Linee guida nell'utilizzo dei marcatori di lesione miocardica
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88 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001
Linee guida nell’utilizzo dei marcatori di lesione miocardica
P. Cappelletti, D. Rubin
Laboratorio di Patologia Clinica, Dipartimento di Medicina di Laboratorio,
Azienda Ospedaliera “S. Maria degli Angeli”, Pordenone
Introduzione mico di IMA. A cavallo del 1990 sono pubblicati i
metodi e le capacità diagnostiche nell’IMA della tro-
Nel 1979 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ponina cardiaca T (cTnT) e della troponina cardiaca
(OMS) definì come criteri per la diagnosi di infarto I (cTnI), componenti strutturali dei filamenti sottili del
acuto del miocardio (IMA) la triade: a) storia di dolore muscolo striato cardiaco e isoforme cardiospecifiche,
toracico, tipico se acuto, grave (resistente alla nitro- perché strutturalmente diverse dalle troponine del
glicerina), prolungato ( > 20 min); b) alterazioni elet- muscolo scheletrico.
trocardiografiche (ECG), non equivoche se rappre- I grandi studi clinici effettuati in quello stesso periodo,
sentate da persistenti onde Q in almeno due deriva- Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) e
zioni contigue dell’ECG standard; c) elevazione seriale Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary
delle concentrazioni sieriche degli enzimi cardiaci, Arteries (GUSTO), consentono, tra l’altro, nelle parti
non equivoche se con iniziale aumento e successiva dedicate agli aspetti diagnostici (GUSTO-IIa per
caduta in tempi caratteristici per ciascun tipo di cTnT; TIMI IIIb per cTnI), di confermare nel 1996, su
enzima, tempo trascorso dall’inizio dei sintomi e un gran numero di pazienti attentamente studiato, i
cadenza dei prelievi di sangue (1). dati pubblicati già nel 1992 (Hamm CW, Ravkilde J,
La storia dei marcatori cardiaci (2) comincia, pertanto, Gerhardt W, Jorgensen P, Pehemeim E, Ljungdahl L.
con la misura dell’attività degli enzimi cardiaci, del- The prognostic value of serum troponin T in unstable
l’aspartatoaminotransferasi (AST) proposta per la dia- angina. N Engl J Med 1992;327:146-50) sulla capa-
gnosi di IMA nel 1954, della latticodeidrogenasi (LD) cità di cTnT di stratificare il rischio dei pazienti con
proposta nel 1955 e della creatinfosfochinasi (CK) nel angina instabile (AI). Studi ulteriori, come Fragmin
1960, il cui metodo attraverso successive modifiche in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC), dimo-
raggiunge lo standard IFCC nel 1991. Per superare strano che i pazienti AI con cTn positive avevano
la scarsa specificità nella diagnosi di necrosi miocar- decorsi migliori se trattati come gli infartuati.
dica di questi enzimi presenti in diversi tessuti ed Nasce il concetto di danno miocardio minimo (minor
organi, si sviluppano misure delle loro frazioni isoen- myocardial damage), per descrivere i pazienti non-
zimatiche. Fra queste particolare successo ha la deter- IMA e con CK-MB normali ma con cTn patologiche
minazione dell’isoenzima MB della CK (CK-MB), e quindi con aumentato rischio e la necessità di 2 livelli
altamente espresso nel miocardio ed individuato dap- decisionali per i nuovi marcatori cardiaci, molto più
prima tramite elettroforesi, poi con metodi di immu- sensibili di quelli enzimatici, rispettivamente per il
noinibizione ancor oggi presenti nel laboratorio cli- danno minimo e per IMA. Emerge il concetto di Sin-
nico. drome Coronarica Acuta (SCA) come termine che
Lo sviluppo di metodi immunometrici permette di comprende tutti i quadri clinici con ischemia acuta
quantificare la massa proteica degli enzimi cardiaci, miocardica, da AI a ogni forma di IMA (con eleva-
aprendo la strada anche a determinazioni di proteine zione o depressione di ST, con o senza onda Q), in
cardiache non enzimatiche. La prima proteina inda- quanto tutti legati all’instabilità della placca alla quale
gata è proprio la mioglobina (Myo) nel 1975, ma con si riferisce il rischio. Da un punto di vista fisiopato-
metodo RIA inadatto alle necessità cliniche; solo ven- logico appare fondamentale la discussione intorno alla
t’anni dopo un metodo non isotopico ne consente la differenza tra lesione reversibile con rilascio del pool
diffusione come marcatore appropriato della fase pre- citosolico dei marcatori e la necrosi cellulare irrever-
coce dell’IMA. Alla metà degli anni ‘80 è messo a sibile con rilascio delle proteine strutturali (2).
punto il metodo immunometrico per la determinazione Il marcatore ideale di danno cardiaco dovrebbe essere
della CK-MB massa (CK-MBm), che ancora oggi è esclusivo del miocardio e presente in elevata concen-
considerata il gold standard come marcatore biochi- trazione, rilasciato rapidamente e proporzionalmenteRiv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 89
al danno, rilevabile per molte ore per una diagnosi RH Christenson, PO Collinson, RC Hendel, JW
anche tardiva, dosabile rapidamente e facilmente Hoekstra, AS Jaffe, HA Katus, JH Ladenson, EM
(Adams JE III, Abendschein DR, Jaffe AS. Bioche- Ohman, DB Sacks, MH Salinger, e come membri del-
mical markers of myocardial injury. Is MB creatine l’IFCC C-SMCD M Panteghini e F Dati. Il docu-
kinase the choice for 1990s? Circulation 1993;88:750- mento precisa che, nonostante il titolo (Standards of
63). Alla fine degli anni ‘90 i marcatori cardiaci in dis- Laboratory Practice), contiene non degli standard
cussione sono sostanzialmente la mioglobina, le iso- professionali obbligatori ma delle raccomandazioni
forme di CK-MB, CK-MB come attività o come condivise da un autorevole gruppo di “Esperti”. I
massa, cTnT e cTnI, le cui caratteristiche fisiopato- punti di divergenza sono chiaramente indicati. Ogni
logiche e molecolari, la compartimentazione cellulare raccomandazione è accompagnata dal grado di evi-
e il meccanismo di rilascio, il tempo di comparsa nel denza che il Comitato le attribuisce, usando un cri-
sangue e l’incremento relativo dopo lesioni reversi- terio di classificazione derivato da quello di
bili/irreversibili sono ben conosciute (Dolci A, Ver- ACC/AHA. La forza/consenso della raccomanda-
nocchi A, Zaninotto M, Galvani M, Ottani F, Tubaro zione è di Classe I quando vi è evidenza e/o accordo
M, et al. I marcatori biochimici di danno miocardico. generale su di essa; di Classe II quando vi è conflitto
G Ital Cardiol 1999;29:739-47), così come la specifi- di evidenza/opinioni sulla utilità/efficacia ma pre-
cità cardiaca e la sensibilità riguardo il danno mio- valgono le evidenze/opinioni favorevoli; di classe III,
cardico, la possibilità di applicazione clinica ragionata quando vi è evidenza/accordo generale che una pro-
e i relativi livelli decisionali (LD) (Christenson RH, cedura è inutile/inefficace. Le raccomandazioni sono
Duh SH. Evidence based approach to practice guides organizzate in 4 aree: Uso dei marcatori cardiaci nel
and decision thresholds for cardiac markers. Scand J triage dei pazienti con dolore toracico acuto; Sin-
Clin Lab Invest 1999;59(Suppl 230):90-102). drome coronarica acuta; Applicazioni cliniche diverse
da IMA e nella ricerca; Caratteristiche metodologiche
e strumentali.
