La terapia anticoagulante orale: stato dell'arte ed esperienze personali - SIBioC
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REVIEWS RASSEGNE
La terapia anticoagulante orale: stato dell’arte ed esperienze personali
Roberto Facchinetti
Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche ed Ematologiche, Ospedale Civile Maggiore, Azienda Ospedaliera di Verona,
Centro 186 della Federazione dei Centri per la Diagnosi della Trombosi e la Sorveglianza delle Terapie Antitrombotiche (FCSA)
ABSTRACT
Oral anticoagulant therapy: state of the art and personal experiences. This paper outlines the main problems
concerning the current management of patients taking oral anticoagulant therapy. Leading on from the historical
background, we deal with the mechanism of action of these drugs, the laboratory approach towards patients and
blood samples, the significant steps in the development of laboratory tests, and the current clinical applications of
anticoagulant drugs. We then describe the experience of our Anticoagulation Clinic, with special regards to the qua-
lity outcome and its assessment, and the emerging problem of therapy monitoring and decentralization managing.
We conclude summarizing the expected outcomes in the development of new drugs, identifying the prospects and
the future role of Anticoagulation Clinics.
LA SCOPERTA DEGLI ANTICOAGULANTI trattare l’attacco di cuore del presidente americano
ORALI: CENNI STORICI Eisenhower. Link successivamente identificò un altro
composto ad azione anticoagulante, la [3-(α-acetonil-
La nascita della terapia anticoagulante orale (TAO) e benzil)-4-idrossicumarina], chiamata successivamente
la comprensione della sua azione farmacologica si basa- warfarin dal nome della fondazione che aiutò le ricerche
no su due scoperte: la scoperta della vitamina K e quel- (“Wisconsin Alumni Research Foundation”). Anche que-
la dei dicumarolici. sta sostanza entrò presto nella pratica clinica come anti-
Nel 1929 Carl Henrik Dam osservò che pulcini nutriti coagulante; essa venne anche largamente usata come
con dieta “priva di colesterolo” sviluppavano una malattia rodenticida e tuttora molti veleni per roditori si basano su
emorragica che non veniva corretta dalla reintegrazione potenti anticoagulanti derivati dal warfarin (detti super-
di colesterolo: la dieta priva di colesterolo privava quindi warfarine). Sostanze di tipo cumarinico possono essere
i pulcini anche di una sostanza che egli chiamò “koagu- contenute anche in altri vegetali, tra cui erba medica,
lations vitamin”, la quale, se somministrata, era in grado arnica, anice, camomilla, ippocastano, rafano, liquirizia,
di correggere la malattia emorragica e di far tornare a ortica e prezzemolo.
livelli fisiologici il tempo di protrombina (PT) (1). Nel 1940 Anche i derivati dell’indanedione (tutt’ora impiegato
la sostanza venne caratterizzata chimicamente da come sostanza per rilevare le impronte digitali) diedero
Edward Doisy e venne trovata in alte concentrazioni nel- origine ad altri anticoagulanti, diversi chimicamente dalle
l’erba medica, nella farina di pesce, in numerosi vegetali cumarine ma con lo stesso meccanismo di azione: tra
e nelle feci (prodotta dalla flora batterica intestinale). questi l’anisindione (nome commerciale Miradon®),
Attualmente si identificano tre classi di vitamina K: il impiegato in clinica ma ritirato poi per tossicità midollare
menadione, il fillochinone (vitamina K1) e il menachino- ed epatica, e rodenticidi come il difenadione, il pindone
ne (vitamina K2). ed il valone (tuttora usati).
Gli studi decisivi per lo sviluppo dei farmaci anticoa-
gulanti orali si svolsero negli anni ’40 (2-4). Link identifi- MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI
cò nel gruppo di sostanze delle “idrossicumarine”, pre- ANTICOAGULANTI ORALI (5)
senti nel trifoglio dolce (Melilotus alba e Melilotus offici-
nalis), la causa della malattia emorragica del bestiame La sintesi dei fattori plasmatici della coagulazione
che se ne cibava. L’autore estrasse dalla pianta la avviene nel fegato. Alcuni fattori della coagulazione (II,
sostanza responsabile della azione emorragica e poi sin- VII, IX e X) e le proteine inibitorie C, S e Z richiedono per
tetizzò più di cento composti chimicamente analoghi, ad esplicare la loro attività la carbossilazione in posizione γ
attività anticoagulante, della famiglia delle 4-idrossicu- dei loro residui di acido glutammico. Questa carbossila-
marine, di cui il più potente era la 3,3’- metilenebis-(4- zione è necessaria per il loro legame, tramite gli ioni cal-
idrossicumarina), più tardi chiamata dicumarolo. Si dimo- cio, ai fosfolipidi a carica negativa. L’enzima responsabi-
strò che la sostanza ingerita provocava allungamento del le della carbossilazione è la γ-glutamilcarbossilasi, che
PT nel coniglio. Successive osservazioni evidenziarono ha come coenzima la vitamina K in forma ridotta. La car-
che il composto aveva struttura simile a quella della vita- bossilazione è una reazione accoppiata con la ossidazio-
mina K, dalla quale poteva essere antagonizzato. Il com- ne della vitamina K, che diventa vitamina K epossido. La
posto entrò subito nella pratica medica come anticoagu- vitamina K epossido viene di nuovo resa disponibile
lante e divenne famoso nel 1955 quando fu usato per mediante sua riduzione da parte dell’enzima epossido-
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 9RASSEGNE REVIEWS
reduttasi (vitamin K epoxide reductase, VKOR). I farma- significativa variabilità circadiana del PT, ma tali dati
ci anticoagulanti orali svolgono una azione antagonista sono stati poi smentiti da studi più recenti (9,10). Rimane
verso la vitamina K sulla sub-unità 1 del complesso enzi- comunque buona regola, anche a scopi di operatività
matico VKOR (VKORC1), provocando uno stato di defi- pratica, eseguire il prelievo al mattino. Possono comun-
cit di vitamina K che ha come conseguenza la sintesi di que essere utilizzati i risultati di campioni prelevati per
fattori vitamina K-dipendenti con ridotta carbossilazione necessità ed urgenza in altre ore del giorno.
e funzionalità (“proteins induced by vitamine K antago- Anticoagulanti da utilizzare nel prelievo. L’anticoagula-
nists, PIVKA). zione del sangue al momento del prelievo si effettua con
il citrato di sodio, che ha rapida azione di chelazione del
FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI PER USO calcio e non favorisce la labilità del fattore V, la quale era
CLINICO invece favorita dall’ossalato di sodio, anticoagulante
ormai abbandonato. Critica è la sua concentrazione, che
Sono disponibili in Italia i seguenti farmaci: può essere 3,8% (p/v, sale diidrato: corrisponde a 129
- Warfarin sodico [3-(α-acetonilbenzil)-4-idrossicuma- mmol/L) o 3,2% (p/v, sale diidrato: corrisponde a 109
rina], miscela di composto destro- e levogiro mmol/L). A seconda delle tromboplastine impiegate pos-
(Coumadin®). Il composto destrogiro ha emivita di 46 sono esistere differenze anche clinicamente significative
ore, il levogiro di 36 ore. nel risultato dell’analisi tra le due concentrazioni: la con-
- Acenocumarolo [3-(α-acetonil-p-nitrobenzil)–4-idros- centrazione standard raccomandata è 3,2%.
sicumarina] (Sintrom®). Emivita 12 ore. E’ importante che la soluzione di citrato di sodio sia
Molto diffuso in Europa è anche il fenprocumone [3- tamponata a pH 5,5, in modo tale da creare un pH fina-
(fenil-propil)-4-drossicumarina] (Marcumar®) Emivi-ta 60 le in cuvetta di reazione nell’intervallo 7,10 –7,35.
