medicine
Initiative to bring us closer to curing diseases like
cancer and diabetes — and to give all of us access
to the personalized information we need to keep
ourselves and our families healthier.
— President Barack Obama,
State of the Union Address,
January 20, 2015
Il Pensiero
Scientifico
Editore
2 | forward MEDICINA DI PRECISIONE — 1 / 2016
Cos’è la medicina
di precisione
La grande novità della precision medicine è destinata
a innescare grandi cambiamenti nella ricerca e nella clinica.
È necessario che tutti gli stakeholder della sanità siano
consapevoli delle opportunità e delle criticità
che si accompagnano ai nuovi scenari.
Tutto comincia la classificazione delle varie categorie ebbe
ricadute a livello terapeutico (si pensi alle
con l’individuo trasfusioni), sociale (la distribuzione dei
gruppi sanguigni nelle varie etnie) e legale.
affermava Carl Gustav Jung. In una società Successivamente, a rafforzare l’idea del-
sempre più attenta ai bisogni individuali e la variabilità umana fu la risposta anomala
alla personalizzazione di offerte e servizi, ad alcuni trattamenti farmacologici, rispo-
anche la medicina sembra prendere un’in- sta che era possibile registrare solo in certe
clinazione soggettiva. In ambito sanitario persone. Per esempio, negli anni Cinquanta
si sta affermando un concetto di medicina il medico tedesco Vogel scoprì che non tut-
cucito sulle differenze individuali, che tie- ti sono in grado di percepire il gusto della
ne conto della variabilità genetica, dell’am- feniltiocarbammide. Negli stessi anni si
biente, delle caratteristiche del microbioma identificò nella primachina, il farmaco anti-
e dello stile di vita delle singole persone. Il malaria, la causa dell’anemia emolitica che
minuzioso processo di individuazione di te- colpiva solo gli afroamericani dopo l’assun-
rapie e cure in modo così soggettivo prende zione del farmaco. A questi seguirono altri
il nome di medicina di precisione. Motivata episodi.
dall’esplosione dei dati legati agli studi di Malgrado le evidenze, la medicina però
biologia molecolare, che hanno evidenziato continuò ad avere un approccio di popo-
la forte variabilità tra individui, la medici- lazione nella ricerca delle terapie per i pa-
na di precisione sarà caratterizzata dall’am- zienti. Nella scelta dei farmaci più efficaci il
pliamento della tassonomia delle diverse più delle volte è stata privilegiata la risposta La medicina
patologie, perché terrà conto delle singole media alla terapia rispetto al caso partico- di precisione trova
peculiarità. lare. Anche nel contesto di un approccio già applicazioni?
Il sequenziamento del genoma umano più – come dire? – “tradizionale” alla ricer- Sebbene non sia-
ha avviato un nuovo modo di indagare i ca clinica, non sono però mancate sorpre- no tra le dieci cause
meccanismi cellulari. Epigenetica, transcrit- se che hanno concorso all’individuazione principali di mor-
tomica, proteomica e metabolomica hanno di terapie più mirate. Stuart A. Scott sotto- te classificate dalla
prodotto una vasta quantità di informazio- linea come ci siano stati casi in cui, dopo World Health Or-
ni, che permettono una sempre più precisa l’immissione sul mercato di un farmaco, sia È molto
l più ganization, le pato-
caratterizzazione del paziente. L’innovazio- stato possibile individuare effetti collaterali importante logie oncologiche
ne tecnologica e lo sviluppo di test a livello o inattesi che coinvolgevano solo un grup- sono in continua
cellulare hanno ampliato le possibilità di po di persone.1 Il controllo post-marketing ssapere
apere diffusione. Secondo
indagine. A partire da saggi genetici rapidi e ha permesso il riconoscimento di geni, re- quale tipo l’International Agency for Research on Can-
affidabili fino ai sensori da indossare svilup- cettori o meccanismi cellulari coinvolti nel cer nel 2012 si sarebbero ammalate 14 mi-
pati dalle più moderne tecnologie, i medici metabolismo di innumerevoli sostanze, che
di paziente ha lioni di persone e circa 7 milioni di decessi si
oggi hanno la possibilità di accedere a una sono state elencate dalla Food and Drug Ad- una malattia sarebbero registrati per l’insieme delle pato-
vasta varietà di parametri fisiologici. ministration per invitare all’attenzione nei logie neoplastiche.
Secondo i National Institutes of Health, dosaggi e nell’uso. Ad oggi sono circa 150 i
che quale Nonostante la compresenza di molteplici
applicare tali approcci alla medicina potreb- farmaci approvati dalla FDA che prevedono malattia ha fattori nell’etiologia del cancro, il profondo
be estendere le possibilità di trattamento raccomandazioni su dosaggi o modalità di un paziente. legame tra genoma e neoplasie ha dato un
anche a molte patologie ancora intrattabi- prescrizione in relazione alle caratteristiche impulso particolare allo sviluppo della me-
li, di cui non è stato ancora individuato un genetiche. — William Osler dicina personalizzata: soprattutto in questo
marcatore bersaglio da colpire in modo spe- settore, ricerca e sviluppo di nuovi farma-
cifico con un farmaco. ci operano a stretto contatto. La prima ha
Il primo articolo presente nella banca identificato gruppi di pazienti con alterazio-
dati NCBI che cita la medicina di precisio- ni simili a livello genomico e molecolare e
ne risale al 1952, ma l’interesse intorno a ha sviluppato linee guida, come il Master
questo tema è esploso negli anni 2000 e in Protocol2, per promuovere ricerca in modo
particolare nel 2014, quando si è registrato standardizzato. La ricerca farmacologica ha
un aumento delle pubblicazioni scientifiche cercato di associare trattamenti alla genomi-
inerenti all’argomento del 66%. ca, registrando la risposta ai farmaci e la so-
Tuttavia il concetto di medicina di preci- pravvivenza. Malgrado l’impegno nel tradur-
sione non è così recente. A fine Ottocento, re la ricerca in terapia3 nel più breve tempo
il medico canadese Sir William Osler lo in- possibile, il passaggio dal laboratorio al letto
trodusse giustificandosi con l’osservazione del paziente resta uno dei momenti più cri-
della grande variabilità esistente tra gli indi- tici. Uno degli obiettivi più immediati della
vidui. Fu l’identificazione dei gruppi sangui- medicina di precisione resta dunque quello
gni, risalente al 1900, a far penetrare il con- di tradurre in strategie terapeutiche mirate
cetto in modo più incisivo. La distinzione e gli sforzi che il Cancer Genome Atlas Project
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p forward | 3
sta compiendo per la prevenzione e la cura sulla raccolta dati, coinvolgendo più di un orientando verso la creazione di registri per-
dei tumori. Un orientamento analogo si sta milione di americani. La banca dati servirà sonalizzati con la storia dei pazienti (negli