Raccomandazioni e linee guida
Sezione I. I marcatori biochimici nel triage dei pazienti
La gran messe di dati e l’apertura di nuovi orizzonti con dolore toracico
clinici e metodologici degli anni ‘90 sono condensati - Dipartimenti di emergenza (DE), divisioni di car-
in alcuni lavori divenuti riferimenti e guide. diologia, amministrazioni e laboratori clinici
Per quanto riguarda il Laboratorio nel 1999 sono pub- devono sviluppare insieme un protocollo accele-
blicate le Raccomandazioni per l’uso dei marcatori rato relativo all’impiego degli indicatori biochimici
cardiaci nella Sindrome Coronarica Acuta della per la valutazione dei pazienti con sospetta SCA
National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) (Classe I). Il protocollo deve essere applicabile sia
(3) e quelle del Comitato per la standardizzazione dei al rule out in DE che per la diagnosi routinaria nei
marcatori di danno miocardio (C-SMCD) dell’IFCC reparti di cura, in cui può avvenire che un paziente
(4), mentre, per quanto attiene gli aspetti clinici, nel presenti sintomatologia da SCA (Classe II).
2000 appare, a cura di The Joint European Society - Nell’uso clinico dei marcatori l’orario di raccolta
of Cardiology (ESC) / American College of Cardio- dei prelievi va riferito al momento in cui il paziente
logy (ACC) Committee for the Redefinition of Myo- si presenta all’osservazione ma, se possibile, deve
cardial Infarction un Documento consensuale essere riportata l’ora d’inizio della sintomatologia
ESC/ACC sull’infarto miocardio ridefinito (5) che si (Classe I).
connette strettamente alle linee-guida della Task Force - Per la diagnosi di IMA devono essere usati due
dell’ACC e dell’AHA (American Heart Association) indicatori biochimici: uno precoce (aumentato
per la gestione dei pazienti con AI e infarto senza ele- entro 6 h dalla insorgenza dei sintomi) ed uno defi-
vazione di ST (NSTEMI) (6), pubblicato contempo- nitivo (aumentato dopo 6-9 h; molto sensibile,
raneamente. molto specifico e che rimane aumentato per molti
giorni (Classe II).
- Quando ECG è diagnostico al momento della
Il documento della NACB ammissione del paziente (sopraslivellamento del
tratto S-T, presenza di onda Q, blocco di branca
Prodotto attraverso il lavoro di un Comitato di Esperti sinistra in due o più derivazioni contigue) la dia-
nel periodo intercorso tra due Conferenze, la prima gnosi è raggiunta e la terapia instaurata senza cono-
svoltasi a Chicago nell’agosto 1998 e la seconda a scere i risultati della determinazione dei marcatori
Lousiville nell’ottobre dello stesso anno, utilizzando biochimici (Classe I). Nei pazienti con un ECG
la discussione svoltasi nei due convegni, le osserva- diagnostico gli indicatori biochimici, eseguiti con
zioni e i commenti al draft, pervenuti in vario modo una frequenza ridotta (per esempio due volte al
anche attraverso il World Wide Web, è fondamentale. giorno), possono essere utili per confermare la dia-
Oltre agli Autori dell’articolo, hanno fatto parte del gnosi, per fare una stima qualitativa delle dimen-
gruppo di lavoro alcuni fra i più prestigiosi ricerca- sioni dell’infarto e per rilevare la presenza di com-
tori e clinici del settore: JE Adams III, E Braunwald, plicanze come il reinfarto (Classe I).90 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001
- Per rivelare IMA in assenza di ECG diagnostico, - Le troponine devono essere usate per la diagnosi di
la frequenza di raccolta di prelievi raccomandata IMA perioperatorio nel corso di interventi chirurgici
è quella di seguito presentata (Classe II): non cardiaci, adottando gli stessi livelli decisionali
già definiti per la diagnosi di IMA (Classe I).
Marcatore Ammissione 2–4h 6–9h 12 – 24 h - I marcatori cardiaci non devono essere usati per
Precoce determinare la dimensione dell’infarto poiché non
(6h) x x x (x)
in modo coordinato con le organizzazioni scienti-
( x ) indica determinazioni opzionali fiche e professionali per standardizzare le nuove
metodiche, in relazione alla loro potenziale impor-
- Nei DE in cui il triage non è effettuato nelle prime tanza clinica. Se ritenuto opportuno, devono essere
ore dalla comparsa del dolore, non è necessaria la costituiti specifici comitati di standardizzazione
determinazione del marcatore precoce ma solo del (Classe I).
definitivo e anche la frequenza può essere ridotta - Gli intervalli di riferimento vanno determinati per
(Classe I). ogni indicatore su una popolazione di soggetti sani
usando il percentile 97.5. Si deve determinare un
Sezione II. I marcatori nelle sindromi coronariche acute livello decisionale separato per IMA per ciascun
- Sono necessari 2 livelli decisionali per l’uso otti- marcatore mediante curve ROC ed impiegando
male di indicatori biochimici sensibili e specifici gruppi ben selezionati di pazienti (Classe I).
quali le troponine. Il primo limite indica la presenza - In ambito di ricerca, negli studi della cinetica di
di un danno miocardico, mentre il secondo indica rilascio e di comparsa degli indicatori, tempo di
un danno che può essere classificato come IMA rilascio e di comparsa devono essere riferiti all’e-
secondo OMS (Classe II). sordio della sintomatologia (Classe I). L’accura-
- Nel caso in cui la concentrazione di troponina tezza diagnostica dei nuovi indicatori può essere
risulti compresa tra i due livelli decisionali, i compromessa se la diagnosi di IMA nei pazienti
pazienti con dolore toracico devono essere consi- studiati è basata sulla determinazione di enzimi car-
derati come affetti da un “danno miocardico”. diaci che hanno sensibilità e specificità limitata
Questi pazienti devono essere ricoverati e trattati (CK e CK-MB). È opportuno, quindi, che la dia-
in modo da ridurre i rischi associati a questo danno gnosi sia stabilita secondo i criteri OMS ma con
(Classe I). la sostituzione di “non equivoche variazioni delle
- I criteri OMS per IMA devono essere modificati in concentrazioni seriali di troponine” al posto di “non
modo da comprendere l’uso dei marcatori biochi- equivoche variazioni della concentrazione seriale
mici non enzimatici. IMA non può essere escluso degli enzimi cardiaci” (Classe II).
sulla base di un unico prelievo. Tuttavia un singolo
dato anomalo della concentrazione di un indicatore Sezione IV. Raccomandazioni metodologiche e stru-
molto specifico può essere fortemente diagnostico mentali per i marcatori di IMA
di danno miocardio (Classe I). - Le troponine costituiscono il nuovo standard per la
- L’uso degli indicatori biochimici non può essere diagnosi di IMA e sostituiscono CK-MB (Classe
raccomandato per lo screening di soggetti asinto- II). La determinazione di LD e dei suoi isoenzimi
matici né utilizzato per indicare malattia coronaria non ha più nessun ruolo nella diagnosi delle
dopo test da sforzo (Classe III). malattie cardiache (Classe I).