ore. Tecnica di prelievo. Durante il prelievo è opportuno
Il warfarin, data l’emivita più lunga rispetto all’aceno- evitare la contaminazione del campione con trombopla-
cumarolo ha il vantaggio di una maggior stabilità dell’a- stina tissutale del paziente, che potrebbe causare una
zione (6). D’altra parte l’emivita più breve dell’acenocu- attivazione precoce ed incontrollata della coagulazione:
marolo gli fornisce il vantaggio di una maggiore velocità il prelievo va quindi eseguito con minima stasi venosa
nella reversibilità dell’azione. In pratica non si sono però (11).
evidenziate differenze clinicamente significative nell’uso Riempimento della provetta. La provetta va riempita
di un farmaco rispetto all’altro. A parità di dosaggio l’ace- in modo da ottenere un rapporto standardizzato fra la
nocumarolo ha attività anticoagulante circa doppia del quantità di anticoagulante già presente in essa ed il san-
warfarin: questo fatto è importante quando si debba pas- gue. Si consiglia l’utilizzo di sistemi sottovuoto che favo-
sare da un farmaco all’altro. Oltre il 95% dei pazienti riscono un immediato contatto del sangue con la soluzio-
seguiti dal nostro Centro assume Coumadin. ne anticoagulante. Subito dopo il riempimento, la provet-
ta va agitata delicatamente 3 o 4 volte per capovolgi-
MISURARE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE: mento per ottenere una buona miscelazione. Il rapporto
IL TEMPO DI PROTROMBINA E LA SUA standardizzato fra anticoagulante e sangue è di 1:10. In
VARIABILITA’ questo modo si ottiene, in un sangue intero con emato-
crito del 40%, un rapporto anticoagulante/plasma di
Fin dagli albori della storia della TAO si sentì la circa 1:6,4 che è ottimale nei confronti della successiva
necessità di misurare l’effetto biologico dei farmaci anti- ricalcificazione. Questo rapporto è critico e può essere
coagulanti orali. L’esame di laboratorio più idoneo a que- fonte di significativa variabilità del risultato, specialmen-
sto scopo si rivelò essere il PT (7). Questa analisi misu- te in pazienti scoagulati. I motivi più frequenti di un erra-
ra il tempo necessario affinché un plasma decalcificato to rapporto sono gli eccessi o più spesso i difetti di riem-
formi un coagulo quando viene addizionato di trombopla- pimento della provetta e le alterazioni marcate dell’ema-
stina tissutale e di ioni calcio. L’analisi è sensibile alla tocrito. Per ematocriti inferiori a 30% o superiori a 60% è
carenza dei fattori vitamina K-dipendenti VII, X, II (ma quindi opportuno prelevare con provette in cui sia stato
non del fattore IX), oltrechè dei fattori V e I. Con il termi- corretto il volume di anticoagulante secondo la seguente
ne “tromboplastina” si intende un estratto tissutale che, formula: VNaC = [(1-Ht) / (5,95-Ht)] x VS, dove VNaC =
se aggiunto insieme a calcio ad un plasma o sangue volume di anticoagulante richiesto in mL; Ht = ematocri-
anticoagulato mediante chelazione del calcio, è capace to espresso in L/L; VS = volume di sangue da anticoagu-
di farlo coagulare. lare in mL.
Poiché le modalità di esecuzione del PT ne influen- Trasporto del campione. Il campione deve essere
zano fortemente i risultati, che sono critici nella gestione mantenuto a temperatura ambiente e non trasportato in
clinica del paziente in TAO, appare opportuno ricordarne ghiaccio, pena la possibile attivazione del fattore VII ed il
le principali fonti di variabilità. conseguente accorciamento del PT.
Centrifugazione. Prima della centrifugazione il cam-
Fase pre-analitica (8) pione va esaminato visivamente per rilevare l’eventuale
presenza di coaguli che lo renderebbero non idoneo. La
Paziente. Le condizioni standard per il prelievo sono
centrifugazione del campione va eseguita subito dopo il
il riposo ed il digiuno. In passato era stata segnalata una
prelievo a 2000g per 15 min. E’ recente l’osservazione
10 biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1REVIEWS RASSEGNE
che è possibile per il PT centrifugare a 1500g per 5 min nate” vengono definite “piane” quelle tromboplastine che
(12). non hanno subito tale arricchimento.
Dopo la centrifugazione il plasma va esaminato per Sull’impiego di tromboplastine combinate si basano
rilevare l’eventuale presenza di emolisi che lo rendereb- alcune varianti del PT, quali:
be non idoneo per possibile attivazione della coagulazio- - tempo di protrombina e proconvertina (PPT): sensibi-
ne, l’eventuale presenza di lipemia che, a seconda del le a carenze di fattore VII, X e II. Sensibile ai PIVKA.
sistema ottico impiegato, potrebbe interferire con la rile- Indipendente dai fattori V e I.
vazione della formazione del coagulo ed il corretto rap- - Thrombotest: usa tromboplastina bovina combinata
porto plasma/anticoagulante, valutato indirettamente e cefalina, può essere usato su sangue intero veno-
mediante una stima visiva dell’ematocrito. In caso di so e capillare, è molto sensibile a carenze di fattore
dubbio è utile avere una provetta di riferimento che evi- VII, X, II e molto sensibile ai PIVKA; è scarsamente
denzi i limiti di accettabilità della colonna di plasma. In sensibile alla carenza di fattore IX (13).
caso di valori fuori dal corretto rapporto è prassi nel - Normotest (Hepatoquick): sensibile a carenze di fat-
nostro laboratorio refertare il risultato accompagnato da tore VII, X e II. Non sensibile ai PIVKA. Può essere
un commento di possibile sovra- o sottostima del dato e usato su sangue venoso e capillare (14).
da un invito a ripetere il prelievo in apposite provette L’uso di tromboplastine combinate, che prevede
dedicate, preparate dal laboratorio, nelle quali la quanti- anche diluizioni del plasma in esame, è stato proposto
tà di sodio citrato è stata opportunamente corretta per per risolvere il problema della interferenza da “lupus anti-
l’ematocrito del paziente. coagulant” (LAC) nel PT (15-17): i dati della letteratura
Conservazione e scongelamento. Il campione centri- sono però discordanti ed in generale per la maggior
fugato può essere conservato a temperatura ambiente parte della tromboplastine piane usualmente impiegate
per 4 ore prima dell’esame. Il plasma può essere conge- le eventuali interferenze, spesso paziente-dipendenti,
lato in provetta tappata a –20 °C per 4 settimane ed a non sembrano essere clinicamente significative. Per il
–70 °C per 6 mesi. I campioni congelati devono essere monitoraggio della TAO in pazienti con LAC sono state
scongelati rapidamente a 37 °C. proposte anche altre analisi alternative come il dosaggio
cromogenico della attività di fattore X o il “diluted
Fase analitica Russel’s viper venom time” (DRVVT), che però manca-
Origini delle tromboplastine. Storicamente per la pro- no di intervalli terapeutici clinicamente validati.
duzione di tromboplastine estrattive si sono utilizzate Esecuzione dell’esame e rilevazione della formazio-
diversi tessuti (cervello, polmone, placenta) provenienti ne del coagulo. I metodi classici manuali, che prevede-
da diverse specie animali (bue, scimmia, coniglio ed vano l’esecuzione in bagno termostatato e la rilevazione
anche uomo). L’estrazione dall’organo secco può avve- della formazione del coagulo a vista con cronometro e
nire con soluzione salina (si ottiene “tromboplastina tis- che pur costituiscono ancora il riferimento per la calibra-
sutale” che contiene fosfolipidi e “tissue factor”) o con zione delle tromboplastine, sono ormai da tempo abban-
etere (si ottiene “tromboplastina parziale” o “cefalina”, donati nell’uso routinario a vantaggio dei sistemi su stru-
che contiene fosfolipidi ma non “tissue factor”). Sono mentazione automatica, che hanno permesso di meglio
oggi disponibili anche le tromboplastine ricombinanti, il standardizzare le fasi di termostatazione, di pipettamen-
cui “tissue factor” umano è prodotto con tecnologia DNA- to di plasmi e di reagenti e soprattutto di rilevazione del
ricombinante. coagulo.
