MEDICINA DI LABORATORIO E CARCINOMI TIROIDEI - SIPMEL
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264 RIMeL / IJLaM 2009; 5
Medicina di laboratorio e carcinomi tiroidei
L. Giovanella
Divisione di Medicina Nucleare e Centro Malattie Tiroidee, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona (Svizzera)
Dipartimento di Chimica Clinica e Medicina di Laboratorio, Ente Ospedaliero Cantonale, Bellinzona (Svizzera)
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, UniversitätsSpital Zürich (Svizzera)
Riassunto Summary
I carcinomi tiroidei differenziati (CTD) sono com- Laboratory medicine and thyroid carcinomas
plessivamente rari ma in progressivo aumento Differentiated thyroid carcinomas (DTC) are rare but
negli ultimi anni. Questo fenomeno è legato alla progressively increased in last years. This is due to the
diagnosi precoce e spesso occasionale di carci- incresingly more common discovery of asymptoma-
nomi tiroidei ben differenziati scoperti in fase ini- tic small cancers on imaging studies while less patients
ziale mentre sono in riduzione i casi di malattia presented with advanced disease. Consequently, strate-
avanzata alla presentazione. Pertanto è stato ne- gies for diagnosis, treatment and follow-up of DTC,
cessario rivedere le strategie diagnostiche, tera- have been revised in light of personalized risks stratifi-
peutiche e di follow-up, adattandole ai diversi pro- cation. In this context, the laboratory medicine acqui-
fili di rischio dei pazienti. ln tale contesto le me- red a pivotal role and laboratory physician is now re-
todiche di laboratorio hanno acquisito un ruolo quired to be part of multidisciplinary team for DTC
sempre piu’ importante e centrale e la presenza management. The role of laboratory physician is not
del laboratorista nell’ambito del management di- restricted to the analytical performance itself and aims
sciplinare è specificamente contemplata nelle più to optimize the laboratory informations in the patient
recenti linee-guida. Il suo ruolo non puo’ pertan- management. We intended here to illustrate the clinical
to limitarsi alla prestazione analitica ma esce dal and diagnostics problems and the role (and limits) of
laboratorio per fornire agli altri specialisti una clinical laboratory in DTC management.
consulenza sul significato (ed i limiti) del dato Key-words: thyroid nodule, differentiated thyroid carci-
che ne consenta una applicazione personalizzata noma, thyroglobulin, follow-up.
al paziente con CTD. Scopo della presente rasse-
gna è l’analisi delle problematiche diagnostiche e
cliniche e delle risposte (e dei limiti) della medi-
cina di laboratorio nei pazienti affetti da CTD.
Introduzione mente) con una importante riduzione di pazienti con
Le patologie nodulari della tiroide presentano una malattia avanzata alla presentazione. Ne consegue la
elevata prevalenza nella popolazione generale, ulterior- necessità di rivedere le strategie diagnostiche, terapeuti-
mente aumentata dopo l’ampia diffusione della dia- che e di follow-up, adattandole ai diversi profili di ri-
gnostica ecografia. Per contro, i carcinomi tiroidei sono schio dei pazienti con carcinoma tiroideo, con una com-
complessivamente rari e la loro prognosi generalmen- plessiva riduzione della “aggressività” diagnostica e cli-
te favorevole. Infatti, nonostante l’incidenza del carci- nica in una gran parte dei casi.
noma tiroideo appaia in rapido incremento negli Stati Scopo di questa rassegna è l’inquadramento del ruo-
Uniti ed in Europa non si registra alcun aumento della lo delle metodiche di laboratorio nell’ambito della dia-
mortalità associata. Questo apparente paradosso è gnosi differenziale dei noduli tiroidei e del management
dovuto al un netto aumento di carcinomi tiroidei ben dei pazienti con carcinoma della tiroide in funzione della
differenziati scoperti in fase iniziale (spesso incidental- nuove evidenze epidemiologico-cliniche.
Ricevuto: 10-06-2009 Accettato: 16-06-2009 Pubblicato on-line: 09-07-2009
Corrispondenza a: Dott. Luca Giovanella, Divisione di Medicina Nucleare e Centro Malattie Tiroidee, Istituto Oncologico
della Svizzera Italiana, Via Ospedale n. 12, Bellinzona (Svizzera). Tel. 0041-91-8118672, fax 0041-91-8118250,
e-mail: luca.giovanella@eoc.chRIMeL / IJLaM 2009; 5 265
Nodulo tiroideo
I noduli tiroidei costituiscono un reperto clinico
molto comune con una prevalenza del 3-7% alla pal-
pazione, che sale al 30-50% utilizzando l’ultrasonogra-
fia (US), con un drammatico incremento delle diagno-
si di noduli clinicamente inapparenti (“incidentalomi”)1.
I noduli tiroidei sono più frequenti nel sesso femmini-
le, negli anziani, nelle aree iodio-carenti e nei soggetti
esposti a radiazioni ionizzanti2. L’importanza clinica dei
Figura 1. Nodulo tiroideo: indagini di laboratorio.
noduli tiroidei è legata alla necessità di escludere una
lesione maligna, presente nel 2-5% dei casi, con una
strategia diagnostica efficace anche sul piano gestionale possibile escludere una condizione di ipertiroidismo
ed economico3 (Tab. I). primario e di ipotiroidismo primario e non è di nor-
ma necessaria la determinazione di altri parametri. In-
Valutazione clinica fatti, la misurazione degli ormoni tiroidei liberi non
Anamnesi aggiunge ulteriori significative informazioni in caso di
Una storia familiare di carcinoma midollare, MEN2, TSH normale e dovrebbe essere riservato ai casi di
carcinoma papillare, sindrome di Gardner e malattia TSH ridotto (fT4 ed fT3) o aumentato (fT4)7 (Fig. 1).
di Cowden aumenta il rischio di noduli maligni. L’inci-
denza di noduli maligni è doppia nei maschi rispetto Anticorpi anti-tiroide
alle femmine ed è più elevata in caso di pregressa irra- Il dosaggio degli anticorpi anti-tireoperossidasi
diazione del collo. Il rapido aumento dimensionale del (AbTPO) dovrebbe essere riservato solo al sospetto
nodulo e/o la presenza di disfagia e mutamenti del di tiroidite autoimmune (aumento del TSH, sospetto
tono della voce sono elementi altamente sospetti per palpatorio). La coesistenza di AbTPO positivi e di ti-
malignità; tuttavia la maggior parte dei pazienti con roide irregolare, di dimensioni aumentate e/o di con-
noduli maligni sono asintomatici4. sistenza aumentata è fortemente indiziaria di tiroidite
autoimmune o di Hashimoto (che occasionalmente può
Esame obiettivo simulare alla palpazione una patologia nodulare). Il
Non esistono segni obiettivi in grado di discriminare dosaggio degli anticorpi anti-tireoglobulina non deve
accuratamente noduli maligni rispetto a lesioni beni- essere, di norma, eseguito in caso di nodulo tiroideo
gne. L’aumento della consistenza e la fissità del nodulo (ipoteticamente utile solo in caso di sospetta tiroidite
e/o la presenza di linfoadenopatie sono segni indicati- autoimmune con livelli normali di AbTPO)8.