sviluppando anche per altre patologie, come per individuare nuovi meccanismi patologici Stati Uniti riguarda il 95% delle strutture
per esempio l’epilessia4, la cirrosi epatica5 o e cercare terapie più mirate per un numero sanitarie). Tuttavia, affinché la medicina di
il diabete di tipo 16. sempre crescente di condizioni patologiche. precisione diventi una pratica di routine,
La rivoluzione introdotta dal governo ameri- occorrerà individuare strumenti capaci di
Una rivoluzione circoscritta cano non mancherà di mettere a punto delle rinforzare la validità clinica dei trattamenti
Resta da chiedersi quanto sia diffusa la norme per permettere lo sviluppo della ricer- scoperti, che tenga conto delle implicazio-
rivoluzione che accompagna la medicina di ca al servizio della medicina di precisione e ni legali, etiche e sociali associate a un ap-
precisione. Quanti medici, istituti, governi per proteggere la privacy di pazienti e parte- proccio terapeutico individualizzato. L’uso
sono orientati verso le nuove terapie del fu- cipanti volontari. delle moderne applicazioni biologiche, nel
turo? In Europa, la Commissione europea ha caso in cui l’utilità clinica non venga preci-
Uno dei primi ad as- cominciato la sua riflessione sulla medicina samente definita, potrebbe incrementare il
sumersi l’impegno per di precisione a partire dal 2013, anno della rischio di sprecare le già limitate risorse sa-
lo sviluppo della medi- pubblicazione del report “Use of ‘-omics’ nitarie. Sarà inoltre necessario potenziare le
cina di precisione è stato technologies in the development of persona- conoscenze del personale sanitario riguardo
il governo americano. lised medicine”7. Il rapporto, oltre a sottoli- l’applicazione di nuove tecniche di diagno-
All’inizio di quest’anno, neare il ruolo delle nuove tecnologie nel cre- si e di cura. Così come sarà indispensabile
l’amministrazione Oba- are cure personalizzate, evidenzia i passaggi integrare la prospettiva della popolazione
ma ha istituito la Preci- della legislazione europea che sostengono lo nell’ottica di tale sistema di cura, rendendo
sion Medicine Initiative sviluppo di nuovi paradigmi in medicina. Per pazienti e familiari informati riguardo a ri-
coinvolgendo pazienti, favorire l’incontro tra finanziatori e ricerca- schi e potenzialità.
medici, ricercatori, av- tori interessati alla medicina personalizzata, [Pagine a cura di Giulia Annovi]
vocati e leader dell’in- è stata creata una piattaforma8 per le scien-
dustria farmaceutica e ze della vita. Infine, un’associazione nata
1. Scott SA. Personalizing medicine with clinical
definendo nuove sfide nel 2012 con la finalità di riunire pazienti e pharmacogenetics. Genetics in Medicine 2011;13:987-95.
per la ricerca. Per l’anno medici delle principali malattie croniche, la doi:10.1097/GIM.0b013e318238b38c.
2016 il governo statuni- European Alliance for Personalised Medici- 2. Redman MW, Allegra CJ. The Master Protocol Concept.
tense ha stanziato 215 ne9, sta tentando di creare un legislazione, Seminars in Oncology. WB Saunders, 2015.
milioni di dollari, sud- sostenere la ricerca e favorire la preparazione 3. Turnbull AK. Personalized medicine in cancer: where are we today?
divisi tra National In- nell’ambito della medicina personalizzata. Future Oncology 2015.
stitutes of Health, NIH L’intervento del governo americano a fa- 4. EpiPM Consortium. A roadmap for precision medicine in the
National Cancer Institute e Food and Drug vore della medicina di precisione ha suscita- epilepsies. The Lancet Neurology 2015.
Administration. La Precision Medicine Ini- to interesse anche in Oriente. Quest’anno la 5. Goossens N, Nakagawa S, Hoshida Y. Molecular prognostic prediction
tiative migliorerà l’applicazione della geno- BioBusiness Asia conference si è aperta pro- in liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2015;21:10262-73.
mica, impiegherà metodi moderni per gesti- prio sul tema delle cure personalizzate, indi- 6. Insel RA et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific
re immense quantità di dati e sfrutterà tutte viduando possibilità di collaborazione inter- statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes
le conoscenze tecnologiche per ampliare le nazionale e di ampliamento dei mercati. Association. Diabetes Care 2015;38:1964-74.
scoperte in ambito biomedico. Sebbene le cure personalizzate attirino 7. http://ec.europa.eu/health/files/latest_news/2013-10_personalised_
Se gli obiettivi a breve termine consistono sempre più l’attenzione di diversi attori, non medicine_en.pdf
in terapie mirate per patologie diffuse, su un mancano alcune criticità. Oggi i test genetici 8. http://www.eurobioforum.eu/
lasso di tempo più ampio la ricerca investirà sono più accessibili e gli ospedali si stanno 9. http://euapm.eu/
Medicina di precisione: un’indagine sui professionisti sanitari
Per conoscere la percezione che alcune categorie di professionisti sanitari hanno della medicina di precisione è stata
condotta una survey la cui metodologia è illustrata a pagina 19 di questo fascicolo. Ecco, intanto, alcuni dei risultati.
22%
15% Molto
41%
In parte World Health 9%
Organization Per niente
3%
Unione Europea 21%
Poco
7% 10%
Sì Governo USA
3%
NICE
52% 69% 48%
No Non so Abbastanza
La quasi totalità dei rispondenti all’indagine (93.3%) La quasi totalità dei rispondenti (89.8%) ignora Il 70.4% dei professionisti è d’accordo sul fatto che
dichiara che esistono problemi di corretta informazione quale sia l’istituzione che ha annunciato l’importante medicina di precisione, medicina individualizzata o
rispetto alla medicina di precisione: il 52.6% ritiene di programma d’investimento nella medicina di personalizzata siano sostanzialmente sinonimi.
non essere informato a sufficienza, il 40.7% dichiara precisione: il 68.8% dichiara di non saperlo, il 15.2% Il 20.8% si è dichiarato invece poco d’accordo con
invece di essere informato solo in parte. Solo il 6.7% crede che si tratti del World Health Organization, questa affermazione e l’8.8% per niente d’accordo.
giudica sufficienti le informazioni in proprio possesso. il 2.9% del NICE e il 3.1% dell’Unione Europea.
Solamente il 10.2% afferma correttamente che è stato
il Governo americano a lanciare questa iniziativa.
4 | forward MEDICINA DI PRECISIONE — 1 / 2016
La strategia precisa
è anche appropriata INDIVIDUALIZED
MEDICINE
Utilizzato inizialmente
PERSONALIZED
MEDICINE
L’applicazione della
farmacogenomica
in riferimento al metabolismo alla pratica clinica
individuale del farmaco (Gupta 2004).
(Srivastava 2003), Diventa il
il termine è stato poi associato “termine ombrello”
all’approccio terapeutico per un concetto
che prevede il ricorso sempre più utilizzato.