- Gli indicatori biochimici devono essere disponibili
Sezione III. Raccomandazioni per indicazioni diverse in urgenza (stat) e il Turnaround Time (TAT), come
dalle sindromi coronariche acute e per ricerca tempo tra il prelievo ed il referto, deve essere infe-
- L’avvenuta riperfusione, dopo terapia trombolitica, riore a 1 ora (Classe II).
deve essere dimostrata con almeno due determina- - Gli ospedali che non possono ottenere un TAT < 1 h
zioni della concentrazione sierica di indicatori bio- devono installare degli analizzatori per la diagnostica
chimici: al tempo 0 (inizio terapia) e 90 minuti decentrata (POCT). In questo caso il limite decisio-
dopo. La diagnosi di avvenuta riperfusione può nale deve essere posizionato in corrispondenza del
essere fatta: a) sulla base della pendenza delle con- percentile 97.5, in modo da consentire di rilevare la
centrazioni del marcatore: (conc. 90 min – conc. prima comparsa di danno cardiaco (Classe I).
0 min) / conc. 90 min; b) concentrazione 90 min; - Nel caso siano installati in ospedale dei POCT, il
c) conc. 90 min / conc. 0 min. Tuttavia, la deter- laboratorio deve essere coinvolto nel processo di
minazione degli indicatori biochimici non è stata selezione degli strumenti, in quello di addestra-
efficace nel discriminare il grado TIMI3 (riperfu- mento del personale e di manutenzione e di veri-
sione) ed il grado TIMI2 (parziale riperfusione) e fica della qualità, secondo quanto previsto dalla
quindi l’utilità di queste determinazioni rimane legislazione che regola l’attività di Medicina di
problematica (Classe II). Laboratorio (CLIA 88, negli Stati Uniti) (Classe I).Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 91
- I metodi di dosaggio dei marcatori cardiaci devono - Per gli Ospedali senza area di emergenza e dove
presentare una imprecisione (CV) inferiore al 10% il triage non è rapido, è sufficiente l’uso del solo
alle concentrazioni prossime al limite decisionale marcatore definitivo a tempi più ampi (S):
per IMA ed un tempo analitico < 30 min. I kit pos-
sono essere commercializzati solo dopo che il pro-
duttore ne ha definito le eventuali interferenze Marcatore Ammissione +6h + 12 h o
mattina
(Classe II). I campioni da preferire sono plasma o dopo
sangue intero anticoagulato (Classe I). Troponina x x x
Il documento IFCC C-SMCD - Nei pazienti con ECG diagnostico per IMA non sono
necessari i marcatori cardiaci per la diagnosi (E).
Il documento messo a punto dal Comitato della NACB - Nei pazienti con ECG diagnostico per IMA, la
e quello del Comitato per la standardizzazione degli determinazione dei marcatori biochimici a fre-
indicatori di danno cardiaco di IFCC (C-SMCD) sono quenza ridotta (p.es. 2 volte al dì, alle 8 e alle 20)
molto simili, anche per gli scambi di esperti fra i 2 può confermare la diagnosi, essere utile per valu-
gruppi. C-SMCD è costituito da M Panteghini, FS tare la dimensione dell’infarto, rivelare compli-
Apple, RH Christenson, F Dati, J Mair, AHB Wu. Il canze quali un reinfarto (E).
documento presenta Evidenze (E) e Suggerimenti (S)
a seconda della forza delle dichiarazioni, relativamente Livelli decisionali
a 6 aree: Criteri diagnostici di IMA; Scelta dei mar- - Sono necessari 2 livelli decisionali per l’utilizzo
catori e dei tempi di prelievo; Livelli decisionali; ottimale di marcatori sensibili e specifici come le
Applicazioni diverse dei marcatori biochimici; Sug- troponine: un livello basso che suggerisca la pre-
gerimenti per il miglioramento delle prestazioni; senza di danno miocardio e individuato come 97.5
Avvertenze ulteriori. percentile della popolazione apparentemente sana;
un livello più alto per la diagnosi di IMA, stabi-
Criteri diagnostici di IMA lito mediante curve ROC su pazienti definiti
- I criteri OMS per IMA devono espandersi per inclu- secondo i criteri OMS (E).
dere l’uso seriale dei marcatori cardiaci e non limi- - I produttori devono specificare nell’inserto dei loro
tarsi agli enzimi (E). kit i 2 limiti decisionali (S).
- DE, cardiologi, internisti e laboratoristi devono svi- - I pazienti con dolore toracico e un valore di tro-
luppare un protocollo accelerato per l’uso dei mar- ponina tra i 2 limiti decisionali devono essere
catori cardiaci nei pazienti con possibile SCA (S). classificati come aventi un “danno miocardio”
- Per la pratica clinica, tutti i prelievi devono essere e adeguatamente seguiti nel loro decorso cli-
riferiti sia al tempo di ammissione in DE che al nico (S).
tempo di insorgenza dei sintomi. Il rule out in
sospetto IMA non deve basarsi su un’unica deter- Altre applicazioni dei marcatori biochimici
minazione di marcatore ma anche un solo dato - Per valutare la riperfusione si possono valutare
patologico di un marcatore altamente specifico può i dati dei marcatori al tempo 0 e 90 min tramite:
essere diagnostico di danno miocardio (E). a) il valore della pendenza, b) il valore assoluto
a 90 min, c) il rapporto conc. 90 min / conc. 0
Scelta dei marcatori biochimici e frequenza di prelievo min (E).
- Per la diagnosi di IMA devono essere scelti 2 mar- - Le troponine devono essere usate per diagnosi di
catori: uno precoce (< 6 h dall’esordio dei sintomi) IMA perioperatorio (E).
e uno definitivo ( > 6-12 h da sintomi ma altamente
sensibile e specifico per danno miocardio e pato- Suggerimenti per migliorare le prestazioni
logico per molti giorni) (E). - Il laboratorio deve eseguire i test degli indica-
- In assenza di ECG diagnostico, per una diagnosi tori biochimici cardiaci su strumenti random-
rapida di IMA si suggerisce il seguente schema di access continuo con un TAT (prelievo-referto) <
marcatori e di prelievo (S): 1 ora (S).
- Il campione di scelta è plasma o sangue intero anti-
coagulato (S).
Marcatore Ammissione +4h +8h + 12 h o - I livelli decisionali qualitativi dei POCT devono
mattina essere scelti per identificare il danno miocardio (S).
dopo
- Il laboratorio deve essere coinvolto nella scelta
Precoce degli strumenti POCT, nella formazione del per-
( Myo) x x (x) sonale, nella manutenzione e nel controllo di qua-
lità. Deve avere l’autorità di rimuovere lo strumento
Troponina x x x x
che non rispetta i criteri di qualità stabiliti, fino a
( x ) determinazione opzionale soluzione dei problemi (S).92 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001
Avvertenze ulteriori ogni prelievo entrambi i marcatori, in un più stringente
- I Produttori devono raccordarsi con le Società CV (< 6%) per Myo (IFCC) e ad una più decisa posi-
Scientifiche per la standardizzazione dei nuovi ana- zione sulla sostituzione di CK-MB da parte di cTn
liti (S). come gold standard (NACB).