vi di potenziale malignità, ma presentano una bassa
sensibilità e specificità5. Tireoglobulina
Nel complesso quindi la valutazione clinica è impor- I livelli di tireoglobulina (Tg) circolante si correlano
tante per inquadrare il caso ed indirizzare il successivo con l’apporto iodico e con il volume tiroideo e posso-
iter diagnostico ma, di per sé, non consente quasi mai no aumentare in corso di patologie tiroidee benigne e
di distinguere i noduli maligni da quelli benigni 6 maligne. Pertanto questa determinazione (di fondamen-
(Tab. II). tale importanza nel follow-up dei carcinomi tiroidei
differenziati, vedi oltre) non riveste significato diagnosti-
Medicina di laboratorio co e non è raccomandata nell’inquadramento iniziale
Tireotropina (TSH) ed ormoni tiroidei della patologia nodulare tiroidea9.
Il test fondamentale per la valutazione della funzio-
nalità tiroidea è il dosaggio del TSH, eseguito con una Calcitonina
metodica immunometrica ad elevata sensibilità. In pre- La calcitonina (CT) è un importante marcatore sieri-
senza di normali concentrazioni di TSH circolante è co del carcinoma midollare tiroideo (MTC) il cui im-
Tabella I. Noduli tiroidei: cause più frequenti. Tabella II. Noduli tiroidei: fattori clinici di rischio di malignità.
Noduli benigni (95%) Maligni (5%) Anamnesi Esame obiettivo
Gozzo iperplastico Carcinoma papillare storia familiare di MTC o MEN2 nodulo duro
Gozzo colloido-cistico Carcinoma follicolare sesso maschile nodulo fisso
Tiroidite autoimmune Carcinoma midollare età < 20 o > 70 anni adenopatie cervicali
Cisti semplici ed emorragiche Carcinoma anaplastico pregressa irradiazione del collo
Adenoma follicolare Linfoma tiroideo primario nodulo in accrescimento
Tiroidite subacuta Metastasi intra-tiroidee tosse, disfonia, disfagia, dispnea266 RIMeL / IJLaM 2009; 5
piego nella valutazione routinaria dei noduli tiroidei ri- mo di seguito le categorie diagnostiche proposte dalla
mane controverso. La prevalenza di MTC nella popo- British Thyroid Association nel 2006 ed impiegate nel
lazione di pazienti con noduli tiroidei è inferiore allo nostro centro.
0.5% ed il rischio di false-positività non è trascurabile
(tiroidite autoimmune, insufficienza renale, farmaci, Thy 1 (non diagnostico)
neoplasie extra-tiroidee). Pertanto il dosaggio routina- Comprende campioni inadeguati o non rappresen-
rio della calcitonina in pazienti con noduli tiroidei è tativi (se > 15% delle indagini il centro deve rivedere le
tuttora in discussione in relazione al rapporto costo- procedure). Viene definito inadeguato un campione mal
efficacia. La determinazione della CT è indicata in tutti strisciato e/o mal fissato e/o mal colorato, mentre viene
i casi di pazienti con storia familiare di MTC o MEN2 definito non rappresentativo un campione che non abbia
ma attualmente lo screening delle forme familiari do- un numero sufficiente di cellule (minimo 6 gruppi di
vrebbe essere condotto mediante test genetico su cam- 10-20 cellule epiteliali ben conservate).
pione ematico con ricerca delle mutazioni germinali
del proto-oncogene RET10. Thy 2 (negativo per cellule maligne)
Costituisce circa il 60-75% degli esami citologici ti-
Ultrasonografia roidei. Include il gozzo colloido-cistico, la tiroidite au-
L’esame ultrasonografico (US) è molto sensibile toimmune (di Hashimoto) e la tiroidite granulomatosa
nell’evidenziare lesioni tiroidee, anche di minime dimen- (di De Quervain ) ed altre tireopatie benigne.
sioni (≤2 mm) ma non è uno strumento di screening.
Pertanto, deve essere impiegato in caso di palpazione Thy 3 (indeterminato)
tiroidea patologica oppure nei pazienti ad alto rischio Questa categoria costituisce circa il 20% degli esami
familiare o personale (in questo caso anche con palpa- citologici e comprende tutte le lesioni follicolari: in questi
zione normale)11. Le caratteristiche ecografiche sono casi la citologia non è in grado di fornire una conclu-
utili per valutare il rischio malignità di un nodulo tiroi- sione diagnostica che è possibile solo con l’esame isto-
deo. Una lesione ipoecogena di forma rotondeggiante logico. In circa l’80% dei casi si tratta di lesioni benigne
(o “more tall than wide ”) con microcalcificazioni e/o (adenoma follicolare) ed il 20% risulta maligno all’esa-
margini irregolari e/o vascolarizzazione caotica è alta- me istologico (carcinoma follicolare). Alcuni marcato-
mente sospetta per lesioni neoplastiche tiroidee (87%- ri immunocitochimici GAL-3, HBME-1, CK-19, pos-
93% dei casi), indipendentemente dal diametro del sono aumentare l’accuratezza diagnostica ma non sono
nodulo e dal numero di noduli (gozzo uninodulare vs sufficienti ad evitare la conferma istologica.
multinodulare)11,12. Tuttavia il valore predittivo positi-
vo è solo del 25% e, pertanto, il nodulo ecografica- Thy 4 (sospetto per malignità)
mente sospetto deve essere verificato mediante esame Questa categoria costituisce circa il 5% degli esami
citologico13. L’incidenza di neoplasie maligne risulta citologici e comprende lesioni che presentano altera-
invece molto bassa nei noduli isoecogeni ed ipereco- zioni non sufficienti a porre con sicurezza la diagnosi
geni, a margini regolari, con sottile alone ipoecogeno di malignità (es. poche cellule neoplastiche maligne,
completo e vascolarizzazione prevalentemente peri- numericamente insufficienti, o atipie citologiche non
nodulare (valore predittivo negativo > 90%)14,15. conclusive). Si tratta in genere di sospetti carcinomi
papillari.
Citopatologia
Il prelievo citologico si esegue sotto guida ecografi- Thy 5 (positivo per cellule maligne)
ca mediante ago sottile (22-27G) alfine di ottenere uno Comprende tutti i casi con citologia sicuramente dia-
striscio sottile ed omogeneo di cellule. Dopo adeguata gnostica di neoplasia maligna (carcinoma papillare,
colorazione del preparato, il citopatologo sarà in gra- midollare, anaplastico, linfoma e neoplasia metastati-
do di formulare una diagnosi citologica (Fine-Needle ca). Costituisce il 5-15% dei risultati citologici.
Cytology, FNC)16.