A
lla fin della fiera, la scienza consiste nell’inten- a materiale cellulare
dersi sulle parole. Ne sono convinti gli autori di L’anno successivo
per sviluppare una terapia nasce la Personalized
Disputed definitions, un godibile articolo uscito il 23 mirata, p. es. stem cell therapy Medicine Coalition.
ottobre scorso su Nature1. In apertura, il disegno (Baker 2011)
di due ricercatori in camice bianco impegnati in un tiro THE HUMAN o vaccini oncologici
alla fune avendo ciascuno l’obiettivo di portare dalla pro- GENOMA PROJECT (Gravitz 2011).
pria parte il “vero” significato di un termine-chiave. Otto The Human Genome
le espressioni discusse nella breve rassegna: paradigm shift, Project viene
epigenetic, complexity, race, tipping point, stem cell, signifi- completato.
cant, consciousness. Ci sarebbe stata bene anche l’espressio-
ne precision medicine.
Chi ha provato a fare chiarezza sul suo significato2 ha 2000 2003 2004 200
posto l’espressione in una prospettiva storica cercando di
distinguere le sue caratteristiche da quelle di altre locu-
zioni che, più o meno da vicino, possono richiamarne il
senso. La medicina personalizzata, quella individualizzata, 1999 2005
la difficilmente traducibile tailored-medicine sono spesso
citate come sinonimi. Così non è: la precision medicine
è qualcosa di originale, sebbene si tratti indubbiamente Harold Varmus, direttore
di un approccio sia personalizzato, sia individualizzato, dei National Institutes TREATING INDIVIDUALS
come anche e necessariamente “cucito su misura” sulle ca- of Health, invita i ricercatori The Lancet pubblica una
statunitensi a sottoporre serie di cinque rassegne
ratteristiche della singola persona o del singolo paziente.
progetti di ricerca finalizzati curate da Peter Rothwell
Abbiamo provato a tradurre la ricostruzione dell’evolversi a classificare i tumori che approfondiscono
della medicina patient-centred in una timeline, chiamando in base alle caratteristiche l’analisi per sottogruppi,
Francesco Perrone a commentarla. molecolari e non morfologiche. ipotizzando la transizione
Come in una rappresentazione di insiemi, la precisione “dai randomized
possiamo immaginarla come un’area contenuta in quella controlled trials alla
più ampia della medicina individuale, a sua volta parte del- personalized medicine”.
la personalizzata. La presa in carico del malato dovrebbe
sempre essere centrata sulla persona, talvolta clinicamente
individualizzata e, in presenza di determinate caratteristi-
che genetiche, di precisione.
Allo stesso tempo, c’è chi vorrebbe sostenere che la me-
dicina di precisione sia alternativa alla visione “di popola-
zione” che ha caratterizzato la sanità a partire dai grandi
trial sperimentali condotti nel secondo dopoguerra e, con
ancora maggiore determinazione, successivamente all’af-
fermarsi dell’epidemiologia clinica come disciplina forte e
a sé stante dopo la metà degli anni Ottanta del Novecento.
Eppure, sono proprio i risultati della ricerca di popo-
lazione a rappresentare la condizione per la costruzione
di una medicina di precisione. Anche questa volta, siamo
di fronte a una grande novità ma non siamo protagoni-
sti o spettatori di nessun cambiamento di paradigma che
– come avverte l’articolo di Nature – è qualcosa davvero
Le incognite di un
di molto raro. Piuttosto, è un’occasione per confermare
l’attualità dell’approccio proposto dalla medicina basata Francesco Perrone
sulle prove. Senza evidenze di efficacia e di sicurezza non Direttore Unità di Sperimentazioni Cliniche,
avrebbe senso mettere in atto alcuna strategia di precisio- Istituto Nazionale Tumori di Napoli
ne. Il percorso è noto: fondare il ragionamento clinico sul-
le evidenze derivanti dalla ricerca; valutarne l’affidabilità;
considerarle alla luce della propria esperienza; condividere na mappa della metropolitana. Questo mi è venuto in
le proprie riflessioni con il paziente, confrontandosi con le
sue aspettative, desideri, timori. In fin dei conti, a diradare i
dubbi ha pensato il Presidente Obama che, presentando la
U mente quando ho visto la figura che l’editore mi ha chiesto
di commentare. Una metropolitana bella, come quella di Na-
poli. Noi abbiamo le stazioni dell’arte (una necessità, per riempire
Precision Medicine Initiative, ha parlato di “right therapy, le attese...), questa ha le stazioni della precisione anche se inizia nel
for the right patient, at the right moment”. 1999 con gli improbabili capelli del giovane Harold Varmus, poi ci-
È la definizione classica di appropriatezza: la medicina tato nuovamente nel 2015 (ho guardato su internet e posso dire che
di precisione potrà affermarsi se riuscirà a contribuire a rag- nelle foto più recenti i capelli sono paradossalmente migliorati!).
giungere l’obiettivo di cure più appropriate per le persone E ha una stazione dedicata al recente annuncio della Precision
che ne possono trarre beneficio. F Medicine Initiative di Barack Obama, con cui il Presidente ha ras-
sicurato l’Unione sul fatto che la ricerca di punta, quella iniziata
·—· con il sequenziamento del genoma umano, è ancora nel mirino e
1. Disputed definitions. Nature 2015;455:1023-8. nei piani dell’amministrazione americana che si aspetta dalla me-
http://www.nature.com/news/2008/081022/pdf/4551023a.pdf dicina di precisione un rilevante progresso per le grandi patologie
2. Roden DM, Tyndale RF. Genomic medicine, precision medicine, di questi decenni. Significativo, anche se forse era un atto dovuto
personalized medicine: what’s in a name?. per un leader che (per rimanere dal barbiere) ha pagato con un
Clinical Pharmacology & Therapeutics 2013;94:169-72. rapido incanutimento l’aumento di 5 punti (circa 10 milioni di
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PRECISION to e innovazione si traducano, banalmente,
MEDICINE nell’accettare per buone evidenze struttu-
STRATIFIED Introdotta per la ralmente deboli, caratterizzate dalla qualità
MEDICINE prima volta nel 2009 emotiva e dal sostegno delle grandi aziende
Indica l’approccio (Boguski 2009) farmaceutiche più che dalla attendibilità
basato sulle terapie intendeva definire e verificabilità statistica. Mi preoccupa, ad
capaci di andare un modello
esempio, che il tema ragionevole della dif-
incontro alle specifiche che prevedesse
1. la conoscenza delle Il report ficoltà di produrre evidenze comparative
caratteristiche nel caso di varianti genetiche molto rare di
di pazienti utilizzando cause della malattia, Toward Precision
2. la capacità Medicine della alcune neoplasie si accompagni ad una ten-
biomarker clinici
(Trusheim 2007). di identificare US National Academy denza (per ora prevalentemente della Food
Presuppone la presenza specifica ulteriormente and Drug Administration) a registrare nuo-
il ricondurre ogni malato degli agenti il significato vi farmaci senza disporre dei risultati di stu-
ad una coorte o a una causali e agganciandolo di randomizzati in patologie tutt’altro che
sottopopolazione 3. la competenza/ alla riclassificazione A gennaio, rare (i casi più recenti riguardano l’immu-
di un insieme più ampio, possibilità delle malattie nello State of the Union noterapia nel melanoma e nei tumori del
dalle quali ci si attenda di intervenire su dati molecolari. address, Barak Obama polmone).
una diversa risposta efficacemente. annuncia la Precision
alla terapia. Medicine Initiative.