La ricalcificazione del campione avviene con cloruro La formazione del coagulo può essere rilevata con
di calcio (25 mmol/L) che può essere aggiunto al plasma metodo ottico. Viene rilevato lo “scattering” dovuto alla
in esame successivamente alla tromboplastina (esame aumentata torbidità che si ha quando si forma il coagu-
in due tempi, ormai abbandonato) o è già presente nel lo. Di solito viene considerato come tempo di reazione
reagente insieme alla tromboplastina (detta quindi trom- quello in cui lo “scattering” è il 50% del massimo raggiun-
boplastina calcica, esame ad un tempo). to; in altri sistemi l’istante di formazione del coagulo
Inoltre le preparazioni commerciali di tromboplastina viene attribuito al momento di massima accelerazione. Il
possono contenere polibrene con lo scopo di neutraliz- metodo si presta molto bene all’applicazione su stru-
zare l’eparina eventualmente presente nel campione ed menti automatici con grande carico di lavoro. Anche
aumentare così la specificità dell’esame nei confronti campioni con fibrinogeno molto basso, che quindi rag-
delle sole carenze di fattori indotte dalla TAO. giungono uno “scattering” totale basso, possono essere
Allo scopo di rendere la tromboplastina selettivamen- analizzati. Lo studio delle cinetiche di formazione del
te sensibile alla carenza di alcuni fattori, essa può veni- coagulo può dare in alcuni casi informazioni utili su par-
re arricchita (combinata) con gli altri fattori che non si ticolari difetti (es. disfibrinogemie). Si possono tuttavia
desidera esplorare, in modo che un loro eventuale defi- avere difficoltà su plasmi torbidi e lipemici, che però pos-
cit non prolunghi il tempo di coagulazione. Solitamente sono essere superate con opportuni algoritmi di sottra-
tale scopo si raggiunge addizionando la tromboplastina zione del “bianco campione”.
con plasma precedentemente adsorbito per allontanar- La formazione del coagulo può essere anche rileva-
ne i fattori indesiderati (VII, X, II) e sfruttarne l’apporto di ta con metodo meccanico. Questo si basa sul fatto che
fattore V e fattore I. Per contrapposizione con le “combi- la formazione del coagulo ostacola il movimento di un
mezzo estraneo (di solito una pallina metallica) immerso
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 11RASSEGNE REVIEWS
nella miscela di reazione. La rilevazione del movimento boplastina di riferimento. Tale modello di elaborazione fu
può essere elettromagnetica o ottica. Il vantaggio è che adottato dalla WHO nel 1977 e permise notevoli miglio-
possono essere esaminati anche plasmi molto torbidi. ramenti della standardizzazione (18). In pochi anni
Campioni con fibrinogeno molto basso possono tuttavia emersero però anche i suoi principali difetti, tra cui il fatto
dare un coagulo talmente esile da non riuscire a ferma- che fra tromboplastine di origine diversa si ottenevano
re il mezzo meccanico. curve o rette con intercetta non passante per ratio 1 su
entrambi gli assi, rendendo impossibile assegnare una
Fase post-analitica ed espressione del risultato costante di calibrazione.
INR e definitiva standardizzazione del PT (19). E’ il
La modalità attuale di esprimere il risultato del PT in modello attuale, adottato dalla WHO nel 1982. E’ la ratio
“International Normalized Ratio” (INR) è il punto di arrivo corretta tramite un indice internazionale di sensibilità
di un lungo cammino che storicamente ha visto fasi di (ISI) che viene attribuito a ciascuna tromboplastina con-
progresso e fasi di resistenza al cambiamento. La ricer- frontandola con una tromboplastina di riferimento.
ca di nuovi modi di espressione del risultato è stata spin- L’elaborazione matematica non si basa più sul confronto
ta dal bisogno di standardizzazione dell’analisi, la cui fra ratio, ma fra i logaritmi dei secondi di coagulazione.
mancanza era dovuta essenzialmente alla diversa sen- Ciò permette di trovare sempre una buona correlazione
sibilità delle varie tromboplastine e strumentazioni nei fra i dati. La pendenza della retta di correlazione rappre-
confronti dei difetti coagulativi indotti da TAO. senta l’ISI e viene calcolata per ogni tromboplastina nei
Tempo di coagulazione in secondi. E’ la vera unità di confronti di un tromboplastina di riferimento (preparazio-
misura del PT. Non standardizzata, dipende moltissimo ne internazionale di riferimento, IRP), in modo tale che la
dal tipo di tromboplastina impiegata. ratio ottenuta con la tromboplastina in uso possa essere
Attività percentuale. Si otteneva confrontando il convertita nell’INR, cioè in quella che si sarebbe ottenu-
tempo di coagulazione del plasma in esame con una ta usando la IRP, secondo la formula: log INR = log R x
curva di calibrazione costruita con varie diluizioni di un ISI, che equivale a INR = RISI (cioè R elevato a ISI).
plasma normale (pool “home made” o plasma liofilo del Nelle indicazioni originali la calibrazione doveva
commercio). La misura dell’attività protrombinica percen- avvenire con metodo manuale utilizzando plasmi freschi
tuale non è standardizzata a causa della diversa sensi- di 20 soggetti normali e 60 pazienti in TAO stabilizzata.
bilità delle tromboplastine; inoltre dal punto di vista teori- Successivamente si è dimostrato che per la calibrazione
co non è corretta in quanto un plasma normale diluito si ottengono buoni risultati, specialmente fra trombopla-
(con fattori proporzionalmente diluiti) non è rappresenta- stine della stessa origine, anche con l’utilizzo di plasmi
tivo di ciò che avviene in vivo durante la terapia anticoa- liofili (20, 21).
gulante (diversità quantitativa delle carenze dei vari fat- Calibrazione secondaria delle tromboplastine. Data
tori, formazione dei PIVKA ad attività anticoagulante). la possibiltà di esaurimento della tromboplastina prima-
Indice di protrombina percentuale. Rappresentato ria, la tromboplastina in uso può essere calibrata nei
dal rapporto PI = (NP / PP) %, dove PI = indice di pro- confronti di tromboplastine di riferimento secondarie pre-
trombina, NP = secondi del plasma normale, PP = calibrate verso la primaria secondo la seguente formula:
secondi del plasma del paziente. Tale misura non è stan- ISIa = ISIb x ISIc, dove ISIa = ISI della tromboplastina in
dardizzata a causa della diversa sensibilità delle trombo- uso verso la primaria; ISIb = ISI della tromboplastina in
plastine. Fuorviante era inoltre esprimere l’indice in % uso verso la secondaria; ISIc = ISI della secondaria
senza ulteriori specificazioni, in quanto l’attività percen- verso la primaria.