Il referto citologico deve porre una conclusione dia- Scintigrafia tiroidea
gnostica, preferibilmente corredata da una categoria La scintigrafia con 99mTc-pertecnetato o iodio-123
diagnostica (i.e. lesioni omogenee per rischio di mali- è l’unica tecnica diagnostica che consente di evidenzia-
gnità e opzione terapeutica)17. re aree di autonomia funzionale tiroidea, che risultano
L’accuratezza diagnostica della FNC, in mani esper- iperfissanti (noduli “caldi”) e sono maligne solo in casi
te, è del 95% (parametri ideali di qualità: falsi negativi eccezionali. Circa l’80-90% dei noduli tiroidei sono ipo-RIMeL / IJLaM 2009; 5 267
predittivo sulla natura della lesione nodulare19. Poiché Un caso particolare: incidentaloma tiroideo PET
una autonomia funzionale clinicamente significativa si La diffusione della tomografia ad emissione di posi-
associa a riduzione/soppressione del TSH, l’indicazio- troni (PET) in ambito clinico ha evidenziato una di-
ne alla scintigrafia può essere ristretta ai pazienti con screta frequenza di incidentalomi tiroidei captanti il 18F-
TSH inferiore a 0.40 mUI/L14. fluorodeossiglucosio (FDG) in pazienti sottoposti al-
l’indagine per altri motivi. In questi casi la probabilità
Indagini radiologiche di carcinoma tiroideo è del 30-50%. Per tale motivo,
Le indagini radiologiche (radiografia, tomografia tutte le lesioni focali FDG-attive tiroidee devono esse-
computerizzata, risonanza magnetica) rivestono un ruo- re sottoposte ad accertamento mediante citoagoaspi-
lo limitato nella valutazione della patologia nodulare razione (nel caso in cui tale accertamento possa modi-
tiroidea (es. valutazione rapporti anatomici di uno stru- ficare la gestione e la prognosi del paziente)26.
ma intra-mediastinico).
Terapia
Protocolli diagnostici In caso di nodulo autonomo dovrà essere valutato
Nodulo palpabile una terapia ablativa mediante radioiodio o, in casi sele-
L’approccio iniziale comprende anamnesi, esame zionati, chirurgia. Nei noduli associati ad eutiroidismo
obiettivo, dosaggio del TSH ed ecografia tiroidea. In o ipotiroidismo senza caratteristiche US sospette verrà
caso di riduzione del TSH valutare fT4 (ed fT3) ed generalmente proposto un follow-up nel tempo (e.g.
eseguire una scintigrafia tiroidea con 99mTc-pertecne- palpazione e/o US, dosaggio del TSH ogni 12-24 mesi).
tato o iodio-123. Il rilievo di nodulo “caldo” confer- Nei casi sospetti all’US verrà eseguita una FNC ed i
ma l’autonomia funzionale di cui andrà discusso l’even- successivi provvedimenti dipenderanno del risultato
tuale trattamento (radioiodio, chirurgia). In caso di TSH citologico:
normale o elevato e nodulo sospetto alla US, dovrà Thy 1. Ripetizione dell’FNC trascorso almeno un mese.
essere eseguita una FNC: la successiva decisione clinica Thy 2. Follow-up clinico ed ecografico (eventuale ripe-
sarà basata sulle categorie diagnostiche citologiche. Vi- tizione dell’FNC nel tempo a giudizio del clini-
ceversa, se il quadro US non fosse sospetto, dovrà es- co o del citopatologo).
sere programmato solo un follow-up periodico (pal- Thy 3. Asportazione chirurgica della lesione ed esame
pazione e/o US dopo 12-18 mesi)14,20-22 (Fig. 2). istologico definitivo (nota: l’esame istologico in-
traoperatorio è sconsigliato perché scarsamente
Nodulo non palpabile accurato nelle lesioni follicolari).
In caso di rilievo occasionale di un nodulo non pal- Thy 4. Intervento chirurgico con esame istologico in-
pabile il dosaggio del TSH è indicato per identificare i traoperatorio. Eventuale ripetizione della FNC
pazienti con ipotiroidismo e probabile tiroidite autoim- (approccio chirurgico radicale in caso upgrading
mune; l’ipertiroidismo invece è molto raro in questi a Thy 5).
casi. In assenza di fattori di rischio e/o caratteristiche Thy 5. Intervento chirurgico per i carcinomi differen-
ecografiche sospette è previsto unicamente un follow- ziati. Iter diagnostico-terapeutico specifico in caso
up clinico ed ecografico, le cui modalità sono ancora di carcinoma anaplastico, linfoma o neoplasia
oggetto di discussione (il nostro orientamento è di ri- metastatica.
valutare i pazienti ogni 18-24 mesi). In presenza di fat-
1. Chirurgia
tori di rischio e/o caratteristiche ecografiche sospette
la FNC è sempre indicata (in caso di difficoltà tecnica Il carcinoma tiroideo differenziato viene trattato
- i.e. noduli di diametro < 4 mm. - andrà programma- mediante chirurgia, radioiodio e somministrazione di
to un monitoraggio ecografico ogni 4-6 mesi)14,23-25. l-tiroxina. Rimangono ancora aperte alcune controversie
relative alla ottimale estensione della chirurgia, all’im-
piego del radioiodio ed alla sua dosimetria nonché al
grado di soppressione del TSH richiesto nel corso del
trattamento. Il ogni caso il tempo chirurgico è di fon-
damentale importanza e condiziona sia il successivo
iter terapeutico che la prognosi complessiva. Schema-
ticamente gli approcci chirurgici possono essere distin-
ti in totali (tiroidectomia totale o near-total) e parziali
(loboistmectomia): attualmente una tiroidectomia to-
tale è prevista in tutti i casi di carcinoma tiroideo diffe-
renziato tranne che in caso di carcinoma papillare tipi-
co o follicolare minimamente invasivo di diametro
< 10 mm. con quadro clinico-strumentale negativo per
Figura 2. Nodulo tiroideo: algoritmo diagnostico. lesioni nel lobo controlaterale ed a livello dei linfonodi268 RIMeL / IJLaM 2009; 5
cervicali (loboistmectomia)24. Il radiofarmaco utilizzato e registrato per la terapia
del carcinoma differenziato della tiroide è lo iodio-
2. Radioiodio 131 (131I) nella forma di ioduro di sodio, che possiede
Lo iodio-131 viene somministrato dopo l’interven- una emivita pari a 8.04 giorni ed emette radiazioni cor-
to chirurgico di tiroidectomia per tre fondamentali puscolari di tipo β–(elettroni) con energia media di 191
motivazioni: KeV, che esplicano il loro effetto citotossico nel raggio
1. distruggere ogni residuo di tessuto tiroideo normale di 1-2 mm. dal punto di emissione, e radiazioni foto-
per facilitare il successivo follow-up ed aumentare niche γ con energia media di 364 KeV. I criteri di de-
l’accuratezza della scintigrafia whole body con 123I o terminazione della attività ablativa esulano dallo scopo
131
I e del dosaggio della tireoglobulina circolante; della presente rassegna ed attengono alla specifica com-
2. eradicare eventuali microfocolai carcinomatosi all’in- petenza e responsabilità dello specialista in medicina
terno del/i residuo/i di tessuto tiroideo normale ed nucleare.