3 L’accessibilità. Io ancora non ho chiaro
(e temo di essere in buona compagnia)
se e come lo sforzo di analisi dei big data
7 2009 2011 2015 che potranno derivare dal milione di ameri-
cani che entreranno nella Precision Medici-
ne Initiative lanciata da Obama, o le decine
di migliaia di geni che verranno esplorati in
2008 2012 migliaia di pazienti nel mondo grazie alle
metodiche di Next Generation Sequencing
si tradurranno nella registrazione nuovi far-
maci. Il percorso credo dovrà ancora passare
P4 MEDICINE La SM non si sviluppa Febbraio: una Perspective Francis S. Collins dalla stazione della metodologia della ricer-
Predittiva, personalizzata, solo a partire sul New England Journal (direttore dei NIH)
ca clinica. Senza il coronamento regolatorio
preventiva e partecipata: dalla genomica ma of Medicine titola e Harold Varmus
ecco la medicina del futuro può fondarsi anche Preparing for Precision presentano la PM Initiative della registrazione non c’è accessibilità. Ma
secondo Leroy Hood (2008). su altre discipline Medicine. sul New England. per una accessibilità equa è anche necessa-
Driver di questa evoluzione: (p. es. l’imaging PER SPECTI VE all heat, no light
ria la sostenibilità, sempre più messa in crisi
biologia molecolare, diagnostico)
become mandatory, as it ultimately
did with children. Congress also
may strengthen earlier mandates,
as in the case of aged, blind, and
disabled beneficiaries. Not infre-
quently, as the “floor” is raised,
of all nonelderly adults with family
incomes below 133% of the pov-
erty level will become mandatory,
with the federal government ini-
tially absorbing 100% of the cost
(and eventually 90%) instead of the
it might have to devise a health
care alternative for its poorest res-
idents. But that has always been
the question states face when Con-
gress expands Medicaid. States
may be confronted with a “hard
The NEW ENGLA ND JOURNAL of MEDICINE da un sistema che lascia la definizione del
big data, social media (Blair 2011). prezzo ad una sola delle parti (chi vende)
states are offered new options to far lower financial contribution choice,” in the words of the 11th
again move beyond that floor. rates used for other mandatory Circuit, as to whether to continue
This has been Medicaid’s pattern eligibility groups. In expanding participating in Medicaid. But that
since 1965, and states know that. Medicaid, Congress built on what is not a constitutional matter.
Coverage of poor, nonelderly was already in place instead of re- Disclosure forms provided by the authors
adults has similarly followed this inventing the wheel. By covering are available with the full text of this article
at NEJM.org.
e web. Perspective mentre a chi deve comprare non resta che
pattern. Under current law, states poor adults in addition to poor
must cover certain categories of children, Congress will finally From the Department of Health Policy, George
Washington University School of Public Health
nonelderly adults: adults who are have established as national pol- and Health Services, Washington, DC (S.R.);
pregnant or would have qualified icy the floor of coverage for low- and Washington and Lee University School february 26, 2015
for AFDC before it was abolished income Americans that began to of Law, Lexington, VA (T.S.J.).
and, with certain exceptions, non- be built in 1965. This article (10.1056/NEJMp1114480) was
elderly SSI recipients. But states From a legal perspective, noth- published on January 11, 2012, at NEJM.org.
have long had the option of offer-
ing more generous coverage for
pregnant women, nonelderly adults
with disabilities, and parents. In-
deed, the ACA gave the states the
additional option of immediately
ing about this latest Medicaid ex-
pansion is different from past ex-
pansions, other than the fact that
it passed as part of a broader
health care reform effort. This fact
does not change Medicaid’s funda-
1. Florida et al. v United States Department
of Health and Human Services, Petition for
Writ of Certiorari (Sept. 27, 2011), pp. 16-26.
2. South Dakota v Dole, 483 U.S. 203 (1987).
3. Florida et al. v United States Department
of Health and Human Services, 648 F 3d 1235
(Eleventh Cir., 2011), pp. 1265-6.
4. Cohen IG, Blumstein JF. The constitu-
A New Initiative on Precision Medicine
Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D. cercare i soldi, lasciando inevitabilmente i
“Tonight,
più poveri fuori dalla speranza del progres-
covering all nonelderly low-income mental status as a voluntary pro- tionality of the ACA’s Medicaid-expansion I’m launching a new Precision Medicine is a broad research program to
adults — something that several gram. Were a state to decide that mandate. N Engl J Med 2011. DOI: 10.1056/ encourage creative approaches
NEJMp1113416. Initiative to bring us closer to curing diseases like
states have already done. it would rather end its Medicaid 5. 42 U.S.C. §1304.
to precision medicine, test them
On January 1, 2014, coverage program than cover poor adults, Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.
cancer and diabetes — and to give all of us access to the rigorously, and ultimately use
personalized information we need to keep ourselves and them to build the evidence base
needed to guide clinical practice.
our families healthier.”
Preparing for Precision Medicine The proposed initiative has two
so terapeutico. Ci vuole uno scatto di reni
— President Barack Obama, State of the Union Address, January 20, 2015 main components: a near-term
Reza Mirnezami, M.R.C.S., Jeremy Nicholson, Ph.D., and Ara Darzi, M.D. focus on cancers and a longer-
President Obama has long ex- variability into account — is not term aim to generate knowledge
pressed a strong conviction that new1; blood typing, for instance, applicable to the whole range of
M s. H. is a 35-year-old woman
from Japan who has had a
cough for 3 weeks. Her physician
her biopsy tissue could be analyzed
for a panel of genetic variants that
can reliably predict whether the
term “precision medicine.” Recent
biotechnological advances have led
to an explosion of disease-relevant
science offers great potential for
improving health. Now, the Presi-
has been used to guide blood
transfusions for more than a cen-
health and disease. Both compo-
nents are now within our reach
politico3.