- I metodi commerciali devono avere una impreci- Maggiori sono le differenze tra il draft e il documento
sione totale, al livello per IMA, < 6 % per Myo e finale NACB: la tempistica dei prelievi passa da trioo-
< 10 % per CK-MB (E). Poiché la variabilità bio- raria nelle 12 ore a 3 prelievi a tempi più ampi; al
logica di cTn non è stata stabilita, il CV massimo tempo 0 (ammissione) si aggiunge la indicazione a
accettabile è posto a 10 %. segnalare anche il tempo 0 (esordio dei sintomi); viene
indicato il livello decisionale per IMA come tratto da
curve ROC invece che come 2.5 percentile inferiore
Il documento italiano della popolazione IMA definita secondo OMS; ven-
gono inserite le caratteristiche analitiche dei test (CV
In Italia, il Gruppo di Studio Intersocietario Interdi- e TAT). Tuttavia la discussione fu particolarmente
sciplinare “Marcatori di lesione miocardica” dell’As- importante intorno a 3 punti: l’utilizzo di Myo come
sociazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri marcatore precoce; l’uso di 2 livelli decisionali e il
(ANMCO), della Società Italiana di Biochimica Cli- concetto di “minor cardiac damage”; la sostituzione
nica e Biologia Molecolare Clinica (SIBioC) e della di CK-MB come gold standard.
Società Italiana di Medicina di Laboratorio (SIMeL), Il dibattito su Myo si è svolto tra i sostenitori della pre-
costituito da M Panteghini, A Dolci, M Galvani, F cocità del marcatore e del suo elevato valore predittivo
Ottani, M Plebani, M Tubaro, M Zaninotto, pubblica negativo in una popolazione a bassa prevalenza come
nel 1999 un “position paper”, relativo all’introduzione quella dei DE e i detrattori che segnalavano la aspeci-
e l’impiego dei nuovi marcatori di danno miocardico, ficità del marcatore, soprattutto in pazienti con danni
che riprende sostanzialmente le posizioni del docu- muscolari scheletrici e insufficienza renale, l’inaccu-
mento IFCC (7). ratezza nei piccoli infarti, alcune ricerche contrarie alla
sua precocità rispetto a CK-MBm, l’opportunità di sor-
I documenti internazionali sono molto simili nel sot- vegliare i pazienti con sospetta SCA per almeno 9 ore
tolineare che le cTn sono marcatori altamente sensi- e quindi la non necessità di marcatori sensibili a 2-4
bili e assolutamente cardiospecifici e che devono ore dall’ammissione. La sensazione è che sia prevalsa
essere inserite nei protocolli accelerati di diagnosi in la pressione dei medici di DE e degli Amministratori
DE come indicatori biochimici definitivi di danno car- ospedalieri per un rule out entro 6 ore. NACB inco-
diaco, così come devono essere riconosciute ed inse- raggia a continuare la ricerca di indicatori biochimici
rite in più adeguati criteri OMS per la diagnosi di IMA. precoci e specifici di necrosi miocardica, evidenziando
Data la loro capacità prognostica, vengono suggeriti 2 l’insoddisfacente conclusione della discussione.
livelli decisionali (1° per separare sani da AI, 2° per Sull’uso di 2 livelli decisionali è stato scontro, anche
identificare IMA; stabiliti con i medesimi metodi sta- perché una seppur ristretta maggioranza di intervenuti
tistici) e si raccomanda che i pazienti nella zona inter- era favorevole ad un unico livello decisionale, sulla base
media devono essere attentamente seguiti perché pre- dell’assunzione che SCA è un continuum fisiopatolo-
sentano un danno miocardio. Entrambi gli schemi dia- gico, determinato dalla rottura di una placca ateroscle-
gnostici prevedono che, in caso di ECG non diagno- rotica instabile e risultante in un quadro clinico che va
stico per IMA all’ammissione, sono necessari un mar- dall’assenza di sintomi, all’AI, all’IMA, alla morte
catore precoce, la mioglobina, e il marcatore defini- improvvisa. Tuttavia NACB non ha ritenuto di etichet-
tivo, la troponina. Negli IMA con ECG diagnostico, i tare tutti i pazienti con cTn patologiche come portatori
marcatori non sono indispensabili ma possono aiutare di IMA, per le conseguenze sociali, psicologiche e
a confermare la diagnosi, valutare la dimensione del socioeconomiche. D’altra parte il rischio aggiuntivo di
danno e monitorare complicanze come il reinfarto un valore anomalo di cTn in un paziente con SCA non
(particolarmente CK-MBm). I marcatori servono, IMA è stato ben stabilito. Pertanto NACB ha modifi-
inoltre, per studiare la riperfusione e per identificare cato il termine per indicare i pazienti con cTn intermedia
IMA perioperatorio in chirurgia non cardiaca. Non tra i 2 livelli decisionali, decidendo di abolire il termine
devono essere utilizzati da soli per la estensione del- “minor myocardial damage”, per non indurre con
l’infarto, né per screening. Da un punto di vista ana- “minor” la falsa percezione in medici e pazienti di un
litico, i due documenti concordano sulla eliminazione minor rischio e di sostituirlo con “myocardial injury”
di vecchi enzimi non cardiospecifici, sulla necessità di per significare la presenza di un danno miocardio pro-
test stat con TAT < 1 h o altrimenti sulla utilizzazione gnosticamente negativo. NACB conclude con l’affer-
di POCT controllati e allineati, sulla variabilità totale mazione che “forse in qualche futura linea guida il ter-
al livello decisionale per IMA < 10 % e, infine, sulla mine IMA sarà del tutto eliminato e sostituito da SCA”.