eventuali micrometastasi in altre sedi, e quindi ridur-
re il rischio di recidiva a lungo termine e prolungare Scintigrafia whole body post-dose terapeutica
la sopravvivenza nei pazienti a medio-alto rischio di (PT-WBS)
recidiva; Lo studio scintigrafico post-dose è dotato di elevata
3. permettere un accurato re-staging post-chirurgico sensibilità diagnostica, sia nella valutazione dell’esten-
mediante l’esecuzione di una scintigrafia whole body sione del residuo post-chirurgico che nella identifica-
post-dose terapeutica (PT-WBS), utilizzando l’eleva- zione di lesioni metastatiche non documentabili in fase
ta attività di iodio-131 somministrata a scopo tera- pre-ablativa. Le immagini tridimensionali ottenute
peutico. mediante acquisizione tomografica della regione cer-
vico-mediastinica e/o di altri distretti (SPET o, prefe-
Indicazioni e selezione dei pazienti ribilmente, SPET/CT) aumentano ulteriormente l’ac-
Sulla base delle evidenze disponibili è possibile evita- curatezza diagnostica. Le informazioni fornite da tale
re la terapia radiometabolica nei pazienti a rischio mol- indagine, unitamente ai fattori prognostici individuali,
to basso di recidiva o mortalità-specifica, affetti da consentono un accurato re-staging della malattia tu-
carcinomi unifocali < 10 mm, senza invasione extra- morale tiroidea e possono condizionare un differente
capsulare e senza metastasi linfonodali. Viceversa, nel approccio terapeutico e la pianificazione delle succes-
gruppo di pazienti con malattia residua o ad alto ri- sive strategie di follow-up27.
schio per recidiva i benefici della terapia con radioio-
dio in termini di riduzione delle recidive e migliora- 3. Terapia ormonale
mento della sopravvivenza è ampiamente dimostrato. I pazienti sottoposti a tiroidectomia per carcinoma
Inoltre il follow-up e la rilevazione precoce di recidive, tiroideo differenziato devono essere trattati con L-ti-
molto importante in questo gruppo, viene facilitata dalla roxina (LT4) al duplice scopo di correggere l’ipotiroi-
ablazione tiroidea completa. Nel gruppo di pazienti dismo indotto dalla chirurgia e sopprimere i livelli
collocato fra questi due estremi non esistono ancora ematici di TSH endogeno (target: TSH 10 mm e T2 (N0M0) o in presenza di istoti- dente soltanto nei pazienti ad alto rischio, nei quali è
pi tumorali sfavorevoli24. Per l’ablazione del remnant stato dimostrato un aumento sia della sopravvivenza
tiroideo è necessario favorire l’ingresso del radioiodio che dell’intervallo libero da malattia. Nei pazienti con
all’interno delle cellule tiroidee stimolando il co-traspor- malattia persistente o con elevato rischio di recidiva o
tatore NIS (Na+/I symporter). Sono pertanto necessa- mortalità tumore-specifica i livelli di TSH devono per-
rie condizioni di stimolazione sovrafisiologica del re- tanto essere mantenuti ≤ 0.1 mUI/L, in assenza di con-
cettore del TSH, che vengono ottenute con livelli sieri- troindicazioni specifiche28. A tale proposito, viene sug-
ci di TSH>30 mUI/L. Tale incremento del TSH cir- gerita una dose giornaliera di 2.5 µg/Kg/die nel pa-
colante può essere raggiunto utilizzando due modalità: ziente giovane, 1.5-2.5 µg/Kg/die nel paziente in età
1) stimolazione endogena del TSH per sospensione della adulta e 1.2-1.8 µg/Kg/die nell’anziano. Nei pazienti
terapia ormonale sostitutiva/soppressiva, portando classificati a “basso rischio” ed in quelli in cui si è otte-
il paziente in condizioni di ipotiroidismo clinico con nuto un grado di cura completo, è sufficiente un mi-
conseguente rialzo del TSH endogeno; nore grado di soppressione, mantenendo il TSH nel-
2) somministrazione esogena di TSH umano ricombi- l’intervallo compreso tra 0.1-0.5 mUI/L.
nante (rhTSH) con mantenimento della terapia [due Alcuni Autori suggeriscono un trattamento ancora
somministrazioni i.m. di rhTSH (0,9 mg di tireotro- meno aggressivo, utilizzando un regime di semplice
pina alfa per ciascuna dose) 48 e 24 ore prima della terapia sostitutiva in grado di mantenere il TSH nei
somministrazione dell’attività ablativa di131I]. valori bassi dell’intervallo di riferimento (0.5-1.0 mUI/RIMeL / IJLaM 2009; 5 269
L)29. I livelli di TSH devono essere misurati, insieme ai zione del TSH (endogena o esogena). L’ablazione com-
valori di fT3 ed fT4, a distanza di 24 ore dall’ultima pleta del tessuto tiroideo residuo era confermata dalla
assunzione della LT4, circa 3 mesi dopo l’inizio del indosabilità della tireoglobulina sierica e dalla negativi-
trattamento. Una volta raggiunta la posologia ottimale tà del WBS-D. In realtà, in questi ultimi anni, l’impor-
la valutazione del quadro ormonale viene eseguita con tanza del WBS-D è stata ridimensionata in favore del-
cadenza annuale. l’uso dell’ecografia associata al dosaggio della tireo-
globulina dopo stimolo con TSH24. Il dosaggio della
Follow-up tireoglobulina ha pertanto assunto un ruolo sempre più
Gli obbiettivi primari del follow-up sono: centrale nel management del paziente affetto da carci-
1. individuare precocemente eventuali recidive e/o noma tiroideo differenziato ed è necessario che sia il cli-
metastasi, stabilirne la capacità iodiocaptante o meno nico che il medico di laboratorio siano consapevoli del-
ed intervenire di conseguenza con terapia radiome- la problematiche cliniche ed analitiche di tale indagine.
tabolica con 131I ad alte dosi e/o con altri presidi
Misurazione della tireoglobulina
terapeutici.