sends her for an x-ray and CT scan disease will respond to treatment. molecular information, with the dent has announced a research ini- tury. But the prospect of applying because of advances in basic re-
that reveal an advanced lesion, Her tumor was shown to be re- potential for greatly advancing pa- tiative that aims to accelerate prog- this concept broadly has been search, including molecular biol-
which a biopsy confirms to be sponsive to a specific targeted tient care. However, progress ress toward a new era of precision dramatically improved by the re- ogy, genomics, and bioinformat-
non–small-cell lung cancer. She agent, whose administration led to brings new challenges, and the medicine (www.whitehouse.gov/ cent development of large-scale ics. Furthermore, the initiative
has never smoked. Can anything a remission lasting almost a year; success of precision medicine will precisionmedicine). We believe biologic databases (such as the hu- taps into converging trends of
be done for her? her only side effect was a rash. depend on establishing frame- that the time is right for this vi- man genome sequence), power- increased connectivity, through
Had Ms. H.’s cancer been diag- This scenario illustrates the works for regulating, compiling, sionary initiative, and the National ful methods for characterizing social media and mobile devices,
nosed before 2004, her oncologist fundamental idea behind person- and interpreting the influx of in- Institutes of Health (NIH) and patients (such as proteomics, and Americans’ growing desire
might have offered her a treatment alized medicine: coupling estab- formation that can keep pace with other partners will work to achieve metabolomics, genomics, diverse to be active partners in medical
to which about 10% of patients lished clinical–pathological index- rapid scientific developments. In this vision. cellular assays, and even mobile research.
have a response, with the remain- es with state-of-the-art molecular addition, we must make health The concept of precision medi- health technology), and compu- Oncology is the clear choice
der gaining a negligible survival profiling to create diagnostic, care stakeholders aware that pre- cine — prevention and treatment tational tools for analyzing large for enhancing the near-term im-
4
benefit and experiencing clinically prognostic, and therapeutic strat- cision medicine is no longer just a strategies that take individual sets of data. What is needed now pact of precision medicine. Can-
L’informazione scientifica. In questo
significant side effects. But her di- egies precisely tailored to each pa- blip on the horizon — and ensure
agnosis was made in 2011, when tient’s requirements — hence the that it lives up to its promise.
n engl j med 366;6 nejm.org february 9, 2012 489 n engl j med 372;9 nejm.org february 26, 2015 793
The New England Journal of Medicine The New England Journal of Medicine
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Copyright © 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
caso ci vuole buon senso, tanto. Per
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non farsi trasportare dall’entusiasmo4.
Presentare come pronte-per-l’uso strate-
gie diagnostiche e terapeutiche giustificate
ancora solo in condizioni di ricerca può es-
sere un gioco al massacro (dei pazienti e dei
viaggio nella conoscenza medici) se poi, come è possibile, i risultati
saranno meno precoci e meno esaltanti di
quanto tutti speriamo. E il monito vale non
solo per chi informa gli altri per mestiere,
ma anche (forse soprattutto) per noi medi-
ci-ricercatori, troppo pronti ad esaltarci per
persone) della percentuale di americani che cellula neoplastica. E sempre di più diventa i primi risultati incoraggianti che alimenta-
hanno una copertura assicurativa sanitaria1 difficile assegnare un senso alle informazio- no la fiducia nel fatto che, una volta tanto,
e lascia, purtroppo, ancora in eredità oltre ni che il sequenziamento genico propone. sia vera l’ipotesi alternativa.
30 milioni di cittadini sprovvisti di una co- Quale tra quelle evidenziate è la mutazio- Buon viaggio a tutti. F
pertura in caso di malattia2. E’ una metro- ne o traslocazione che guida la vita di un
politana bella, dicevo, che porta lontano e tumore? Quanto questo quadro è mutevole ·—·
mi piace immaginare cammini alla luce del nel tempo, ad esempio sotto la pressione 1. Sommers BD, Musco T, Finegold K, et al. Health
sole, non in galleria. Tutta su un viadotto, selettiva di un trattamento medico? Quante reform and changes in health insurance
insomma. E i viadotti, si sa, si reggono su e quali anomalie genetiche rappresentano coverage in 2014. N Engl J Med 2014; 371: 867-
piloni. E la resistenza dei piloni, si sa an- solo un rumore di fondo, se non addirittura 74.
che questo, dipende dall’amalgama del ce- un artefatto? Quanto affidabili e che impat- 2. Sommers BD. Health Care Reform’s Unfinished
mento. Non dobbiamo perdere di vista gli to hanno i diversi sistemi di lettura dei test Work - Remaining Barriers to Coverage and
elementi dell’amalgama che garantisce la di sequenziamento massivo? Domande cru- Access. N Engl J Med. 2015 Oct 28.
solidità della futura medicina di precisione. ciali per poterci fidare e per poter dire che [Epub ahead of print].
Ne ho individuati quattro, con luci ed abbiamo tra le mani uno strumento che 3. Perspectives on Cost and Value in Cancer Care.
ombre. produce conoscenza utile e non solo dati Saltz LB. JAMA Oncol. 2015 Oct 22:1-3. doi:
fini a se stessi. 10.1001/jamaoncol.2015.4191.
1 L’affidabilità e la interpretabilità del-
le metodiche diagnostiche. Sempre di
più è possibile descrivere in maniera esten- 2 La metodologia della ricerca. Si può
migliorare, certo; tutto nella vita si può
[Epub ahead of print].
4. Abola MV, Prasad V. The Use of Superlatives in
Cancer Research. JAMA Oncol 2015. Oct 29:1-2.
siva il quadro delle alterazioni genetiche, migliorare. Si può innovare, anche; si può. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.3931.
frequentemente molteplici, presenti in una Ma non si può accettare che miglioramen- [Epub ahead of print].
6 | forward — 1 / 2016 —
MEDICINA DI PRECISIONE
recentiprogressi.it/forward — forward
1 / 2016
Se bastasse un suffisso
accrescitivo…
Il nuovo scenario è affascinante ma non alternativo rispetto
alla medicina che conosciamo. La continuità è nell’attenzione
alla persona malata, in un’ottica di patient-centred medicine.
eggendo l’incipit dell’articolo di Goldberger e Buxton
L uscito sue anni fa sul JAMA,1 qualcuno era rimasto per-
plesso: davvero la produzione e l’implementazione di
linee-guida nella pratica clinica poteva rappresentare
una novità “emergente”? E l’assistenza supportata da clinical
guidelines realmente sarebbe stata da ritenere in contrasto con
una medicina talmente attenta alle caratteristiche individuali
del pazienti da poter essere considerata … precisamente “per-
sonalizzata”?
Una vecchia storia: le critiche alle linee-guida, fardello co-
strittivo di una “cookbook medicine” ridotta alla stregua di
un pedissequo ricettario datano dagli anni Novanta del secolo
scorso. Fu addirittura David Sackett a dover puntualizzare come
la metodologia della evidence-based medicine non dovesse in
alcun modo prescindere dalle competenze e dalla esperienza
del medico, capace di adattare qualsiasi evidenza della lettera-
tura alla biologia e alla biografia del malato.2
Il problema di fondo, assai comune, è nell’identificare la
EBM nella medicina basata sui trial controllati randomizzati,
i soli in grado di identificare le migliori strategie cliniche per
i problemi sofferti dal paziente-medio. Ne consegue la tanto
discussa difficoltà a trasferire i risultati delle sperimentazioni
alla vita reale o, meglio, alla assistenza sanitaria quotidiana.