urgenza di standardizzazione. Le differenze tra i due Anche sul gold standard la discussione è stata dura,
documenti sono minime e si riferiscono ad alcune dis- anche perché il draft NACB dava come obbligato e
crepanze nella forza delle raccomandazioni, nella definito il rimpiazzo di CK-MB da parte di cTn. Vice-
cadenza dei prelievi, nella opportunità di eseguire ad versa molte osservazioni contrarie sono state pro-Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 93 dotte. Infatti numerosi aspetti analitici hanno rallen- Il documento ESC/AAC tato la diffusione dell’uso clinico delle troponine: soprattutto la mancanza di standardizzazione tra le Nel 2000 appare, a cura di K Thygesen e JS Alpert, metodiche e tra routine e POCT, la scarsa correla- il Documento Consensuale del Comitato Congiunto zione tra le diverse metodiche (valori di cTnI diversi ESC/AAC per la Ridefinizione dell’Infarto del Mio- anche 20 volte o più), l’imprecisione elevata e molto cardio (IMA) al quale hanno contribuito una cin- variabile tra metodi analitici, diversità nel tipo di pro- quantina tra i più famosi cardiologi europei ed ame- vetta accettato, valori decisionali non documentati, ricani. Non si tratta di una Linea Guida formale ma è falsi positivi causati da fibrina, anticorpi eterofili, fat- fondamentale per le rivoluzionarie affermazioni epi- tore reumatoide. Anche da parte dei cardiologi sono demiologiche, cliniche, diagnostiche in tema di danno state espresse perplessità per quanto riguarda la sosti- miocardio ischemico. Si articola in 7 sezioni: Concetto tuzione completa della determinazione di CK-MB e definizione di IMA; Presentazione clinica; Rileva- con quella delle cTn. La concentrazione picco del zione di necrosi miocardia; IMA in particolari situa- CK-MB viene infatti utilizzata per avere una infor- zioni cliniche (interventi coronarici percutanei e car- mazione qualitativa sulle dimensione dell’infarto, le diochirurgia); Implicazioni epidemiologiche e cliniche troponine appaiono poco maneggevoli nei casi di delle differenti definizioni di IMA; Implicazioni di reinfarto, la letteratura finora prodotta non è consi- IMA nella storia individuale del paziente coronario; derata definitiva. Infine un importante problema Implicazioni sociali e assistenziali della ridefinizione riguarda il rimborso delle spese sanitarie relative alla di IMA. Non è qui possibile né congruente dar conto determinazione delle cTn. NACB raccomanda, per- di tutti i ragionamenti contenuti nel documento ma tanto, un periodo di transizione di almeno 3-6 mesi molti elementi devono essere riportati. durante il quale dovrebbero essere eseguite contem- poraneamente troponina e CK-MB. Al termine i dati Concetto e definizione di infarto miocardico dovrebbero essere valutati dal Laboratorio e dai Cli- L’emergere di marcatori biochimici sensibili e speci- nici per decidere se: a) allungare il periodo di prova; fici e di precise tecniche di immagine rendono neces- b) mantenere il CK-MB; c) sostituirlo con una tro- saria una ridefinizione di IMA, rispetto a quella OMS. ponina; d) eseguire routinariamente sia troponina che I nuovi mezzi tecnologici sono così sensibili da rile- CK-MB. NACB ha eseguito un sondaggio tra i par- vare aree infartuali (< 1.0 g peso) precedentemente tecipanti ai convegni di Chicago e Louisville del ignorate e pertanto qualunque quantità di necrosi mio- 1998: la maggior parte riteneva che CK-MB aveva cardia causata da ischemia deve essere definita infarto. ancora un ruolo ma che entro 5 anni sarebbe stata Si definisce IMA se risponde a uno dei seguenti cri- abbandonata. Tuttavia il numero di Laboratori, che teri: 1) Aumento e caduta dei marcatori biochimici di avevano partecipato negli anni precedenti alla VEQ necrosi, tipica (cTn) o più accelerata (CK-MB) insieme per la determinazione degli indicatori biochimici di con almeno uno dei seguenti segni: a) sintomatologia SCA, organizzato dal College of American Patho- ischemica; b) onde Q in ECG; c) ECG indicativo di logists, e che saggiavano di routine CK-MB, era ischemia (elevazione o depressione di ST); oppure d) ancora in aumento. intervento coronarico, per es. angioplastica. 2) Reperti La prudenza riguardo questo punto viene anche dai anatomopatologici di IMA. Clinici. Commentando la pubblicazione del docu- mento IFCC, l’Editoriale (8) sottolinea che cTn non Presentazione clinica risponde alle richieste del marcatore ideale almeno Il termine IMA riflette una perdita di miociti cardiaci per la precocità di comparsa e per la cinetica in grado (necrosi) causata da prolungata ischemia. L’ischemia di identificare l’eventuale danno ricorrente e che nei può essere identificata dall’anamnesi e dall’ECG. due scenari clinici previsti, DE e Unità Coronariche (UCIC), alcuni problemi sono irrisolti. Per quanto Diagnosi di necrosi miocardica riguarda il DE e la nuova attenzione alla stratifica- La quantificazione del danno miocardico conseguente zione del rischio, la letteratura intorno ai vantaggi a prolungata ischemia può essere determinata con della cura dei portatori di danno miocardio (AI cTn diversi mezzi: positivi) non è del tutto chiara, ma soprattutto la sen- Anatomia patologica. Evidenzia la morte cellulare sibilità nel predire eventi negativi è troppo variabile miocardica al microscopio dopo 6 ore dall’inizio del- da studio a studio (dal 50% al 95%). Pertanto le cTn l’ischemia e classifica l’infarto sulla base delle dimen- devono essere inserite in protocolli che tengano conto sioni – microscopico (necrosi focale), piccolo (< 10% degli altri fattori di rischio. Per i pazienti UCIC, i del ventricolo sinistro), medio (da 10 a 30 % del ven- problemi restano la determinazione del secondo tricolo sinistro) o grande (> 30 % del ventricolo sini- livello decisionale e soprattutto la definizione della stro) -, della localizzazione e del tempo trascorso dal- prognosi dei portatori di “myocardial injury” e del- l’esordio. l’efficacia di un trattamento aggressivo. La conclu- Marcatori biochimici di necrosi miocardica. L’au- sione dell’Editoriale è che la corsa è ancora lunga. mento della concentrazione di proteine cardiache Ma proprio dai Clinici vengono un anno dopo una deriva dalla necrosi miocardica ma non indica neces- risposta e una proposta assolutamente innovative. sariamente un meccanismo ischemico. Elevazioni dei
94 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 marcatori cardiaci in assenza di evidenza clinica di IMA in specifiche situazioni cliniche ischemia devono spingere a ricercare altre cause di - Durante gli interventi coronarici percutanei (angio- danno. I marcatori preferiti sono i più recenti, le tro- plastica, impianto di stent), un aumento dei marca- ponine cardiache I o T, per la loro cardiospecificità tori biochimici indica morte cellulare. Piccoli o pressoché assoluta e la loro sensibilità in grado di rile- microscopici infarti conseguenti a microemboli dalla vare anche zone microscopiche di necrosi miocardica. lesione ateromasica o dal trombo a livello della “cul- Si definisce patologico un valore al di sopra del 99° prit lesion” possono essere rilevati dai marcatori bio- percentile di un gruppo di controllo e diagnostico se chimici. Anche se il picco può essere individuabile presente almeno una volta nelle 24 ore successive con difficoltà per effetto della riperfusione, in questi all’evento clinico. Tale limite decisionale deve essere pazienti la presenza di valori alterati di indicatori bio- determinato in ciascun laboratorio mediante metodi chimici di necrosi è segno di placca instabile, il specifici e appropriatamente controllati. Il livello di rischio di eventi cardiaci maggiori (morte o IMA) è precisione accettabile al 99° percentile è < 10 %. Se proporzionale all’entità dell’aumento di cTn o CK- non è disponibile cTn, la miglior alternativa è CK- MB e la prognosi è peggiore rispetto ai