2. mantenere la terapia ormonale a dosi tali da sosti- I metodi di dosaggio impiegati in clinica possono
tuire la funzione tiroidea con soppressione o meno essere di tipo competitivo (RIA o metodi competitivi
dei livelli di ormone tireotropo, a seconda che il pa- non-isotopici) o immunometrici (IMA). I metodi im-
ziente sia stato radicalmente curato o meno. munometrici (immunoradiometrici, IRMA; immuno-
Nel corso dell’ultimo decennio lo spettro dei pa- chemiluminometrici, ICMA; immunoenzimatici, ELI-
zienti con tumori della tiroide si è modificato sostan- SA) sono decisamente più diffusi poiché presentano
zialmente: il carcinoma papillare, che attualmente rap- caratteristiche favorevoli (minore tempo di incubazio-
presenta l’istotipo di gran lunga più frequente (80-90% ne, intervallo di misura più ampio, anticorpo legato al
dei casi), presenta un’aggressività in genere moderata tracciante stabile e meno suscettibile al danno da mar-
ed un decorso relativamente indolente ed è spesso dia- catura rispetto alla molecola della Tg) ed una maggio-
gnosticato in fase iniziale. Solo una minoranza dei car- re sensibilità analitica. Le principali problematiche ana-
cinomi tiroidei si presenta al momento della diagnosi litico-cliniche relative al dosaggio della Tg sono 1) stan-
in fase avanzata o con caratteri istologici aggressivi. Le dardizzazione ed immunoreattività, 2) sensibilità 3) in-
modalità e l’intensità del follow-up dei tumori della terferenze anticorpali ed 4) effetto gancio (hook effect).
tiroide devono quindi basarsi sul rischio di mortalità o
di recidiva di malattia presentato dai singoli pazienti. Standardizzazione ed immunoreattività
La stadiazione TNM consente di valutare efficacemente Uno studio collaborativo internazionale ha dimostra-
il rischio di mortalità tumore-specifica mentre una se- to come un valore di Tg possa variare del 40-60% se
rie di caratteri clinici, strumentali ed istologici permette misurato con metodi differenti. La diffusione di un
di meglio definire il rischio di recidiva di malattia. Allo preparato di riferimento da parte del Community Bu-
scopo di orientare le modalità del follow-up, è stata reau of Reference (CBR) della Commissione della
proposta la suddivisione dei pazienti operati per carci- Comunità Europea (CRM-457) ha ridotto la variabili-
noma tiroideo in tre gruppi: a basso, intermedio ed tà tra metodi al 30% senza tuttavia eliminare il proble-
alto rischio di recidiva. ma30. La Tg circolante è eterogenea in relazione al dif-
- basso rischio di recidiva: assenza di metastasi locali o a ferente splicing del suo RNA messaggero (mRNA) ed
distanza, resezione completa del tumore, assenza di alla differente componente carboidratica e iodica della
invasione delle strutture cervicali, istotipo non ag- molecola. Inoltre la regolazione della biosintesi della
gressivo, non evidenza istologica di invasione vasco- Tg si modifica in caso di carcinoma e ciò può com-
lare, captazione di 131I limitata alla loggia tiroidea nella portare l’immissione in circolo di isoforme differenti.
scintigrafia corporea post-dose ablativa; Complessivamente, questi fenomeni possono determi-
- rischio intermedio di recidiva: istotipo aggressivo, reperto nare l’esposizione o il mascheramento di diversi epito-
istologico (e non macroscopico) di diffusione extra- pi della molecola e, conseguentemente, determinare una
tiroidea o di invasione vascolare; variabile immunoreattività della molecola in funzione
- alto rischio di recidiva: invasione macroscopicamente degli anticorpi impiegati nei differenti dosaggi. Tali
apprezzabile delle strutture cervicali, incompleta re- metodi impiegano anticorpi differenti la cui specificità
sezione del tumore, metastasi a distanza o captazio- per i diversi siti epitopici della Tg può variare anche
ne extratiroidea di 131I nella scintigrafia corporea post- ampiamente. Pertanto, metodi differenti possono mi-
dose ablativa. surare isoforme differenti, spiegando le possibili am-
Tradizionalmente, la valutazione del successo del- pie differenze nella Tg misurata con diversi metodi.
l’ablazione del residuo tiroideo veniva eseguita 6-12 Complessivamente la variabilità inter-metodi attuale
mesi dopo il trattamento, mediante determinazione produce differenze superiori alla fisiologica variabilità
della tireoglobulina e studio scintigrafico whole body individuale. Pertanto, il follow-up del carcinoma tiroi-
con attività diagnostica di 131I (WBS-D) dopo stimola- deo deve avvenire con lo stesso metodo e, idealmente,270 RIMeL / IJLaM 2009; 5
Tabella III. Sensibilità analitica (LoR) e funzionale (LoQ) di differenti metodi immunometrici per il dosaggio della tireoglobulina
(Tg espressa in ng/mL; ICMA immunochemiluminometric assay; IRMA immunoradiometric assay; ILMA immunoluminescent
assay; ELISA enzyme-linked immunosorbent assay).
Dosaggio Produttore Metodo Sensibilità analitica Sensibilità funzionale
Immulite TG DPC Siemens, US ICMA 0.20 0.90
Dynotest TG Plus BRAHMS, Germany IRMA 0.04 0.20
Dynotest TG Plus BRAHMS, Germany ILMA 0.02 0.06
Tg-Access Beckman, US ICMA 0.01 0.10
e-Iason TgCa Iason, Austria ELISA 0.02 0.02
presso lo stesso laboratorio31. La misurazione della Tg tervallo di riferimento per la Tg non ha sostanziale ri-
in fase preoperatoria non riveste significato diagnosti- levanza nel monitoraggio dei CTD trattati mediante
co ne’ prognostico; tuttavia il rilievo di concentrazioni ablazione tiroidea totale: in questi casi infatti la Tg do-
ridotte o indosabili di Tg in questa fase identifica la vrebbe essere indosabile anche dopo stimolazione del
presenza di isoforme circolanti scarsamente reattive con TSH. Tuttavia conoscere la distribuzione della Tg nei
il dosaggio impiegato. Analizzando la Tg preoperato- soggetti “normali” può essere utile per valutare la per-
ria in 436 pazienti affetti da CTD con tre differenti formance del metodo di dosaggio a basse concentra-
dosaggi è stato dimostrato che il 3-5% presenta Tg zioni: infatti i metodi che meglio discriminano il valore
ridotta (i.e. < limite inferiore dell’ intervallo di riferi- di sensibilità funzionale dal valore inferiore dell’inter-
mento) o indosabile (i.e. < sensibilità funzionale). Tut- vallo di riferimento sono in grado di identificare con
tavia, impiegando un dosaggio differente la Tg ha pre- maggiore sensibilità piccoli residui tiroidei anche in
sentato concentrazioni “normali” o elevate nella mag- condizione di soppressione del TSH (quando le con-
gior parte dei pazienti. Pertanto, la determinazione pre- centrazioni di Tg sono mediamente ridotte del 50-
operatoria della Tg dovrebbe essere considerata quale 60%)33. L’intervallo di riferimento dovrebbe essere
controllo della immunoreattività della Tg ed il metodo valutato su soggetti eutiroidei con TSH compreso fra
di dosaggio cambiato in caso di bassi livelli del marca- 0.5 e 2.00 mUI/L, non-fumatori, con anamnesi nega-
tore32. tiva per tireopatie, tiroide non visibile nè palpabile, con
ricerca degli Ab anti-tireoperossidasi (AbTPO) negati-
Sensibilità va34.