tuale derivante dall’indice di protrombina non era compa- “Mean Normal Prothrombin Time” (MNPT). Affinchè
rabile con quella ottenuta dalla curva di diluizione. l’ISI assegnato alla tromboplastina in uso sia valido è
Rapporto (Ratio). E’ rappresentato da R = PP / NP, necessario che il denominatore delle ratio ottenute con
dove R = ratio di protrombina, PP = secondi del plasma la tromboplastina in uso e con la tromboplastina di riferi-
del paziente, NP = secondi del plasma normale. Questa mento sia stato determinato nello stesso modo. Le racco-
modalità di espressione del risultato si basa sul concet- mandazioni per la determinazione del MNPT riguardano:
to che cambiando tromboplastina il tempo del paziente - numero di plasmi da testare: dal punto di vista teori-
ed il tempo di riferimento varino in modo proporzionale, co quanto maggiore è il numero dei plasmi normali
mantenendo quindi costante il rapporto. In realtà si è testati tanto maggiore è l’approssimazione al vero
visto che la ratio è misura non standardizzata a causa MNPT della popolazione sana. A scopi pratici si è
della diversa sensibilità delle varie tromboplastine, in ritenuto sufficiente testare in più sedute analitiche 20
particolar modo se di specie diverse, allo stesso difetto plasmi normali. Solo come seconda scelta si può
di fattori coagulativi. considerare l’uso di plasmi liofili o la media dei valori
Ratio internazionale calibrata (ICR). Rappresentò il ottenuti su soggetti sani;
primo tentativo di standardizzazione internazionale, - calcolo della media: è indicato calcolare la media
basato su un procedimento di confronto fra reagente in geometrica dei tempi ottenuti. Il dato che in questo
uso e reagente di riferimento internazionale. E’ la ratio modo si ottiene, rispetto alla media aritmetica dei
corretta tramite una costante internazionale di calibrazio- tempi, è meno influenzato dai valori “borderline” alti:
ne (ICC), calcolata mediante retta di correlazione fra le
ratio della tromboplastina in esame e quelle della trom-
12 biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1REVIEWS RASSEGNE
L’utilizzo della modalità INR portò subito a grandi il vantaggio di mantenere i pazienti più lontani dai limiti
progressi nella standardizzazione del PT e negli anni ’80 inferiore e superiore dell’intervallo terapeutico riducen-
vennero calibrate numerose tromboplastine secondarie done quindi la probabilità di oltrepassarli (5). Gli aggiu-
(22). Dopo pochi anni però si cominciò a rilevare come stamenti di dosaggio del farmaco andrebbero effettuati
la calibrazione mediante ISI non annullasse la variabilità tenendo conto della variabilità totale (biologica ed anali-
tra le tromboplastine, in particolar modo nelle zone estre- tica) del PT e quindi della differenza critica in misurazio-
me degli intervalli analitici (23,24). Le problematiche ni successive (33,34). Lo sviluppo di “software” dedica-
erano essenzialmente legate a: ti, con algoritmi di calcolo del dosaggio, ha dato un vali-
- diversa origine e preparazione delle tromboplastine do aiuto al medico prescrittore a cui comunque rimane la
di riferimento in uso; decisione finale nel singolo paziente. Ai fini pratici, si
- stabilità delle tromboplastine di riferimento; conviene che target 2,5 equivale ad un intervallo da 2 a
- variabilità legata alla tipologia di paziente (in TAO o 3 INR e che target 3 equivale ad un intervallo tra 2,5 e
meno, con presenza di LAC, epatopatico); 3,5 INR.
- variabilità legata alla concentrazione di sodio citrato Protesi valvolari cardiache (35,36). In assenza di pro-
nel prelievo; filassi antitrombotica questa condizione è ad alto rischio
- variabilità legata alla strumentazione analitica. tromboembolico, stimato in circa il 12% per anno per le
Un notevole progresso nella standardizzazione del protesi in sede aortica e 22% per quelle in sede mitrali-
PT si è ottenuto con la calibrazione locale delle trombo- ca, variabili a seconda del tipo di protesi. La TAO riduce
plastine in uso e la determinazione di ISI dedicato al significativamente il rischio portandolo a valori variabili
sistema reagente-strumento (25-28). fra 1 e 3% a seconda del tipo di valvola, della sede di
Rimangono aperte le problematiche relative alla impianto, della intensità del trattamento anticoagulante.
mancanza di standardizzazione con INR del PT in alcu- Le modalità di attuazione della TAO in questa indicazio-
ne condizioni (29-31): screening per singoli difetti coagu- ne sono riassunte nella Tabella 1.
lativi, pazienti epatopatici, pazienti in TAO non stabilizza- Malattie valvolari cardiache. LA TAO con target 2,5
ti. Poiché in queste condizioni, l’uso dell’INR non risulta INR e durata indefinita è indicata nella valvulopatia
essere più svantaggioso di quanto sia l’uso dei secondi mitralica reumatica con fibrillazione atriale e/o anamnesi
o di altri metodi di espressione del risultato privi di stan- positiva per embolia e/o atrio sinistro con diametro supe-
dardizzazione e di validazione clinica, nel nostro riore a 55 mm. Se durante TAO ben condotta compare
Laboratorio a scopi pratici viene usato l’ INR in tutte le complicanza tromboembolica va aggiunta aspirina 100
condizioni cliniche. Questo atteggiamento è utile quando mg/die o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die o clopi-
si eseguono giornalmente grandi quantità di PT su pla- dogrel.
smi di pazienti di cui non si conoscono le motivazioni Altre valvulopatie, come il prolasso della mitrale, le
all’analisi. valvulopatie aortiche e tricuspidali, la calcificazione del-
l’anulus mitralico, se non vi è fibrillazione atriale e l’a-
INDICAZIONI ALLA TAO, OBIETTIVI TERAPEU- namnesi per episodi tromboembolici è negativa, non
TICI E DURATA DEL TRATTAMENTO (32) necessitano di profilassi antitrombotica. Se compaiono
episodi ischemici transitori va effettuata terapia a lungo
Negli ultimi tempi si tende a preferire, nell’indicazio- termine con aspirina.
ne del livello di scoagulazione desiderabile, l’atteggia- Trombosi cardiaca endocavitaria. E’ indicata TAO
mento terapeutico di “inseguimento del bersaglio” (tar- con target 2,5 INR fino a consolidamento o scomparsa
get) rispetto a quello di “mantenimento nell’intervallo” del trombo.
(range): concettualmente questo punto di vista avrebbe Fibrillazione atriale (37-40). La prevalenza di questa
Tabella 1
La TAO nelle protesi valvolari cardiache
Tipo di protesi Note Target per INR Durata TAO
Meccanica aortica basso rischio1 2,5 sine die
alto rischio2 3,0 sine die
Meccanica mitralica tipo vecchio3 3,5 sine die
tipo nuovo4 3,0 sine die
Meccanica doppia mitro-aortica - 3,5 sine die
Biologica - 2,5 3 mesi
Meccaniche + antiaggreganti5 - 3,0 sine die
1Valvola a doppio emidisco + ritmo sinusale + normale frazione di eiezione + anamnesi negativa per tromboembolismo + atrio sini-
stro di dimensioni fisiologiche. 2Tutti gli altri. 3Protesi a palla o a disco ingabbiati. 4Protesi a disco oscillante o a doppio disco. 5In
caso di posizionamento di stent coronarico e in caso di coronaropatie ed embolie durante TAO ben condotta.
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 13RASSEGNE REVIEWS
condizione nella popolazione occidentale è di circa 0,5% ficienza cardiaca, trombosi murale, storia di embolismo
per le classi di età inferiori ai 60 anni e raggiunge circa polmonare o sistemico, comparsa di fibrillazione atriale.