pazienti senza MBm, meno specifica di cTn, ma documentatamente alterazioni intercorrenti dei marcatori. robusta per la specificità clinica di danno irreversibile. - Durante interventi di cardiochirurgia nessun indica- Il livello decisionale è il 99° percentile della popola- tore biochimico è in grado di distinguere il danno zione di controllo e l’aumento è significativo di IMA legato alla procedura chirurgica da quello eventual- se compare 2 volte consecutive oppure anche 1 sola mente dovuto a IMA intercorrente. Tuttavia più ele- volta, ma con valore 2 volte il livello decisionale, nelle vato è il valore del marcatore, più esteso è il danno prime ore dall’evento. La determinazione di CK totale cardiaco a prescindere dal meccanismo in questione. non è raccomandata per la diagnosi di IMA. In assenza di CK-MB, però, può essere utilizzato tenendo pre- Implicazioni delle differenti definizioni di infarto sente che valori significativi sono solo quelli almeno miocardico 2 volte più alti del limite superiore dell’intervallo di L’introduzione delle cTn consente sensibili e specifiche riferimento. AST, LD ed isoenzimi di LD devono rilevazioni di danno miocardico e la loro elevazione è essere abbandonati. Lo schema di prelievo e dosaggio sempre accompagnata da una peggiore prognosi. Qua- dei marcatori dovrebbe essere all’ammissione, a 6-9 lunque quantità di necrosi miocardica causata da ischemia ore, ancora a 12 o 24 ore se il marcatore è negativo e deve essere definita “infarto”. Ciò, determinando un il sospetto rimane elevato. La diagnosi di reinfarto è aumento delle situazioni etichettate come IMA rispetto importante ma può risultare difficile con la sola cTn: al passato, comporta conseguenze sulla raccolta dei dati CK-MB e Myo possono essere impiegate per datare epidemiologici e sugli studi clinici in cui la diagnosi di l’infarto. IMA costituisce un criterio di selezione oppure un end Elettrocardiografia. ECG può presentare segni chiari point. Le complicazioni epidemiologiche non possono di necrosi miocardica (onde Q) e segni di ischemia essere una valida ragione per mantenere vecchie defini- miocardica (elevazione di ST; depressione di ST o zioni di IMA che non riflettono più le convinzioni scien- anomalie dell’onda T). Questi ultimi segni riflettono tifiche correnti. Negli studi clinici, non devono essere più l’ischemia cardiaca ma non sono sufficienti per dia- utilizzati livelli decisionali diversi per danni miocardici gnosticare un IMA: in questi casi la diagnosi di emergenti in situazioni cliniche diverse ma deve essere necrosi dipende dalla concentrazione sierica dei mar- usato lo stesso valore discriminante per ciascun marca- catori biochimici. Inoltre non tutti i pazienti con tore, in quanto rispecchia la stessa quantità di necrosi mio- necrosi miocardica mostrano anomalie elettrocar- cardica, e deve essere preferito l’uso di cTn. diografiche: i marcatori biochimici individuano aree di necrosi così piccole da non produrre anormalità Implicazioni di IMA nell’evoluzione della malattia del complesso QRS. Questi pazienti devono essere coronarica del singolo paziente considerati come affetti da microinfarto. Le troponine cardiache sono la pietra angolare della Immagine. Le tecniche dell’immagine sono state nuova definizione di IMA. Tenuto conto dell’arbitra- usate per confermare IMA o ischemia cardiaca in rietà del livello decisionale e del continuum costituito pazienti di DE (localizzazione ed estensione), per dalla Sindrome Coronarica Acuta, i pazienti andranno identificare moventi non-ischemici di dolore toracico, etichettati non come infartuati ma come “pazienti con per definire prognosi a breve e lungo termine e per malattia coronarica con IMA”, con specifiche valuta- identificare le complicanze meccaniche di IMA (eco- zioni relative alla funzione ventricolare, l’estensione cardiografia di scelta). Questi usi restano validi e tut- e la gravità delle lesioni coronariche e una stima del- tavia i marcatori sono più sensibili, più specifici e l’evoluzione recente della malattia. meno costosi per la diagnosi di necrosi miocardica: infatti un danno > 20 % dello spessore di parete car- Implicazioni sociali ed assistenziali della ridefi- diaca è necessario per dare segni di alterata motilità nizione di IMA parietale all’ecocardiografia e > 10 g di tessuto È importante caratterizzare il paziente riguardo l’e- devono essere danneggiati per evidenziare un difetto stensione del danno, la funzione ventricolare residua, la di perfusione con le tecniche con radionuclidi. gravità della malattia coronarica piuttosto che porre
Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 95
semplicemente una diagnosi di IMA. Il nuovo criterio sica. Differiscono primariamente per la gravità del-
per definire IMA potrà aumentare costi e risorse e potrà l’ischemia, in grado cioè di causare un danno cardiaco
avere conseguenze per i pazienti precedentemente clas- sufficiente (NSTEMI) o non sufficiente (AI) a provo-
sificati come non-IMA. Tuttavia migliorerà la preven- care il rilascio di quantità rivelabili di indicatori bio-
zione secondaria ed eliminerà i casi non SCA dai costosi chimici di necrosi (cTn o CK-MB), utilizzando come
iter diagnostici ospedalieri. Infine, per prevenire le con- livello decisionale il 99° percentile della popolazione
seguenze psicologiche, assicurative e lavorative dei normale. Alla presentazione clinica dei pazienti, i mar-
pazienti, i medici e le Società Scientifiche dovranno catori spesso non sono ancora aumentati e pertanto le
creare materiali educativi e linee guida appropriate. due situazioni si presentano indistinguibili. I pazienti
con IMA definito (STEMI) e sottoponibili a riperfu-
sione non entrano nelle linee-guida, ma quelli con IMA
Linee guida ACC/AHA per la gestione dei pazienti ECG definito ma non sottoponibili a riperfusione
con AI e NSTEMI devono essere trattati come AI.
I pazienti con sospetta SCA devono essere valutati rapi-
Contemporaneamente al documento precedente, ma damente al fine di rispondere a 2 domande critiche: I
del tutto indipendentemente, compaiono le linee-guida sintomi sono relativi a SCA? Se si, qual’è la prognosi?
per la pratica clinica (diagnosi e gestione) dei pazienti A tal fine è essenziale una strategia precisa. Per rispon-
con AI (angina instabile) e la condizione strettamente dere alla probabilità che la sintomatologia sia dovuta a
correlata NSTEMI (infarto miocardico senza sopras- SCA e alla probabilità di esito sfavorevole si fa riferi-
livellamento di ST) a cura della Task Force ACC/AHA mento agli schemi delle linee-guida AHCPR 1994
e in particolare dal Comitato per la Gestione dei (Braunwald E, Jones RH, Mark DB, Brown J, Brown
Pazienti con Angina Instabile, costituito da 15 fra i L, Cheitlin MD, et al. Diagnosis and managing unstable
migliori cardiologi americani e presieduto dal mitico angina. Agency for Health Care Policy and Research.
E Braunwald. Il documento è costituito da 6 sezioni: Circulation 1994;90:613-22), opportunamente adattati,
Introduzione con la specificazione degli scopi delle che individuano probabilità alta, intermedia e bassa di
linee-guida e una rivisitazione della SCA; Valutazione SCA sulla base di anamnesi, fattori di rischio, tipo di
e gestione iniziale: Esame clinico, Precoce stratifica- dolore; esame obiettivo; ECG; marcatori cardiaci: l’e-
zione del rischio, Trattamento immediato; Cure ospe- levazione di cTn o CK-MB costituisce motivo di alta
daliere: Terapia anti-ischemica, Terapia antipiastrinica probabilità di SCA. Le cTn sono indicatori di esito sfa-
e anticoagulante, Stratificazione del rischio, Strategie vorevole in SCA: bassa probabilità se negative, proba-
precoci conservative vs invasive; Rivascolarizzazione bilità intermedia se tra 0.01 e 0.1 ng/mL (cTnT), alta
coronarica: percutanea e chirurgica; Dimissione e cura probabilità se > 0.1 ng/mL (cTnT o cTnI).