La sensibilità analitica (limite di rilevazione) è definita
come la minima concentrazione di analita che può es- Interferenze anticorpali
sere distinta da zero (calcolata come valore corrispon- Anticorpi anti-Tg ed anticorpi eterofili possono in-
dente a 2 o 3 deviazioni standard di 20 replicati del terferire il dosaggio della Tg determinando una sotto-
calibratore zero). Questo valore non ha alcun significa- stima o, rispettivamente, una sovrastima della misura-
to nella pratica clinica mentre è decisamente più utile la zione. La sottostima può potenzialmente mascherare
sensibilità funzionale (limite di quantificazione) che è una recidiva mentre una sovrastima può portare a trat-
usata per definire il valore minimo che può essere mi- tamenti non necessari.
surato in modo affidabile (calcolata come il valore che Anticorpi anti-tireoglobulina. L’interferenza da AbTg
può essere misurato con un coefficiente di variazione rappresenta un importante problema e compromette
prefissato). La variabilità biologica individuale della Tg l’utilizzo della Tg nel monitoraggio dei CTD nei pa-
circolante nei soggetti eutiroidei è del 14%. Tuttavia zienti AbTg-positivi (circa il 10-20% dei pazienti affetti
questo dato non può essere applicato direttamente a da CTD).
pazienti affetti da CTD che possono presentare flutta- Generalmente gli AbTg determinano una sottosti-
zioni del TSH, concentrazioni estremamente basse o ma della Tg nei dosaggi immunometrici che sembra
molto elevate di Tg e che necessitano di valutazioni indipendente dalla concentrazione della Tg e degli an-
seriate ogni 6-12 mesi. Sulla base di queste considera- ticorpi stessi. I metodi RIA sarebbero meno proni al-
zioni, in analogia con quanto avvenuto per il TSH, il l’interferenza ma gli AbTg possono comunque indur-
CV prefissato per valutare la sensibilità funzionale del- re una sovrastima del marcatore in questi dosaggi. E’
la Tg è stato definito per convenzione pari al 20%. pertanto mandatorio determinare gli AbTg simultane-
Conseguentemente la determinazione della sensibilità amente alla Tg in ogni campione inviato. E’ importan-
funzionale della Tg è definita dalla concentrazione che te considerare che anche i dosaggi degli AbTg presen-
mantiene un CV inter-dosaggiRIMeL / IJLaM 2009; 5 271
pero può essere un utile complemento del dosaggio
degli AbTg ma il suo utilizzo non è codificato ed è
sconsigliato da molti autori36,37.
Anticorpi eterofili. Gli anticorpi eterofili (HAb) posso-
no legare antigeni animali e formare un “ponte” fra
anticorpo di cattura ed anticorpo di rilevazione deter-
minando una sovrastima nella misurazione della Tg con
metodi IMA. Nonostante gli immunodosaggi conten-
gano agenti bloccanti allo scopo di prevenire interfe-
renze da HAb è stata descritta recentemente una so-
vrastima HAb-indotta nel 1.5-3% dei sieri testati per la
Tg mediante un metodo ICMA automatizzato38. Suc-
cessivamente, tuttavia, è stata dimostrata anche la pos-
sibilità di sottostima della Tg indotta da HAb (verosi-
milmente per interferenza diretta sugli Ab di cattura o
di rilevazione)39. E’ quindi consigliabile rianalizzare dopo Figura 3. Follow-up del carcinoma tiroideo differenziato
trattamento con tubi bloccanti (HBT) ogni campione basato sulla Tg stimolata mediante rhTSH.
con risultato sospetto per interferenza o, come propo-
sto da alcuni autori, trattare in HBT tutti i campioni Il follow-up di questi pazienti ha mostrato come tali
inviati per il dosaggio della Tg38. valori di tireoglobulina dopo rhTSH possono decre-
scere nel corso di mesi o anni e diventare poi indosabi-
Effetto gancio li in circa 2/3 dei casi42-44. Nell’altro terzo dei pazienti,
la tireoglobulina sierica invece aumenta progressiva-
Il termine “effetto gancio” viene utilizzato per defi-
mente, con riscontro di recidiva tumorale. Pertanto,
nire un risultato inappropriatamente basso ottenuto in
l’andamento della tireoglobulina (trend incrementale) è
un campione che, in realtà, contiene concentrazioni
decisamente più informativo di ogni singolo dosaggio
estremamente elevate di analita, impiegando metodi
(Fig. 3).
immunometrici. La presenza di tale effetto è verifica-
In contrasto con le linee guida precedentemente ci-
bile utilizzando diluizioni del campione: infatti le con-
tate (peraltro definite piu’ dal consenso di esperti che
centrazioni rilevate tenderanno ad aumentare consen-
da evidenze confermate) numerosi studi hanno evi-
sualmente alla diluizione40. Un valore falsamente ridot-
denziato l’ elevata accuratezza del dosaggio della Tg
to di Tg per effetto gancio può determinare conse-
durante la terapia con T4 e, quindi, senza stimolazione
guenze estremamente rilevanti in caso di carcinoma ti-
esogena o endogena del TSH (onT4-Tg). Souza de
roideo metastatico o, ad esempio, nella valutazione della
Rosario et al. e Peerson et al. hanno dimostrato, impie-
Tg su citoagoaspirato di masse cervicali.
gando due diversi metodi di dosaggio della Tg con
sensibilità funzionale intorno a 1 ng/mL, che la siste-
Follow-up dopo tiroidectomia e
matica stimolazione con rhTSH nei pazienti con Tg
radioiodioablazione indosabile (i.e. < 1 ng/mL) determina un incremento
Follow-up precoce pari a solo 0.8% nella identificazione di recidive45,46. La
L’assenza di malattia metastatica alla scintigrafia post- capacità di misurare la Tg senza stimolazione del TSH
dose terapeutica, la negatività dell’ecografia cervicale e è stata successivamente aumentata ed i metodi piu’ re-
una tireoglobulina indosabile, sono considerati segni centi presentano una sensibilità funzionale fra 0.02 e
prognostici molto favorevoli. Numerosi Autori rac- 0.2 ng/mL47. Utilizzando un metodo IRMA con sen-
comandano un test di stimolo con rhTSH ad un anno sibilità funzionale pari a 0.2 ng/mL il valore predittivo
dalla terapia ablativa per la diagnosi di malattia occulta. negativo (NPV) della onT4-Tg al primo follow-up (12
Se la tireoglobulina dopo stimolo risulta ≤ 2 ng/mL mesi dopo ablazione tiroidea) è risultato del 96% in un
(in assenza di anticorpi anti-tireoglobulina) il rischio di gruppo di 117 pazienti. L’impiego sinergico di eco-
recidiva stimato è < 0.5%. Lo studio WBS-D in questi grafia tiroidea ed onT4-Tg ha incrementato il NPV al
pazienti non è ritenuto necessario in quanto i pazienti 99%. In tale contesto la stimolazione con rhTSH ese-
con metastasi dovrebbero avere livelli dosabili di tale guita in 104 pazienti con onT4-Tg indosabile ha iden-
marcatore41. L’esecuzione del WBS-D è tuttavia man- tificato un solo caso di recidiva locale48 (Fig. 4). Risultati
datoria nei pazienti con positività degli Ab anti-tireo- simili sono stati ottenuti da altri autori impiegando
globulina, in quelli con carcinoma ad alto rischio ed metodi con sensibilità funzionale variabile da 0.02 a
istologia sfavorevole e in presenza di ampi residui allo 0.2 ng/mL. Sostanzialmente pochi pazienti con una
studio scintigrafico post-ablazione24. onT4-Tg indosabile in un dosaggio ad alta sensibilità
In circa il 15-20% dei pazienti, la tireoglobulina dopo dimostrano un incremento patologico del marcatore
stimolo diventa invece dosabile. Il significato di bassi dopo stimolazione con rhTSH (i.e. Tg > 2.00 ng/mL)
valori dopo stimolo rimane attualmente controverso. che, peraltro, è indicativo di una vera recidiva solo nel272 RIMeL / IJLaM 2009; 5
Table IV. Problemi tecnici nella misurazione della tireo-
globulina e relative azioni.