8% sopra gli 80 anni. Questa prevalenza è in aumento e Se non vi è alcun fattore di rischio la TAO non va
per il 2020 negli Stati Uniti sono attese percentuali del intrapresa ed è sufficiente il trattamento antiaggregante
13,5% per la classe di età superiore a 75 anni e del a tempo indefinito. Se vi sono fattori di rischio si intra-
18,2% sopra gli 85 anni. A causa della formazione di prende la TAO (target 2,5 INR) per almeno 3 mesi o fino
trombi nell’atrio sinistro essa è un fattore di rischio forte a scomparsa dei fattori di rischio tromboembolico, asso-
ed indipendente per “stroke” tromboembolico (circa 5% ciata al trattamento antiaggregante a tempo indefinito.
all’anno, di cui circa il 15-30% con sequele di invalidità Se non è possibile il trattamento antiaggregante si può
permanente). Nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi utilizzare la sola TAO con target 3,5 per almeno 3 anni.
la TAO riduce il rischio di “stroke” di circa 60-70% La Cardiomiopatia dilatativa (43). Questa condizione
TAO si è rivelata più efficace del trattamento con aspiri- non è di per sè indicazione assoluta alla TAO che trova
na da solo o combinato con TAO a basso dosaggio. Si indicazione, con target 2,5 INR, quando la cardiomiopa-
stima che vi sia un sottoutilizzo della TAO nella fibrilla- tia dilatativa si accompagna a fibrillazione atriale, a trom-
zione atriale, tale che solo il 55% dei pazienti che hanno bosi endocavitaria o ad episodi tromboembolici.
indicazione sono realmente trattati. Le modalità di attua- Ictus ischemico (44). La TAO può trovare indicazione
zione della TAO in questa indicazione sono riassunte solo nell’ictus di origine cardioembolica in cui, con tomo-
nella Tabella 2. grafica computerizzata eseguita a 48 ore dai sintomi, si
Nella cardioversione di fibrillazione atriale è indicata possa escludere una componente emorragica. Il momen-
TAO con target 2,5 INR da almeno 3 settimane prima to in cui intraprendere la TAO dipende inoltre dalla esten-
della cardioversione a 4 settimane dopo la cardioversio- sione della lesione ischemica e dalla contemporanea pre-
ne. Nella cardioversione di fibrillazione insorta sicura- senza di ipertensione arteriosa mal controllata:
mente da meno di 48 ore è possibile instaurare il solo a) se l’estensione della lesione è minore del 30% di un
trattamento eparinico; la TAO andrà comunque instaura- emisfero e non vi è ipertensione arteriosa: iniziare la
ta per le 4 settimane successive alla cardioversione. TAO subito, con target 2,5 INR a tempo indefinito;
Flutter atriale (41). Questa condizione, che da un b) se l’estensione della lesione è maggiore del 30% di
punto di vista fisiopatologico è distinta dalla fibrillazione un emisfero e/o vi è ipertensione arteriosa: iniziare la
atriale, costituisce comunque un fattore di rischio trom- TAO dopo almeno 15 giorni.
boembolico e valgono anche per essa le indicazioni In entrambi i casi è indicato trattamento eparinico
generali adottate per la fibrillazione atriale. nella fase acuta.
Infarto miocardico acuto (42). Dopo l’iniziale tratta- Arteriopatie periferiche (45). In questi pazienti la TAO
mento eparinico, l’instaurazione di TAO in questi pazien- non è indicata in quanto non è più efficace della antiag-
ti dipende dalla presenza dei seguenti fattori di rischio gregazione ed ha maggiori rischi emorragici. La TAO
tromboembolico: infarto Q anteriore esteso, grave insuf- (target 2,5 INR, a tempo indefinito, associata ad antiag-
Tabella 2
LA TAO nella fibrillazione atriale
Fattori di rischio trombotico1 Età Fattori di rischio emorragico2 Target per INR Durata TAO
Almeno uno presente in ogni caso in ogni caso 2,5 sine die
Assenti 75 anni in ogni caso 2,5 sine die
(secondo FCSA3)
Assenti >75 assenti 2,5 sine die
(secondo ACCP4)
presenti trattamento antiaggregante
1Precedente attacco ischemico transitorio o “stroke” o embolia sistemica. Ridotta funzione ventricolare sinistra. Ipertensione arte-
riosa. Diabete mellito. 2Pregressa emorragia cerebrale. Angiomatosi cerebrale. Recente emorragia maggiore. Patologie a rischio
emorragico degli apparati gastrointestinale e genitourinario. Anamnesi familiare positiva per emorragie maggiori. 3Federazione dei
Centri per la diagnosi della trombosi e la sorveglianza delle terapie antitrombotiche. 4American College of Chest Physicians.
14 biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1REVIEWS RASSEGNE
gregante) può essere considerata solo in gruppi selezio- La condotta generale della TAO è sovrapponibile a
nati di pazienti che siano portatori di by-pass venosi. quella dell’adulto, con alcune peculiarità: la dose iniziale
Prevenzione del tromboembolismo venoso post-ope- di warfarin dovrebbe essere di circa 0,2 mg per kg di
ratorio (46). Il termine tromboembolismo venoso (TEV) è peso corporeo; normalmente la dose media per il range
cumulativo di trombosi venosa profonda (TVP) ed embo- terapeutico nei bambini è maggiore di quella degli adul-
lia polmonare (EP). La TVP, in assenza di profilassi, ha ti; nel bambino spesso il controllo della TAO è più diffici-
nei pazienti ospedalizzati un’incidenza elevata, che va le che nell’adulto a causa di difficoltà di prelievo venoso,
dal 10-20% nei pazienti sottoposti a trattamento medico alimentazione irregolare, maggior frequenza di malattie
al 15-40% dopo chirurgia generale, fino al 40-60% dopo intercorrenti. Si stima in bambini in TAO che la frequen-
chirurgia ortopedica maggiore. La complicanza più grave za media dei controlli di PT sia inferiore a 7 giorni (nell’a-
è l’EP. La prevenzione anticoagulante di scelta, soprat- dulto 15 giorni) e la percentuale di INR in range sia circa
tutto nella chirurgia maggiore del ginocchio e dell’anca, 50% (nell’adulto 68%) (51).
è eparinica. La TAO è di seconda scelta (es. in caso di
piastrinopenia da eparina), con target 2,5 INR, fino a CONTROINDICAZIONI ALLA TAO (32)
completa mobilizzazione del paziente.
Trattamento del tromboembolismo venoso e preven- Prima di intraprendere la TAO e durante la sua attua-
zione delle recidive (47). In tutti i casi è consigliata TAO zione è necessario rilevare prontamente la comparsa di
con target 2,5 INR, che va iniziata immediatamente in controindicazioni assolute, che impongono l’immediata
contemporanea con il trattamento eparinico. Nella TVP cessazione del trattamento, o relative, che impongono
l’utilizzo di trombolitici e/o di manovre di trombectomia è una rivalutazione del rapporto rischio/beneficio nel sin-
sconsigliato tranne che nel caso di TVP massiva ileofe- golo paziente. Le controindicazioni alla TAO sono rias-
morale con rischio di gangrena. Anche l’uso di filtri cava- sunte nella Tabella 4.
li va riservato ai pazienti con controindicazioni o compli-
canze alla TAO o che abbiano presentato recidive non- La TAO in gravidanza
ostante TAO adeguata.
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (48,49). La sin- I farmaci vitamina K antagonisti passano la barriera
drome viene definita come la comparsa di trombosi arte- placentare e possono provocare alta incidenza (fra 14 e
riose o venose, o di aborto ricorrente, in associazione 46%) di varie malformazioni fetali anche gravi interes-
con persistente presenza di anticorpi anti β2-glicoprotei- santi più organi ed apparati ed emorragie fetali (52). La
na I e/o di anticorpi anticardiolipina. Le modalità di attua- TAO in gravidanza va quindi sospesa e sostituita con
zione della TAO in questa indicazione sono riassunte idonea terapia eparinica. In teoria sarebbe possibile pra-
nella Tabella 3. ticare la TAO dopo il primo trimestre e fino alla 36^ setti-
TAO in età pediatrica. In età pediatrica le principali mana, ma per scopi pratici si preferisce proseguire la
indicazioni risultano essere la prevenzione primaria del terapia eparinica per tutta la durata della gravidanza,
tromboembolismo arterioso in pazienti con cardiopatia sospendendola in imminenza del travaglio per poi ripren-
congenita, intervento chirurgico di connessione atrio-pol- derla immediatamente dopo il parto, se per via naturale,
monare, protesi valvolari meccaniche, e la profilassi o dopo 4 giorni, se per taglio cesareo.
secondaria di trombosi venosa, di EP o di trombosi dei E’ importante che tutte le donne in età fertile in TAO
seni venosi cerebrali. Alcuni autori suggeriscono nei vengano istruite a riferire ogni ritardo mestruale con pos-
bambini livelli di anticoagulazione ridotti rispetto agli sibile gravidanza.
adulti, in quanto si è in essi riscontrata una minore gene- I farmaci vitamina K antagonisti non passano nel latte
razione di trombina a parità di anticoagulazione rispetto materno e pertanto la TAO può essere effettuata duran-
agli adulti (50). te l’allattamento (53).