post-ospedaliera: Terapia a lungo termine, Follow-up,
Uso delle terapie, Modificazione dei fattori di rischio, Precoce stratificazione del rischio: Raccomandazioni
Registrazione; Gruppi di pazienti particolari (donne, Classe I. 1) Tutti i pazienti con dolore toracico devono
diabetici, anziani, cocainomani, portatori di angina di essere inquadrati rispetto alla probabilità di ischemia
Prinzmetal e di sindrome X). acuta causata da malattia coronarica (C). 2) I pazienti
La forza/consenso delle raccomandazioni è espresso con dolore toracico devono essere sottoposti a stratifi-
nelle classi I, II, III della classificazione ACC/AHA; cazione del rischio focalizzato su angina, esame obiet-
la classe II è distinta in IIa e IIb a seconda che la evi- tivo, ECG e marcatori di danno cardiaco (B). 3) Si deve
denza/opinione siano prevalentemente favorevoli o eseguire ECG 12 derivazioni immediatamente (10 min)
meno nella non univocità delle posizioni. Il peso della nei pazienti con dolore e più rapidamente possibile in
evidenza è, inoltre, catalogato in A (elevata, derivata quelli con pregresso dolore riferibile a SCA (C). 4) I
da molteplici studi clinici randomizzati coinvolgenti marcatori cardiaci devono essere determinati in tutti i
molti pazienti), B (intermedia, derivata da un numero pazienti con dolore toracico da possibile SCA. cTn
limitato di studi clinici randomizzati coinvolgenti sono gli indicatori preferiti; se non disponibili, anche
pochi pazienti oppure da attente analisi non rando- CK-MBm è accettabile. Nei pazienti con marcatori
mizzate o da registrazioni osservazionali) e C (bassa, negativi entro 6 ore dal dolore, ci deve essere un’altra
derivata dal consenso di esperti). determinazione tra le 6 e le 12 ore (p.es. dopo 9 ore dal-
Anche per queste linee-guida non tutto è strettamente l’esordio della sintomatologia) (C).
correlato con il tema, ma diverse dichiarazioni devono Classe IIa. 1) Per i pazienti entro le 6 ore dall’esordio
essere riportate. della sintomatologia dovrebbe essere considerato un
Il termine SCA è evoluto come utile definizione ope- marcatore precoce (myo o isoforme CK-MB) in
rativa riferita a qualunque costellazione clinica com- aggiunta a cTn ( C ).
patibile con ischemia acuta miocardica e compren- Classe IIb. 1) Devono essere misurate la Proteina C
dente tanto IMA (con elevazione e depressione del seg- Reattiva e altri indicatori di infiammazione (B).
mento ST, con o senza onda Q) quanto AI. AI e Classe III. 1) CK totale, AST, LD e/o idrossibutirrato
NSTEMI costituiscono una sindrome clinica normal- deidrogenasi non devono essere usati come indicatori
mente causata da malattia coronarica aterosclerotica e di danno miocardico nei pazienti con dolore toracico
spesso risultante dalla rottura di una placca ateroma- suggestivo di SCA (C).96 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 Il razionale della stratificazione del rischio si basa sulla anche pazienti senza elevazione troponinica possono necessità di individuare appropriatamente il luogo di avere rischi importanti di esito sfavorevole. Nessun cura e il tipo di terapia e utilizza tutte le informazioni marcatore è totalmente specifico e sensibile a questo possibili. riguardo. È necessario un periodo di aggiustamento Particolarmente interessanti sono le riflessioni sui mar- per familiarizzare i Clinici con i nuovi marcatori e il catori cardiaci. Essi si riversano nel sangue per la per- loro livello decisionale. I Clinici sono incoraggiati a dita dell’integrità di membrana dei miociti in conse- lavorare strettamente con i loro colleghi di medicina guenza della necrosi. Benché nessun marcatore risponda di laboratorio per minimizzare la fase di transizione a tutte le caratteristiche del marcatore ideale (assoluta nel rendere disponibile la determinazione di cTn. cardiospecificità, rapido rilascio proporzionale all’e- Durante questo periodo si consiglia di continuare la stensione del danno miocardico, persistenza sierica per determinazione di CK-MBm. una conveniente finestra diagnostica), le cTn si sono La gestione immediata del paziente con dolore tora- guadagnate il riconoscimento di marcatori di scelta. I cico acuto, pertanto, dipende da diversi fattori tra i clinici devono avere chiare le finestre diagnostiche e il quali i marcatori cardiaci decisivi per la sua catego- significato di singoli aumenti o del delta tra determi- rizzazione (non-cardiaco, angina cronica stabile, pos- nazioni seriate dei marcatori, per integrarli adeguata- sibile SCA, SCA definita), per la determinazione del mente nella storia clinica. Per il confronto tra i diversi trattamento (osservazione, test da sforzo, ricovero). indicatori di danno miocardico, vengono riportate le conclusioni di “Diagnostic marker cooperative study È importante notare la assonanza del gruppo di car- for the diagnosis of myocardial infarction” (Zimmerman diologi americani con il gruppo misto ESC/ACC rela- J, Fromm R, Meyer D, Boudreaux A, Wun CC, Smal- tivamente alla definizione fisiopatologica e all’atteg- ling R, et al. Circulation 1999; 99:1671-7). giamento clinico nei confronti di SCA e IMA da un Creatinchinasi: CK-MB è stato fino a tempi recenti lato e dall’altro alla posizione centrale dei marcatori il principale marcatore sierico nella valutazione di cardiaci, e specialmente delle cTn, nella diagnosi e SCA, rapido, accurato e costo- efficace, in grado di nella prognosi di queste situazioni cliniche. svelare precocemente il reinfarto ma ha molti limiti, Con maggior coraggio e determinazione dei gruppi soprattutto la mancanza di cardiospecificità, la bassa diretti da laboratoristi, sotto il profilo anatomo-clinico, sensibilità nelle fasi precoci (< 6 h) e tardive (> 36 h) non esitano a chiamare con il nome di IMA ogni e nel rilevare il minor myocardial damage. necrosi miocardica ischemica, con tutte le pesanti con- Mioglobina: è il marcatore precoce, più conveniente seguenze individuali e pubbliche, che peraltro sono delle isoforme CK-MB perché universalmente dispo- pronti a gestire, ma con chiara comprensione della sua nibile, molto sensibile ed utile anche nel valutare la patogenesi e fisiopatologia. riperfusione. Il valore clinico di determinazioni seriate Sotto il profilo diagnostico: definiscono cTn la pietra di mioglobina per la diagnosi di IMA, però, è limi- angolare della diagnostica di IMA, sottolineandone la tato dalla breve durata dell’elevazione (
Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001 97
Incrementi dei marcatori riflettono un danno irrever- ad anticorpi eterofili e fattore reumatoide. Per supe-
sibile piuttosto che reversibile. Il valore diagnostico rare quelli da fibrina si suggerisce l’uso di plasma, sul
e prognostico è il medesimo, a prescindere dal mec- quale peraltro vi sono segnalazioni contrarie. In ogni
canismo dell’insulto cellulare. caso l’inserimento della cTn nella diagnosi clinica deve
La confusione per la diversità dei metodi analitici deve avvenire dopo una collegiale valutazione delle sue
essere superata con la standardizzazione. caratteristiche tecniche e diagnostiche.
Il termine infarto del miocardio deve essere usato
quando c’è evidenza di danno cardiaco, rilevato dai
marcatori proteici in un quadro clinico di ischemia Problemi aperti
miocardica.
Nei pazienti con aumenti di cTn dovuti a ischemia Nell’Editoriale di Clinical Chemistry (10), che accom-
miocardica, la prognosi è in parte correlata alla quan- pagna la pubblicazione su quella rivista del documento
tità dell’incremento. congiunto ESC/ACC, Fred S Apple e Alan HB Wu sin-
Se la clinica non è convincente per un meccanismo tetizzano i punti clinici e di laboratorio ormai acqui-
ischemico, si deve pensare ad altre cause di aumento siti, relativamente al ruolo delle troponine cardiache
delle cTn. nella diagnosi dell’infarto miocardico ridefinito.