Problema Azione
Immunoreattività Misurazione preoperatoria
Sensibilità funzionale Valutazione in-home
Interferenze da TgAb Immunodosaggio TgAb
(opzionale: test di recupero)
Interferenze da HAb Pretrattamento siero (i.e. HBT)
Variabilità inter-metodi Stesso metodo durante il follow-up
• Programma CQ interno
Controllo di Qualità (QC) • Programma CQ esterno
• Feed-back Laboratorio-Clinica
to, in molte esperienze indipendenti, di essere estrema-
Figura 4. Follow-up del carcinoma tiroideo differenziato mente accurato nel primo restaging di pazienti affetti
basato sulla Tg ad alta sensibilità. (protocollo Bellinzona). da CTD senza necessità di stimolazione con rhTSH:
questo semplifica notevolmente la gestione clinica e ri-
30% dei casi49-51. Il 10% dei pazienti con rhTSH-Tg < duce notevolmente i costi senza determinare alcun de-
2.00 ng/mL dimostrano livelli “dosabili” di onT4-Tg trimento ai pazienti. Il presupposto fondamentale di
e cio’ costituisce, secondo alcuni autori, un argomento questa strategia è l’estremo rigore nella misurazione della
a favore dell’esecuzione sistematica del test di stimola- tireoglobulina con attenzione alla immunoreattività (do-
zione al primo follow-up dei CTD (6-12 mesi dopo saggio preoperatorio), alle interferenze anticorpali, al
l’ablazione tiroidea)52. Infatti non è chiaro, secondo tali controllo di qualità ed alla revisione critica dei dati cli-
autori, quale sia l’atteggiamento da adottare in caso di nici e di laboratorio in rapporto all’outcome dei pa-
minime elevazioni della Tg in corso di terapia sop- zienti (Tab. IV). Inoltre il monitoraggio ecografico deve
pressiva. Il problema è tuttavia poco rilevante dal pun- essere eseguito da operatori esperti di imaging cervi-
to di vista clinico se si considera la possibilità di moni- cale con possibilità di eseguire contestualmente una
torare il trend della tireoglobulina consentita dai do- agoaspirazione delle lesioni sospette con esame citolo-
saggi ad alta sensibilità34,51. La onT4-Tg è stata deter- gico e dosaggio della tireoglobulina su liquido di la-
minata 6 mesi dopo l’ablazione tiroidea in 195 pazienti vaggio dell’ago. Su queste basi presso il nostro centro i
ed ha identificato correttamente 3 pazienti con recidi- pazienti affetti da CTD a basso rischio vengono gestiti
va e 185 liberi da malattia (NED). Quattro pazienti senza alcuna stimolazione del TSH nel corso del loro
hanno presentato una Tg dosabile senza alcuna con- follow-up post-ablativo. Nei casi di DTC a basso ri-
ferma di recidiva: tuttavia il marcatore si è spontanea- schio caratterizzati da positività degli Ab anti-tireoglo-
mente ridotto nel corso dei 3-6 mesi successivi. Tre dei bulina e/o da ampio residuo allo studio scintigrafico
185 pazienti NED hanno sviluppato una recidiva nel post-ablazione e nei casi ad alto rischio il primo fol-
corso degli anni successivi, sempre identificata da un low-up prevede invece l’esecuzione (a 6-12 mesi dalla
trend incrementale della Tg misurata in corso di tera- ablazione tiroidea) di uno studio WBS-D e dosaggio
pia con LT453 (Fig. 5). In conclusione, quindi, il dosag- della tireoglobulina dopo stimolazione con rhTSH as-
gio della Tg con metodi ad alta sensibilità ha dimostra- sociati all’ecografia cervicale.
Figura 5. Protocollo Bellinzona: risultati studio prospettico53.RIMeL / IJLaM 2009; 5 273
Follow-up a lungo termine Su tali basi il follow-up viene generalmente eseguito,
Il follow-up del paziente deve essere continuato tut- in questi pazienti, valutando periodicamente la tireo-
ta la vita, anche qualora si siano verificate le condizioni globulina in corso di terapia con LT4 in associazione
cliniche e biochimiche che consentono di definire il all’ecografia cervicale57.
paziente in remissione clinica di malattia. Il motivo di
questo protratto follow-up è duplice, perché: Follow-up nei pazienti AbTg-positivi
1. sebbene si verifichino più frequentemente nei primi Come precedentemente indicato il riscontro di tire-
5 anni, le recidive della malattia possono comparire oglobulina indosabile non può essere assunto come
anche tardivamente. Infatti lo 0.5-0.6% dei pazienti indicatore di assenza di malattia nei pazienti con positi-
possono recidivare anche dopo intervalli medi di 12- vità degli anticorpi anti-tireoglobulina (o con altre in-
15 anni dal momento in cui sono stati dichiarati gua- terferenze di segno negativo, i.e. Ab eterofili). E’ noto
riti; che gli AbTg si riducono progressivamente dopo abla-
2. si tratta comunque di pazienti tireoprivi e pertanto, zione tiroidea, ma la loro scomparsa può richiedere
devono essere monitorati per ciò che riguarda la te- fino a 2-3 anni. Tuttavia è stato dimostrato che un trend
rapia ormonale e possono esservi talvolta anche com- negativo degli AbTg (indipendentemente dalla scom-
plicanze post-operatorie, quali ad esempio l’ipopa- parsa) è associato ad assenza di malattia mentre la per-
ratiroidismo, che è opportuno controllare periodi- sistenza e l’aumento degli anticorpi sono altamente so-
camente. spetti per recidiva del carcinoma tiroideo. Pertanto la
In caso di primo follow-up basato sul dosaggio della valutazione degli AbTg nel tempo può essere un utile
Tg stimolata mediante rhTSH con risultato negativo complemento alle indagini di diagnostica per immagi-
non vi sono evidenze di utilità nel ripetere il test succes- ni (ecografia cervicale e scintigrafia WBS-D) che in questi
sivamente54,55. I pazienti assumeranno una terapia semi- pazienti devono essere eseguite periodicamente24.