Tabella 3
La TAO nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Condizione clinica Target per INR Durata TAO
Paziente asintomatico (sola positività di laboratorio) nessun trattamento -
TVP/EP primo episodio, secondario 2,5 6 mesi
TVP/EP primo episodio, idiopatico 2,5 sine die
TVP/EP recidive, senza TAO o TAO mal condotta 2,5 sine die
TVP/EP recidive, con TAO ben condotta 2,5 + antiaggregante oppure 3,5 sine die
Trombosi arteriosa: TIA o “stroke” non cardiogenico trattamento antiaggregante sine die
in assenza di storia di TVP
Trombosi arteriosa, altri casi 2,5 sine die
TVP, trombosi venosa profonda; EP, embolia polmonare; TIA, attacco ischemico transitorio.
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 15RASSEGNE REVIEWS
Tabella 4
Controindicazioni alla TAO
Controindicazioni assolute
- Gravidanza nel primo trimestre (elevatissimo rischio di malformazioni fetali) e nelle ultime settimane (rischio di emorragia fetale)
- Recente emorragia maggiore, specie se a rischio vita
Controindicazioni relative
- Condizioni generali: malattie psichiatriche, paziente non collaborante, alcoolismo
- Malattie cardiovascolari: ipertensione grave, endocardite batterica, pericardite, insufficienza cardiaca grave
- Malattie renali: insufficienza renale grave, recente biopsia renale
- Malattie neurologiche: ictus recente, recente chirurgia o trauma del sistema nervoso centrale o dell’occhio
- Malattie gastrointestinali: rettocolite ulcerosa, ulcera peptica attiva, varici esofagee, ernia jatale, diverticolosi del sigma
- Malattie epatiche: insufficienza epatica grave, malattie biliari, recente biopsia epatica
- Malattie ematologiche: difetti dell’emostasi, piastrinopenia, piastrinopatia
- Altre: retinopatie, puntura lombare, iniezioni arteriose
- Altre condizioni a rischio: malnutrizione, steatorrea, diete ipocaloriche, tireotossicosi, ipotiroidismo
Emorragie tomiche o tecniche. Il giudizio finale rimane ovviamente
all’odontoiatra operatore. Le linee guida per l’estrazione
E’ importante classificare correttamente gli episodi
dentaria semplice prevedono per il giorno precedente
emorragici al fine di intraprendere la condotta clinica più
l’estrazione un controllo del PT e l’intervento se INRREVIEWS RASSEGNE
Tabella 5
Classificazione delle emorragie
Emorragie maggiori
Fatali: quando la morte è avvenuta per emorragia e non sarebbe avvenuta se il paziente non fosse stato in TAO
In sede critica: intracranica, oculare con riduzione del visus, nelle articolazioni maggiori, retroperitoneale
Tutte le emorragie per le quali è stata necessaria una soluzione chirurgica o l’applicazione di manovre invasive
Tutte le emorragie che hanno provocato una riduzione acuta di emoglobina maggiore di 20 g/L o per le quali è stato necessario tra-
sfondere almeno 2 unità di sangue
Emorragie minori
Tutte le altre, eccetto le piccole emorragie
Emorragie piccole
Non vanno considerati veri episodi emorragici le piccole ecchimosi, le epistassi che non richiedono tamponamento, il sanguinamen-
to emorroidario sporadico
Tabella 6
TAO, interventi chirurgici e manovre invasive
Si deve sospendere la TAO ed adottare la procedura A (alto rischio trombotico) o B (basso rischio trombotico) in caso di:
Tutti gli interventi di chirurgia maggiore
Chirurgia minore gastroenterologica: polipectomia, ablazione e coagulazione con laser, sfinterotomia endoscopica, dilatazione
pneumatica, biopsia ecoguidata, biopsie a cielo coperto, punture esplorative di cavità: toracentesi, rachicentesi, paracentesi; cata-
ratta con anestesia retrobulbare; cateterismo cardiaco; impianto di defibrillatori e pace-maker; procedure odontoiatriche comples-
se.
Si può proseguire la TAO (PT nell’intervallo terapeutico) in caso di:
Altre manovre: chirurgia cutanea; cataratta con anestesia topica; artrocentesi ed iniezioni nei tessuti molli ed articolari; punture e
cateterismi di vene ed arterie superficiali; puntura sternale e biopsia osteomidollare; ecografia transesofagea; procedure odontoia-
triche semplici.
Nota: Condizioni ad alto rischio trombotico: protesi meccanica mitralica; protesi meccanica aortica non recente o associata a fibril-
lazione atriale; protesi valvolare con pregresso tromboembolismo; fibrillazione atriale con pregresso tromboembolismo o con valvu-
lopatia mitralica; tromboembolismo venoso recente (da meno di 1 mese). Condizioni a basso rischio trombotico: tutte le altre.
Tabella 7
Condotta pratica in caso di sovradosaggio di TAO
Situazione clinica Condotta pratica
Assenza di emorragia o presenza di emorragie minori Se PT INR entro il range terapeutico ricercare le cause locali di eventuale
emorragia e ridurre il PT INR se clinicamente possibile
Se PT INR sopra il range ma 8 INR: sospendere TAO, somministrazione di vitamina K, con-
trollo il secondo giorno, prosecuzione a seconda del valore di PT raggiunto
Presenza di emorragie maggiori associate a Interrompere TAO, somministrare vitamina K endovena (ripetibile dopo 12 ore)
sovradosaggio
Infusione di plasma fresco congelato oppure di complesso protrombinico
oppure di fattore VII attivato ricombinante
SOMMINISTRAZIONE OTTIMALE DELLA TAO trollo del PT il quinto giorno (55). Dosaggi superiori
espongono al rischio di emorragia (specie negli anziani)
Inizio e orario di assunzione della TAO e di fenomeni paradossi di trombofilia (per deficit di
Proteina C o S).
La modalità di inizio più sicura è con una dose di war-
I polimorfismi genetici dell’enzima CYP2C9 del cito-
farin di 5 mg (1 cp) al giorno per quattro giorni, con con-
cromo P450 (metabolismo del s-warfarin), del CYP3A4
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 17RASSEGNE REVIEWS
1A1 e 1A2 (per r-warfarin) e della VKORC1 sono deter- zione di vegetali abbastanza costante, evitando soprat-
minanti nella risposta individuale al warfarin. Questa tutto la introduzione sporadica occasionale di grandi
variabilità enzimatica può spiegare almeno in parte la quantità di vegetali o di sostanze inusuali; evitare di
variabilità biologica interindividuale ed interetnica. Su mangiare fegato; moderare l’assunzione di alcool; assu-
queste conoscenze, integrate con altri dati antropometri- mere o cessare l’assunzione di farmaci e/o erbe solo se
ci (età, sesso, statura) si basa la costruzione di algoritmi ciò è prescritto da un medico, ricordando al prescrittore
di calcolo della dose di farmaco nella fase di induzione di essere in TAO; in caso di dubbi anticipare il controllo
della TAO (56-60). Rimane comunque da verificare la programmato del PT al quinto giorno dalla variazione
praticabilità di questo approccio rispetto allo schema dietetica o farmacologica.
classico di induzione sopra riportato (61).