Goldberger e Buxton, però, erano tra i primi a sottolineare
come proprio dalle sperimentazioni più ampie potessero sca-
turire quei dati indispensabili alla medicina di precisione, per
“classificare gli individui in sottopopolazioni che differiscono
nella suscettibilità ad una determinata patologia o nella loro
risposta a specifici trattamenti”. La chiave per un più corretto
Qualunque caratteristica individuale
che influenzi l’esito delle terapie può essere
rilevante per prendere una decisione clinica.
inquadramento del problema potrebbe essere nel non costrin-
gere la medicina di precisione al solo ambito della genetica:
molte caratteristiche individuali influiscono in modo più o
meno importante sulla risposta del paziente.
Qualsiasi evidenza di probabile – o certa – non risposta da
parte di una specifica popolazione di pazienti dovrebbe aiutare
a erogare le prestazioni solo a chi può davvero beneficiarne. PubMed e la “precision medicine” 2000
Con indubbi vantaggi sia in termini economici sia di sicurezza.
È una prospettiva che può avvantaggiare tutti i portatori di in-
L’analisi delle occorrenze di un termine o di una locuzione
nella più utilizzata banca dati bibliografica internazionale
1697
teresse: malati, medici, farmacisti, payors, decisori. Resta solo offre una fotografia della loro popolarità: quella della
– sostenevano Goldberger e Buxton – la necessità di allenarsi precision medicine è sicuramente in grande crescita
ad una pratica clinica più attenta alle …sfumature. e negli ultimi anni l’aumento degli articoli pubblicati 1500
Forse meno alla moda delle parole chiave che popolano la sul tema è vertiginoso…
più recente letteratura scientifica: genomia, proteomica, meta-
bolomica o epigenomica. Ma, forse per questo, basterebbe ag-
giungere il suffisso –omics alla parola persona. Personomics:3,4
ecco il termine coniato da Roy Ziegelstein per nobilitare un’at- 1000
tenzione rinnovata alla persona malata. F
·—·
1. Goldberger JJ, Buxton AF. Personalized medicine vs guideline-
328 500
based medicine. JAMA 2013;309:2559-60.
2. Sackett DL. et al. Evidence based medicine: what it is and what it
166
isn’t. BMJ 1996;312:71. 13 9
3. Ziegelstein RC. Personomics. JAMA Intern Med 2015;175:888-9.
4. Ziegelstein RC. Who will deliver personalized medicine? J Evaluat 0
Clin Practice 2015; first published online 20 agosto 2015. 1975 1985 1995 2005 2015
Fonte: www.pubmed.gov
recentiprogressi.it/forward forward | 7
L’importanza dell’individuo e del suo ambiente è
enfatizzata nella formazione degli studenti in Medicina
e degli specializzandi grazie alla Aliki Initiative
presso il Johns Hopkins Bayview Medical Center.
Questo programma è stato avviato nel 2007
ed è centrato sulla conoscenza di ciascun paziente
come persona con l’obiettivo di garantire
la migliore assistenza sanitaria.
cisione. Per mettere in pratica una Precision medicina di precisione potrebbe avere sul-
Medicine, o un’assistenza che sia precisa- la formazione in medicina?
mente ritagliata sull’individuo, dobbiamo Non vorrei dare l’impressione di non es-
anche considerare le circostanze personali sere a favore della medicina di precisione o
della vita del paziente, le sue risorse, la si- dell’insegnare ai giovani medici le scienze
tuazione sociale e perfino la sua personali- biologiche, la fisiologia o la genetica. Queste
tà. Questi aspetti della persona influiscono discipline devono essere utilizzate dai medi-
sulla suscettibilità individuale alla malattia ci in formazione per garantire le cure ottima-
e condizionano anche il modo con il qua- li e saranno quelle che contribuiranno alle
le la malattia peserà sulla persona e come nuove scoperte o ai progressi che giungeran-
il malato risponderà alle terapie. Nel mio no da questi stessi ambiti di ricerca. Ad ogni
articolo, ho suggerito l’uso del termine Per- modo, dobbiamo fare attenzione a non far
sonomics per descrivere questi fattori e per passare il messaggio che la biologia, la fisio-
informare la discussione sulle modalità con logia, la genetica via dicendo sono qualcosa
cui questi elementi si adattano al contesto di più importante della comprensione della
della Precision Medicine. persona come individuo. Abbiamo l’obbligo
di essere certi che la prossima generazione di
Sembra quasi lei abbia volute suggerire operatori sanitari sia competente nell’assi-
una scorciatoia ironica per dare stenza e nella comunicazione patient-centred.
l’impressione che il suo punto di vista Per raggiungere questo obiettivo, dobbiamo
sia supportato dalle cosiddette “hard assicurarci che i contenuti delle scienze so-
sciences”… ciali e comportamentali previste nei curricu-
Veramente, non intendevo essere ironi- lum scolastici delle facoltà di medicina siano
co. Sono abbastanza serio nel suggerire che così ricchi come i contenuti che andranno ad
questa parola – Personomics – sia utilizza- approfondire le basi genetiche o molecolari
ta nella discussione per farla progredire. Il della salute e della malattia.
suffisso -omics dovrebbe immediatamente
dare l’idea che la considerazione delle circo- Potrebbe dunque non essere esclusa
stanze individuali del paziente siano tanto una collaborazione tra chi conduce la
importanti – e abbiano un’influenza ugual- ricerca sul genoma e chi è coinvolto
mente potente – quanto quelle della geno- nell’assistenza al paziente…
mica, proteomica, farmacogenomica, meta- Piuttosto direi il contrario: per essere si-
bolomica e dell’epigenomica, tra le altre. curi che i pazienti e la società ottengano la
migliore salute e assistenza sanitaria, non
Ma la Personomics potrebbe rivelarsi soltanto è necessario che lavorino insieme
una sfida non da poco per il medico di professionisti con differenti competenze e
oggi… capaci di garantire un approccio da prospet-
Per una patient-centred personalized medicine
Come praticare la Personomics
Intervista a Roy C. Ziegelstein Se la Personomics rappresentasse una sfida tive diverse, ma abbiamo anche bisogno di
Professor of Medicine, dipenderebbe dalle barriere che abbiamo medici che siano preparati su tutti gli aspet-
Professor of Education, costruito per rendere difficile la conoscenza ti della cura del malato.