soppressiva ed effettueranno una visita clinica periodi-
ca (annuale) con dosaggio di TSH, Tg ed AbTg, ed Recidiva biochimica
una ecografia tiroidea56. Presso il nostro centro un pa- L’organificazione dell’iodio presenta una modulazio-
ziente affetto da carcinoma tiroideo a basso rischio ne variabile nell’ambito dei DTC riducendosi progres-
con follow-up precoce negativo (onT4-Tg indosabile sivamente con l’aumentare del grado di de-differen-
ed ecografia cervicale negativa) effettua un controllo ziazione fino ad una totale scomparsa nei carcinomi
annuale con visita clinica e dosaggio di TSH (fT3 ed anaplastici e in molti casi di carcinoma a cellule di Hür-
fT4 solo se in terapia soppressiva) tireoglobulina e an- tle. In circa il 20% dei pazienti con DTC il processo di
ticorpi anti-tireoglobulina. Nel caso di pazienti a rischio de-differenziazione si presenta durante il follow-up
intermedio ed elevato con follow-up precoce negati- post-ablativo. In questi casi la malattia residua non ri-
vo (rhTSH-Tg < 2 ng/mL, WBS-D negativo ed eco- sulta più in grado di accumulare radioiodio pur in pre-
grafia negativa) il controllo è semestrale nel primo anno senza di mantenuta capacità tireoglobulino-sintetica (per
e successivamente come nei casi a basso rischio. L’eco- de-differenziazione spontanea o per “emersione” di
grafia cervicale viene eseguita annualmente per primi 5 cloni de-differenziati dopo ablazione dei cloni piu’ dif-
anni e ogni 2-3 anni successivamente, in tutti i casi. ferenziati iodio-responsivi). Questo specifico quadro
di relapse biochimico di malattia [tireoglobulina au-
Follow-up dopo chirurgia esclusiva mentata (Tg positiva)] senza equivalenti lesioni rileva-
Il protocollo precedentemente illustrato, basato sulla bili alla scintigrafia con radioiodio (131I-WBS negativo)
misurazione della Tg stimolata con rhTSH o della onT4- predice una maggiore aggressività biologica ed una
Tg ad alta sensibilità a 6-12 mesi, non può essere appli- prognosi meno favorevole. In questi casi l’ecografia
cato in caso di intervento chirurgico parziale (i.e. lobo- cervicale rappresenta un importante ausilio diagnosti-
istmectomia) nè in caso di tiroidectomia totale o near- co in ambito loco-regionale. Tuttavia, è operatore-di-
total non seguite da una radioiodioablazione. In questi pendente e può comunque risultare inconclusiva, in
casi infatti la persistenza di tessuto tiroideo costituisce particolare nei soggetti sottoposti a ripetuti interventi
una fonte di tireoglobulina rilevabile in condizioni ba- chirurgici cervicali. Inoltre, benché le più frequenti sedi
sali, la cui secrezione può essere ulteriormente stimola- di recidiva di malattia nei DTC siano loco-regionali
ta con rhTSH. In questi pazienti la terapia con LT4 [linfonodi cervicali (53%) e loggia tiroidea (28%)], cir-
viene iniziata immediatamente dopo la chirurgia; la ca il 5-10% dei pazienti sviluppa metastasi a distanza.
concentrazione di Tg dopo circa 2 mesi di terapia ri- Qualora non risultino evidenti lesioni curabili con chi-
flette la massa di tessuto tiroideo funzionante residuo. rurgia, può essere presa in considerazione la sommini-
La progressiva riduzione della Tg in corso di terapia strazione di un’elevata attività di 131I a scopo diagno-
con LT4 è un accurato marcatore delle efficacia del stico/terapeutico. Tale approccio può identificare ma-
trattamento ablativo, mentre il rilievo di una Tg in pro- lattia residua fino al 50% dei casi, a causa della mag-
gressivo incremento rappresenta un segnale altamente giore disponibilità in circolo di radiofarmaco, del più
sospetto (e generalmente precoce) di recidiva. alto accumulo intra-lesionale e del più elevato rappor-274 RIMeL / IJLaM 2009; 5
to lesione/fondo58. Non esistono comunque evidenze S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid
che il decremento dei livelli di Tg ematica circolante, nodules: predictive value of ultrasound and color-Dop-
ottenuto dopo la somministrazione di attività di 131I pler features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1941-6.
su base empirica, determini un miglioramento della 12. Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, Kunreuther E,
sopravvivenza ed esistono inoltre, segnalazioni di spon- Contreras M, Cibas ES, et al. Prevalence and distribution
tanea riduzione dei valori di Tg senza specifica tera- of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid
nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab 2006;
pia59. Per tale motivo è fondamentale che l’aumento
91:3411-7.
della Tg circolante sia confermato e siano controllate 13. Kim EK, Park CS, Chung WY, Oh KK, Kim DI, Lee JT,
possibili interferenze di segno positivo (i.e. anticorpi et al. New sonographic criteria for recommending fine-
eterofili) prima di somministrare attività elevate di ra- needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of
dioiodio. Non esistono univoci valori di Tg ematica the thyroid. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:687-91.
circolante al di sopra dei quali somministrare un tratta- 14. Gharib H, Papini E, Valcavi R,Baskin HJ, Crescenzi A,
mento con attività empiriche di radioiodio, anche se Dottorini M. AACE/AME Clinical guidelines for the dia-
vengono suggeriti valori >10 ng/mL dopo sospen- gnosis and treatment of thyroid nodules. Endocrine Pract
sione di terapia ormonale e >5 ng/mL dopo stimola- 2006; 12:63-102.
zione con rhTSH. Qualora un’attività empirica di 131I 15. Wienke JR, Chong WK, Fielding JR, Zou KH, Mittelsta-
non riesca a localizzare malattia residua lo studio PET/ edt CA. Sonographic features of benign thyroid nodules:
CT con 18F-FDG identifica lesioni 131I-negative, ma interobserver reliability and overlap with malignancy. J
FDG-positive, nel 70-80% dei casi60. Tali lesioni, se non Ultrasound Med 2003; 22:1027–31.
suscettibili di terapia chirurgica, possono essere prese 16. The Papanicolaou Society of Cytopathology task force on
standards of practice. Guidelines of the Papanicolaou
trattate, mediante radioterapia esterne, chemioterapia,
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ablazione con radiofrequenze, chemioembolizzazione needle aspiration specimens from thyroid nodules. Mod
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