L’orario migliore per l’assunzione è nel pomeriggio o Resistenza alla TAO
alla sera, sempre alla stessa ora, a conoscenza del risul- La vera resistenza al farmaco anticoagulante, causa-
tato del PT, senza rapporto con i pasti, in unica sommi- ta da mutazioni dei geni codificanti per gli enzimi coinvol-
nistrazione. L’adozione di schemi scritti da spuntare e di ti nell’effetto farmacologico o nel metabolismo del farma-
orario fisso di assunzione facilita la compliance. co, è rara. La necessità di aumentare il dosaggio del far-
maco fino a 3 o più compresse al giorno che si incontra
Interferenze dietetiche e farmacologiche
nella pratica clinica è più spesso dovuta a fattori intercor-
Le variabili legate a fattori genetici ed antropometrici renti, quali interferenze dietetiche o farmacologiche,
possono spiegare cumulativamente circa il 50% della malassorbimenti, mancata compliance. Questi fattori
variabilità della risposta al warfarin. La necessità di vanno quindi approfonditamente ricercati e se possibile
monitoraggio periodico del PT, ogni 3-4 settimane (in corretti. In alcuni casi può essere efficace passare da
pazienti selezionati anche ogni 6 settimane) (62), deriva warfarin ad acenocumarolo o viceversa. L’impiego di
però principalmente dalla variabilità intraindividuale, di warfarin per via endovenosa (non disponibile in Italia) è
cui alcuni fattori determinanti sono: stato segnalato utile in presenza di malassorbimento
- l’introito alimentare di vitamina K (63,64): il fabbiso- intestinale (68).
gno giornaliero è circa 1 µg per kg di peso corporeo,
mentre l’introito alimentare di una dieta normale è di Decentramento della sorveglianza ed uso di
circa 300 µg al giorno. E’ uso comune distinguere fra strumentazione portatile per la determinazione
gli alimenti quelli ad alto contenuto di vitamina K dagli del PT
altri alimenti a contenuto medio o basso, ma in real-
Il continuo aumento del numero dei pazienti in TAO
tà il contenuto di vitamina K nei cibi è altamente
ed il perfezionamento tecnologico di strumentazione por-
variabile e tale distinzione non ha mostrato utilità pra-
tatile per l’esecuzione del PT ha portato negli ultimi anni
tica. E’ dimostrato che si ottiene una migliore stabili-
allo sviluppo di forme decentrate di monitoraggio della
tà della TAO con assunzione alimentare stabile di
TAO. Il grado di decentramento può essere vario e può
vitamina K piuttosto che con la sua proibizione (tra
andare dalla sola esecuzione decentrata del PT con
l’altro molto difficile da ottenere e carica di implicazio-
strumento portatile fino alla completa autogestione da
ni psicologiche negative per il paziente). Una dieta a
parte del paziente.
contenuto noto di vitamina K è da riservare solo a chi
Le problematiche collegate al decentramento della
mostra un cattivo controllo della TAO ed abitudini
sorveglianza sono molteplici:
dietetiche molto irregolari;
- affidabilità della strumentazione portatile. I vantaggi
- la funzionalità epatica e renale;
di questo tipo di strumentazione sono quelli dell’utiliz-
- le eventuali patologie concomitanti (es. stati febbrili,
zo di sangue intero, della velocità della procedura
iper o ipotiroidismi);
analitica e della praticabilità al di fuori del laboratorio.
- l’assunzione di sostanze (farmaci o erbe) interferenti
Questi strumenti devono però essere sottoposti ad
su assorbimento, metabolismo, escrezione dell’anti-
accurata calibrazione da parte del costruttore e sog-
coagulante o sulla funzionalità del sistema emostati-
getti a periodico controllo di qualità gestito dal Centro
co (65-67). Un farmaco si definisce interferente
di sorveglianza.
quando la sua assunzione o sospensione provoca
- abilità del paziente (o di altre persone preposte) nella
variazioni di PT INR per le quali necessita una signi-
esecuzione del PT. Il paziente o il personale addetto
ficativa variazione della dose del farmaco anticoagu-
alla esecuzione dell’analisi dovrà essere adeguata-
lante (25% di aumento o di diminuzione). Il fenome-
mente istruito dal Centro sia sulle basi teoriche della
no deve avvenire in pazienti stabili da almeno 3 con-
analisi sia soprattutto sulle corrette modalità tecniche
trolli, con buona compliance, in assenza di altre pos-
della sua esecuzione, sulle procedure da adottare in
sibili cause di variazione. Un elenco indicativo delle
caso di risultati anomali, sulla necessità di un pro-
sostanze interferenti (farmaci e sostanze alimentari)
gramma di controllo di qualità.
è riportato nella Tabella 8.
- affidabilità del paziente (o di altre persone preposte)
Nel nostro Centro sono in uso per i pazienti alcune
nel riferire segni, sintomi, fenomeni intercorrenti. Gli
semplici regole che permettono di evitare la gran parte
utenti devono essere istruiti dal Centro sulla estrema
delle complicazioni legate alle interferenze dietetiche e
importanza di riferire gli eventi clinici intercorrenti e
farmacologiche: praticare un’alimentazione a composi-
18 biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1REVIEWS RASSEGNE
Tabella 8
Principali interferenze sulla TAO da farmaci ed alimenti
Effetto TAO
Sostanza
Potenziamento Inibizione
Antibiotici ciprofloxacina, cotrimoxazolo, amoxicillina, rifampicina, griseofulvina, dicloxacillina
levofloxacina, tetracicline
Antimicotici fluconazolo, miconazolo
Farmaci cardiovascolari amiodarone, diltiazem, fibrati, statine, colestiramina
propranololo
Antinfiammatori analgesici fenilbutazone, piroxicam, acetaminofene, azatioprina
interferone
Farmaci neurologici fenintoina, disulfiram, inibitori del “reuptake” barbiturici, carbamazepina, clordiazepossido
della serotonina
Farmaci gastrointestinali cimetidina, omeprazolo sucralfato
Altri steroidi anabolizzanti, fluorouracile, tamoxifene mercaptopurina, terapia chelante, vaccinazione
antinfluenzale
Sostanze alimentari mango, ananas, pompelmo, alcool grandi quantità di alimenti ricchi di vitamina K, fega-
to, latte di soia, ginseng, thè verde, avocado
devono essere consapevoli che il dato strumentale richiesta di monitoraggio della TAO da parte soprattutto
del PT è inscindibile dalle notizie cliniche di accom- degli utenti esterni ambulatoriali. Il Centro ha subito ade-
pagnamento. rito, con il numero 186, alla Federazione dei Centri di
- affidabilità, sicurezza e tracciabilità della trasmissio- Sorveglianza della Terapia Anticoagulante (FCSA), suc-
ne bidirezionale dei dati. I sistemi telematici adottati, cessivamente denominata Federazione dei Centri per la
oltre che garantire la sicurezza dei dati, devono Diagnosi della Trombosi e la Sorveglianza delle Terapie
avere sistemi di controllo di avvenuta ricezione e Antitrombotiche (32). La Federazione ha gli scopi di
devono archiviare in automazione le informazioni sia coordinare e supportare i Centri per la trombosi già esi-
in entrata sia in uscita dal Centro. stenti, armonizzandone la crescita; favorire la nascita di
Il Centro, tenuto conto delle condizioni operative con- nuovi Centri con l’obbiettivo di portare un Centro in ogni
tingenti e delle risorse umane e materiali disponibili, ospedale; realizzare guide e raccomandazioni; collabo-
dovrà selezionare i pazienti da sorvegliare con modalità rare con il Ministero della Salute sui temi specifici della
decentrate e dovrà tenere tracciabilità delle attività edu- trombosi; contribuire all’aggiornamento continuo del per-
cazionali svolte e dei risultati del controllo di qualità dedi- sonale dei Centri; favorire la standardizzazione della dia-
cato alla strumentazione portatile. gnostica di laboratorio; realizzare specifici controlli per la
In generale si può affermare che nel confronto con le qualità; promuovere ed eseguire studi clinici e di labora-
metodiche tradizionali di monitoraggio i sistemi basati torio che possano coinvolgere più Centri; far compren-
sull’autocontrollo e sull’autogestione applicati a pazienti dere a colleghi ed amministratori l’importanza sanitaria e
adeguatamente istruiti si sono dimostrati competitivi sociale di una efficiente ed efficace sorveglianza dei
sotto il profilo del rapporto costo/efficacia (69-73). pazienti in terapia antitrombotica e sensibilizzare in tal
senso gli organismi istituzionali, regionali o nazionali,
L’ESPERIENZA DEL CENTRO DI responsabili della politica sanitaria.