Vice Dean for Education, del paziente come persona, da parte degli
Johns Hopkins University operatori sanitari. Le interazioni tra il mala- In linea con la tradizione della Johns
School of Medicine, to e il personale sanitario sono così spesso Hopkins, nell’articolo uscito su JAMA
Baltimore, USA molto brevi e i medici possono finire col Internal Medicine lei ha citato William
trascorrere più tempo a compilare la car- Osler, che esortava il medico
tella clinica elettronica al computer che al a concentrarsi sul paziente:
letto del paziente. Molte volte gli operatori come possiamo rendere attuale
L
a Precision Medicine Initiative ha sanitari fanno affidamento sulla diagnosti- il suo insegnamento?
riscosso un ampio interesse ma, in ca per immagini o sugli esami di laborato- Osler avrebbe spo-
una recente Viewpoint pubblicata in rio anche quando un semplice colloquio sato la Precision Medi-
un fascicolo di giugno del JAMA Internal col malato darebbe loro la risposta. Questa cine. Comunque, cre-
Medicine, lei ha espresso qualche non è una buona assistenza sanitaria e non do sarebbe d’accordo
preoccupazione… è buona né per il paziente né per il clinico. con me nel sottoline-
In realtà, non la definirei preoccupazione. are l’importanza delle
In quella nota di commento, ho sottolinea- Lei è il Vice Dean for Education in una circostanze individua-
to la necessità di andare oltre la biologia di prestigiosa School of Medicine: è partico- li della vita e del con-
base nel concettualizzare la medicina di pre- larmente preoccupato per l’impatto che la cetto di Personomics. F
8 | forward MEDICINA DI PRECISIONE — 1 / 2016
Sfide regolatorie
della medicina di precisione
Ai grandi cambiamenti delle prospettive della ricerca farmaceutica deve corrispondere
un altrettanto radicale mutamento nell’approccio delle agenzie regolatorie alla valutazione
dell’innovazione. La sfida è sovranazionale, ma il nostro Paese ha già sviluppato
preziose esperienze originali.
na “mutazione genetica” irreversi- re i parametri fisiologici e i segnali biologici avanzate per la valutazione del valore econo-
U bile ha modificato il mondo della
ricerca e sviluppo farmaceutico per
come sinora lo abbiamo conosciuto.
e addirittura regolare il rilascio del principio
attivo in funzione del reale bisogno del pa-
ziente, migliorando anche in questo caso in
mico dell’innovatività di un farmaco. Penso
anche alla necessità di accelerare e coniuga-
re le procedure di HTA e di Scientific Advice
Il modello “blockbuster” classico è del tutto modo significativo l’appropriatezza prescrit- nelle fasi precoci di sviluppo dei farmaci e
superato e siamo entrati nell’era della cosid- tiva e l’aderenza terapeutica. revisionarne il rapporto rischio/beneficio e
detta “medicina di precisione” o “persona- È inevitabile che tutto ciò comporti un beneficio/prezzo/rimborso man mano che la
lizzata”, dove si cerca di riconoscere e colpire radicale mutamento del concetto stesso loro efficacia e sicurezza viene (ri)verificata
specifici bersagli molecolari mentre la ricerca di “terapia farmacologica” e richieda un nella pratica clinica reale. Tutto ciò in un bi-
medica e farmacologica si concentra su bio- approccio totalmente nuovo da parte del- lanciamento delle risorse in grado di rendere
Luca Pani marcatori in grado di prevedere la risposta le Autorità regolatorie, cui spetta anche il stabile il sistema che rischia altrimenti di soc-
Direttore Generale, terapeutica in sottogruppi di pazienti con compito tecnico di “avvertire” i cambia- combere sotto il peso delle nuove terapie ad
Agenzia Italiana specifici profili genetici. menti e fornire il proprio contributo, per altissimo impatto economico.
del Farmaco Questo approccio promette di migliorare quanto possibile, alle politiche farmaceuti-
l’efficacia e la sicurezza dei nuovi trattamen- che e sanitarie dei prossimi anni. L’AIFA si sta muovendo proprio in questa
ti limitandone gli effetti collaterali e rispar- direzione. Il cuore della strategia italiana
miando ai pazienti l’esposizione a farmaci Le sfide principali sono la definizione dei sono i nuovi Registri di monitoraggio, da-
che hanno scarse probabilità di successo o criteri di una vera innovatività; la capacità tabase dinamici che collezionano dati epi-
che possono rivelarsi addirittura pericolosi. del sistema – pazienti, medici, ricercatori, demiologici certificati e validati provenienti
aziende, regolatori e pagatori – di produrre e direttamente dalla pratica clinica. I Registri
condividere dati sanitari di elevata qualità e consentono di avere informazioni preziose
affidabilità; la gestione ottimale dei database sull’efficacia reale e sull’appropriatezza d’u-
Una “mutazione genetica” irreversibile e delle implicazioni etiche e deontologiche so dei farmaci e costituiscono gli unici gene-
ha modificato il mondo della ricerca e sviluppo che scaturiscono dalla natura “sensibile” dei ratori di evidenza regolatoria nella real life.
farmaceutico per come sinora lo abbiamo dati e dal loro utilizzo anche al di fuori del- Un altro database attraverso cui si realizza
conosciuto. lo specifico contesto spazio/temporale o de- la rivalutazione dei farmaci dopo il loro in-
gli scopi per cui sono stati originariamente gresso sul mercato è quello prodotto dalla
prodotti e autorizzati; l’utilizzo di approcci farmacovigilanza, il cui ruolo attivo è stato
innovativi di registrazione dei farmaci per enfatizzato dalla nuova normativa europea,
Il successo di queste strategie è tuttavia stret- garantire un accesso rapido ai nuovi medi- ampliando la platea dei soggetti coinvolti,
tamente correlato alla possibilità di realizza- cinali e la riduzione dei costi di sviluppo; la facilitando le segnalazioni, implementando
re idonei test genetici e genomici realmente definizione di strategie e politiche raziona- la rete europea ed estendendo lo stesso con-
informativi, condividere le banche dati e ap- li di negoziazione e prezzo di portata il più cetto di “reazioni avverse”.
plicare modelli statistici in grado di prevede- possibile globale; la ricollocazione della spe- Per le agenzie regolatorie sarà importante
re l’applicabilità e l’efficacia sull’intera popo- sa farmaceutica nell’ambito di una più gene- seguire questi sviluppi ma al contempo non
lazione o almeno su sottoinsiemi più ampi. rale revisione della spesa sanitaria. trascurare altri filoni di ricerca che incontra-
no bisogni di salute che solo apparentemente
Ci auguriamo che in un futuro non lontano La condizione essenziale è essere in grado di potrebbero sembrare definitivamente soddi-
avremo a disposizione sensori sempre più valutare al meglio le nuove tecnologie sani- sfatti. Mi riferisco ad esempio alla ricerca sugli
sofisticati che, applicati all’organismo uma- tarie. Penso ad una centralità sovranazionale antibiotici, divenuta oggi più che mai fonda-
no o direttamente inseriti dentro un prodot- dell’Health Technology Assessment e alla ne- mentale per via del sempre più preoccupante
to medicinale, saranno in grado di monitora- cessità di individuare modalità condivise e fenomeno della resistenza microbica. F
VEDI ANCHE
Numero
Biological License
La lettura del report Novel new drugs 2014 Applications
della Food and Drug Administration offre 45 41 41 41
molti interessanti spunti di riflessione. 38
40 36 36
Come vediamo nella figura accanto, durante
35 34 41
35 39
lo scorso anno sono stati approvati 41 farmaci
30 26
innovativi che rispondono a bisogni clinici 23
25 30
precedentemente inevasi. È un numero 27
26
significativamente superiore a quello degli 20 24 41%
22 21
anni precedenti. Uno dei dati più rilevanti 15 20 First-in-class
18
è che il 41% di queste 41 approvazioni 10
riguardano prodotti “First-in-class”, capaci di 5
promettere un particolare valore aggiunto
0
alle terapie. 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Biological License Applications presentate Biological License Applications approvate
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Medicina di precisione in cardiologia:
il futuro è adesso Big data in arrivo dalle ampie sperimentazioni cliniche,
ma anche dai dispositivi indossabili o impiantabili.