È indispensabile che le determinazioni dei marcatori Restano, tuttavia, diversi problemi aperti.
siano riferite almeno alla finestra 6 – 9 ore dall’esordio cTn rappresentano ormai la pietra angolare della dia-
dei sintomi. gnostica di IMA e della stratificazione del rischio in
Poiché i pazienti che sottostanno a procedure inter- SCA e tuttavia non rispondono a tutte le caratteristiche
ventistiche hanno aumenti legati alla procedura stessa, del marcatore ideale. L’uso di un marcatore precoce,
devono essere studiati appositi criteri di valutazione spinto dai documenti del 1999, trova spazio nelle
dell’andamento dei marcatori. situazioni in cui è necessario un rapido triage perché
prevedono importanti cambiamenti terapeutici. Con
L’articolo ribadisce le posizioni del Documento cTn, tuttavia, il reinfarto non è facilmente rilevabile.
ESC/ACC sulla scelta dei marcatori ma stressa quattro Sono, infine, contraddittorie le esperienze e le racco-
punti fondamentali: 1) L’aumento delle cTn indica un mandazioni rispetto alla valutazione dell’estensione
danno miocardico ma non indica il meccanismo ische- del danno.
mico perciò l’incremento da solo e non associato ad La grande sensibilità delle cTn fa emergere il danno
un quadro clinico compatibile con ischemia non auto- necrotico in molte situazioni non ischemiche ponendo
rizza alla diagnosi di IMA. Anzi deve spingere alla problemi di rule out in DE e problemi di follow-up e
ricerca di cause diverse di danno cardiaco (che pure di terapia nei reparti internistici.
è presente e va valutato per i suoi effetti e per gli aspetti Benché le più recenti ricerche provino la natura irrever-
terapeutici), la cui lista, grazie alla sensibilità dei nuovi sibile del danno che determina il rilascio dei marcatori
marcatori, è in continuo aumento, comprendendo: biochimici, non vi è ancora una evidenza indiscutibile
danni subendocardici legati al danno parietale nello e la teoria della lesione reversibile con alterata permea-
scompenso congestizio, all’ipertrofia ventricolare sini- bilità di membrana e fuoriuscita del pool citosolico ha
stra da ipertensione, alla tachicardia e danno emodi- ancora i suoi sostenitori. Anche se si scrive che il rischio
namico nello shock, al danno ventricolare destro da non cambia, è evidente che la teoria della necrosi irre-
embolia polmonare; traumi diretti tossici (da sostanze versibile sostiene meglio la unicità della patogenesi del
endogene nello shock settico), farmacologici (adria- continuum SCA e l’unicità del livello decisionale.
micina, 5-fluorouracile), meccanici (ablazione), elet- Il livello decisionale è arbitrario. La scelta delle 3 DS
trici (defibrillazione, cardioversione); infezioni specie piuttosto che delle 2 DS è legata alla variabilità anali-
virali (miocarditi). 2) Tutti gli aumenti di cTn in quadro tica dei test al livello decisionale e dalla raccomandata
clinico ischemico sono infarti del miocardio e derivano negatività dei sani. Il razionale di aumentare il livello
da danno irreversibile e cioè necrosi dei miociti. 3) Il decisionale dal 97.5° percentile al 99° è quello di limi-
marcatore di scelta sono le cTn. CK-MB può essere tare il numero di falsi positivi nella diagnosi di IMA.
utilizzata da chi non è in grado di introdurre rapida- Poiché la gran parte dei test oggi in uso non raggiunge
mente cTn. L’uso del marcatore precoce è limitato ai l’obiettivo analitico di una imprecisione pari od infe-
casi che richiedono una diagnosi rapida per importanti riore ad un CV del 10% al valore del 99° percentile
cambi di terapia e per i pazienti sottoposti a procedure della popolazione sana, si suggerisce (10) di privile-
interventistiche. 4) I problemi analitici, in special modo giare ai fini diagnostici quel livello decisionale al quale
della cTnI, devono essere risolti dalla standardizza- il CV è effettivamente98 Riv Med Lab - JLM, Vol. 2, S.1, 2001
cienza renale cronica, l’intervento terapeutico con- chemistry Standard of Laboratory Practice: Recom-
seguente non è definito. In ogni caso ci vuole pru- mendations for the use of cardiac markers in coronary
denza nel trasferire livelli decisionali da popolazioni artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-21.
ad alto rischio (gruppi di pazienti IMA o AI selezio- 4. Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, Dati F, Mair
nati nei grandi studi randomizzati) a popolazioni ete- J, Wu AHB. Use of biochemical markers in acute coro-
rogenee a basso rischio come i pazienti con dolore nary syndromes. Clin Chem Lab Med 1999; 37:687-93.
5. Thygesen K, Alpert JS. The Joint European Society of
toracico in DE e viceversa (11).
Cardiology/American College of Cardiology Com-
La necessità di uno standard di cTnI è evidente, anche mittee. Myocardial Infarction Redefined – A Consensus
se complicata dai diversi fenomeni biochimici che Document of The Joint European Society of Cardio-
intervengono sulle troponine prima e dopo il rilascio logy/American College of Cardiology Committee for
necrotico (forme libere e complessate, suscettibilità the Redefinition of Myocardial Infarction. J Am Coll
alla degradazione), nonché dalle interferenze cono- Cardiol 2000;36:959-69.
sciute analitiche e preanalitiche. L’obiettivo di miglio- 6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM,
rare la qualità delle determinazioni immunochimiche Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA Guidelines
delle cTn è la sostanza delle linee guida dell’IFCC for the management of patients with unstable angina and
(12), rivolte ai Produttori dei test e ai Laboratori cli- non-ST-segment elevation myocardial infarction: a
nici, che contengono le raccomandazioni relative alle report of the American College of Cardiology/American
caratteristiche analitiche dei test (specificità anticor- Heart Association Task Force on Practice Guidelines
pale, calibratori, diluizione del campione, concentra- (Committee on the Management of Patients with
zione minima rilevabile e imprecisione analitica, spe- Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000;36:970-
cificità del test con particolare riferimento alle inter- 1062.
7. Panteghini M, Dolci A, Galvani M, Ottani F, Plebani M,
ferenze) e ai fattori preanalitici. La modifica dei pro-
Tubaro M, et al. Marcatori biochimici di danno mio-
dotti commerciali tuttavia costringe ad un continuo cardico nelle sindromi coronariche acute. Premesse e
riesame nel singolo laboratorio delle caratteristiche suggerimenti per l’ottimizzazione del loro impiego nella
analitiche e delle performance diagnostiche dei test su pratica clinica. G Ital Cardiol 1999;29:810-5.
pazienti ben selezionati, con continua modifica dei 8. Galvani M. Are cardiac troponins the myocardial mar-
livelli decisionali. Ciò può essere defatigante per il kers for the new millenium? Clin Chem Lab Med
Laboratorio e può minare la fiducia del Clinico nello 1999;37:605-6.
strumento diagnostico. 9. Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, Naslund U, Apple FS,
Galvani M, et al. It’s time for a change to a troponin stan-
dard. Circulation 2000;102:1216-20.
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