SORVEGLIANZA TAO DELL’OSPEDALE DI Le caratteristiche che un Centro deve possedere per
VERONA far parte della FCSA sono le seguenti:
1. i Centri devono essere ubicati presso strutture sani-
Il nostro Centro, che ha sede presso il Laboratorio di tarie pubbliche o private;
Analisi Chimico-Cliniche ed Ematologiche dell’Ospedale 2. almeno un membro del Centro deve aver seguito uno
Civile Maggiore della Azienda Ospedaliera di Verona, dei corsi di formazione organizzati da FCSA;
nasce alla fine del 1998 con l’intento di rispondere in 3. il numero di pazienti seguiti non deve essere inferiore a 30;
maniera organizzata e standardizzata alla crescente 4. il Centro dovrebbe preferibilmente espletare tutte le
biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1 19RASSEGNE REVIEWS
attività di pertinenza specialistica per la malattia la FCSA ha predisposto un modello di intervista telefoni-
trombotica, ivi incluse la diagnosi strumentale e di ca per raccogliere in modo corretto i dati necessari (75).
laboratorio, il controllo delle terapie antitrombotiche e
l’assistenza al paziente anticoagulato in occasione di Operatività del Centro
interventi chirurgici e manovre invasive, ma si può Presa in carico di un nuovo paziente. Nel nostro
limitare al controllo (clinico e di laboratorio) delle tera- Centro la presa in carico di un nuovo paziente per il
pie antitrombotiche e all’assistenza al paziente anti- monitoraggio della TAO avviene su richiesta del pazien-
coagulato in occasione di interventi chirurgici e te stesso, su richiesta diretta del suo medico curante o in
manovre invasive; seguito ad indicazione su lettera di dimissione dal nostro
5. il Centro deve disporre di un laboratorio; Ospedale. In ogni caso il medico curante deve, su appo-
6. il laboratorio del Centro deve essere in grado di assi- sito modulo, formalizzare l’affidamento del suo paziente
curare la diagnostica essenziale delle malattie trom- al nostro Centro. Il paziente dovrà poi formalizzare per
botiche ed il controllo delle terapie antitrombotiche iscritto un consenso informato, nel quale si impegna a
secondo lo stato dell’arte; rispettare le regole del buon rapporto con il Centro, ed in
7. per quanto riguarda la TAO, è richiesta l’espressione particolare si impegna a riferire le notizie cliniche di inte-
del risultato in INR, applicato secondo lo stato dell’ar- resse per una buona condotta della TAO. Viene quindi
te; effettuato un colloquio con il paziente durante il quale si
8. la prescrizione della terapia deve essere contestuale acquisisce in fotocopia la documentazione clinica (che
al controllo di laboratorio. viene archiviata) attestante l’indicazione alla TAO, la sto-
9. i Centro si impegna a partecipare a tutti i programmi ria clinica, gli esiti dei principali esami di laboratorio e
di VEQ (di laboratorio e clinica) della FCSA; strumentali eseguiti. Durante il colloquio il paziente viene
10. il Centro si impegna a far partecipare un suo compo- istruito sulla funzionalità del Centro e sui principi genera-
nente ad almeno un evento formativo ogni tre anni li della terapia. Se necessario il paziente viene visitato
scelto fra quelli organizzati da FCSA, ivi incluso il dal medico del Centro.
convegno nazionale; Prelievo per PT. I pazienti vengono sottoposti a pre-
Le figure professionali costitutive dei Centri sono: lievo venoso presso l’ambulatorio del Centro Prelievi al
1. il referente FCSA che rappresenta il Centro presso quale accedono con una corsia preferenziale dalle ore
FCSA; 7:30 alle ore 9:00, dal lunedì al venerdi.
2. il referente clinico, a cui sono demandate dal referen- Trasporto dei campioni. I campioni vengono traspor-
te FCSA le responsabilità della clinica e a cui vengo- tati al laboratorio ogni 20 min. Il tempo di trasporto è di
no inviati i materiali necessari per la VEQ clinica ed i circa 2-4 min.
rispettivi risultati; Esecuzione del PT. Il PT viene eseguito immediata-
3. il referente di laboratorio, a cui sono demandate dal mente dopo che il campione è pervenuto al laboratorio.
referente FCSA le responsabilità del laboratorio e a Ambulatorio monitoraggio TAO. A partire dalle ore
cui vengono inviati i materiali necessari per la VEQ di 8:00 il medico del Centro, presso un ambulatorio dedica-
laboratorio ed i rispettivi risultati. to con propria sala di attesa, dispone tramite collega-
La FCSA promuove e gestisce due distinti program- mento informatico dei primi risultati dei PT ed inizia a
mi di controllo di qualità: ricevere individualmente i pazienti. Il paziente restituisce
1. VEQ di Laboratorio, che si basa sull’invio periodico ai al medico lo schema terapeutico precedente scaduto,
Centri di plasmi liofilizzati da testare; sul quale ha risposto con una crocetta alle seguenti tre
2. VEQ Clinica, che si basa sulla raccolta periodica domande:
delle percentuali di tempo di permanenza in range 1. ha assunto la dose indicata?
terapeutico (74), sia cumulative sia con scorporo dei 2. ha modificato gli altri farmaci?
primi tre mesi di trattamento (periodo di induzione). 3. ha avuto emorragie?
Il parametro della percentuale di tempo in range è Il medico raccoglie le notizie cliniche, prende visione
senz’altro più indicativo della qualità del monitorag- del risultato del PT e predispone, con l’aiuto di software
gio rispetto alla percentuale di INR in range, che è dedicato, il nuovo prospetto terapeutico consegnandolo
influenzata dalla variabilità nella frequenza con cui si al paziente. L’attività prosegue a ciclo continuo fino ad
effettua l’esame. esaurimento delle richieste. L’attività del medico prose-
La partecipazione a questi due programmi è obbliga- gue con l’approfondimento di casi particolari e con la
toria. Inoltre il nostro Centro trova molto utile tenere sotto presa in carico di nuovi pazienti.
controllo quotidianamente i seguenti parametri: INR Casi urgenti. Per i casi urgenti il Centro è disponibile
medio; percentuale di INR entro, sotto e sopra il range; dal lunedì al venerdì dalle 7:00 alle 19:30; negli altri orari
dose settimanale media di farmaco prescritta giornal- e nei giorni prefestivi e festivi è disponibile con reperibi-
mente; numero di pazienti. E trimestralmente: distribu- lità telefonica.
zione percentuale delle patologie monitorate; complican- Consulenza. Il Centro svolge attività di consulenza
ze emorragiche e trombotiche; individuazione dei sul singolo caso per i colleghi dei vari reparti
pazienti che non si sono presentati al controllo. Questo dell’Ospedale e per i medici di Medicina Generale e par-
dato è importante in quanto può rilevare l’insorgenza di tecipa ad incontri e dibattiti con i colleghi interessati.
complicanze che altrimenti andrebbero misconosciute e Gestione telematica della prescrizione terapeutica.
20 biochimica clinica, 2008, vol. 32, n. 1Puoi anche leggere