Più precisione, dunque, non solo per i malati.
C
ome si inserisce la medicina Cosa c’è all’orizzonte dalla medicina tratti distintivi per ciascuna patologia, co-
di precisione nel contesto di precisione in cardiologia? struire nuovi algoritmi per la stratificazione
della cardiologia? Uno dei principali obiettivi sarà quello del rischio e sviluppare procedimenti dia-
I progressi in ambito di medicina di pre- di confrontarsi con le patologie dominanti gnostici alternativi. Questo approccio per
cisione sembrano destinati ad estendersi della malattia cardiovascolare, quali l’iper- “big data” consente il riconoscimento di
anche alla cardiologia che, per quanto ini- tensione arteriosa e la coronaropatia. Mal- pattern non altrimenti rilevabili tramite i
zialmente non rappresentasse la disciplina grado la loro marcata ereditabilità, la com- procedimenti clinici e diagnostici standard.
intorno alla quale era stata sviluppata la plessità dei meccanismi genetici sottostanti In questo contesto, un esempio calzante
Precision Medicine Initiative, rivestirà pro- ha reso sempre difficile identificare quelle proviene da un recente studio, condotto in
babilmente un ruolo centrale grazie ai dati determinanti genetiche dell’ipertensione Intervista a pazienti con scompenso cardiaco e frazio-
disponibili di oltre mezzo secolo di lette- arteriosa o della coronaropatia in grado di ne di eiezione conservata, in cui sono state
Geoffrey S. Pitt
ratura. In questo senso, lo studio pionieri- modificare il trattamento in maniera so- valutate 46 variabili differenti. Questa par-
stico di Framingham ha avuto una valenza stanziale. Per superare questi ostacoli, oc- Division ticolare categoria di pazienti costituisce una
propedeutica all’introduzione del concetto corre sviluppare e implementare nuovi me- of Cardiology, popolazione notoriamente disomogenea,
Department
della stima del rischio basato sulle caratte- todi statistici e nuovi paradigmi analitici. tuttavia lo studio è riuscito ad identificare
of Medicine,
ristiche individuali e sui fattori di rischio di Ion Channel tre specifici gruppi che hanno mostrato out-
ciascun paziente. Come migliorare ulteriormente Research Unit come estremamente diversi.
Gli studi clinici randomizzati, un’altra gli strumenti della medicina and Department Dovremmo anche attrezzarci per cattura-
innovazione perpetrata dalla cardiologia, di precisione? of Neurobiology, re ed utilizzare la miriade di dati registrati
hanno fornito un insieme di dati che han- Un approccio promettente attualmente Duke University in tempo reale dai dispositivi indossabili
no consentito l’identificazione di nuovi in corso di valutazione consiste nell’aggiun- Medical Center, o impiantabili, che possono determinare
marcatori di rischio e l’implementazione ta di un set di variabili ortogonali, come Durham, NC, USA un cambio di paradigma in termini di di-
di nuove strategie terapeutiche. Mi riferisco, le informazioni comunemente desumibili namica temporale nella stratificazione del
ad esempio, all’approvazione da parte delle dall’emocromo, i dati funzionali o, ancora, rischio e nelle modalità di trattamento. Sta-
FDA della terapia di combinazione per lo le nozioni ricavabili dai nuovi dataset “pa- bilire se un paziente soffra di fibrillazione
scompenso cardiaco sulla base dei risulta- nomici” (metabolomica, trascrittomica o atriale parossistica e debba continuare la
ti di una sottoanalisi dello studio V-HeFT, microbiomica). Mediante l’utilizzo di pro- terapia anticoagulante può diventare così
dove l’associazione vasodilatatori + idrala- cessi analitici complessi, quali il clustering facile quanto l’uso di un’applicazione per
zina/isosorbide dinitrato (in confronto a gerarchico, sarà possibile identificare nuovi lo smartphone. F
prazosina o placebo) ha determinato una
riduzione del 34% della mortalità per in- ·—·
sufficienza cardiaca. — Pitt GS. Cardiovascular precision medicine:
Il concetto di terapia individualizzata in hope or hype?. Eur Heart Journal 2015: ehv226.
cardiologia coinvolge anche il settore dei Mediante l’utilizzo di processi analitici — Kannel WB, et al. Factors of risk in the
dispositivi medici – basti pensare alla pro- complessi, quali il clustering gerarchico, development of coronary heart disease—six-
grammazione dei pacemaker – al punto che sarà possibile identificare nuovi tratti distintivi year follow-up experience: the Framingham
oggi ci troviamo a doverne ampliare la de- Study. Ann Internal Medicine 1962;55:33-50.
finizione in “the right device or drug, with
per ciascuna patologia, costruire nuovi algoritmi — Cohn JN, et al. Effect of vasodilator therapy on
the right settings or in the right dose, at the per la stratificazione del rischio e sviluppare mortality in chronic congestive heart failure.
right time”. procedimenti diagnostici alternativi. New Engl J Med 1986;314:1547-52.
La cardiologia è stata anche fra le prime
ad applicare alcuni degli strumenti più re-
centi della medicina di precisione. L’identi-
ficazione di loci genetici specifici associati
alla sindrome congenita del QT lungo ha
costituito il fondamento per lo studio delle
correlazioni genotipo-fenotipo, e l’introdu-
Population Genetic Mechanism
zione della terapia basata sul genotipo che Lab/bench discovery elucidation
ne è derivata è altrettanto precisa di quella
basata sulle mutazioni genetiche in ambito Funding 3 years / $ 20-50 m 3 years / $ 10-20 m
oncologico. —
Industry
—
Goverment
Preclinical Target Drug to Lead
—
development discovery target optimization
Dal laboratorio di genetica
Academia
al letto del malato — 1 year / $ 94 m 1,5 years / $ 166 m 2 years / $ 414 m Drug
Anche in ambito cardiovascolare, i progressi Foundation available
nella genetica e nella genomica annunciano
promettenti novità. Uno Scientific Statement Phase I Phase II Phase III FDA
Clinical approval
dell’American Heart Association è stato
recentemente pubblicato sulla rivista
Circulation ed è particolarmente dedicato alla 5 years / $ 223 m 2.5 years / $ 319 m 2.5 years / $ 314 m 1.5 years / $ 48 m Phase IV
illustrazione del percorso dalla ricerca alla
pratica clinica. La figura accanto sintetizza il 2-4 years / $ 200 m
percorso e sottolinea l’ingente investimento
in termini di tempo e risorse.
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