L'evoluzione del trapianto di fegato: aspetti clinici e monitoraggio
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I farmaci immunosoppressori nei trapianti d’organo
L'evoluzione del trapianto di fegato: aspetti clinici e monitoraggio
(Rassegna)
Francesco Lupo, Mauro Salizzoni
UOADU Chirurgia Generale 8 Centro Trapianto di Fegato, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Giovanni Battista,
Torino
INTRODUZIONE dita di funzione del graft si assiste ad un quadro pato-
logico caratterizzato da infiammazione, fibrosi, oblite-
Il trapianto di fegato rappresenta la terapia standard razione dei vasi di medio piccolo calibro e, per quanto
dei pazienti con patologie epatiche terminali o insufficien- riguarda il fegato, perdita progressiva dei dotti biliari
za epatica acuta, con risultati eccellenti per quanto riguar- (vanishing bile duct syndrome).
da la sopravvivenza graft/paziente e la qualità di vita. Il La prevenzione del rigetto acuto si attua con una stra-
fegato è un organo immunologicamente "privilegiato" tra i tegia plurifarmacologica che deve tenere conto dell'indica-
trapianti, essendo immunocompetente e potendo regolare zione al trapianto, dello stato clinico del paziente e delle
di per sé risposte infiammatorie a vari livelli. Ciò si traduce eventuali complicanze concomitanti al decorso. La strate-
generalmente in una minore aggressione del sistema gia comprende, in generale, un immunosoppressore pri-
immunitario ospite. Nella pratica clinica dei trapianti l'intro- mario che costituisce la base del trattamento, modulabile
duzione di sostanze immunosoppressive efficaci ha gioca- in relazione alle esigenze. A questo si aggiungono dei trat-
to un ruolo cruciale nel processo storico di miglioramento tamenti che integrano il meccanismo d'azione potenzian-
dei risultati. dolo o permettendo un suo minor impatto sull'organismo.
La tendenza comune è di rendere il trattamento monotera-
CENNI STORICI pico quanto più precoce possibile.
Nel 1944 Medawar dimostrò che il rigetto è un evento INIBITORI DELLA CALCINEURINA
mediato dal sistema immunitario. All'inizio degli anni '60 il
trattamento immunosoppressivo si avvaleva dell'uso della Agli inizi degli anni '70 ci fu l'introduzione di una nuova
terapia radiante total body, dei corticosteroidi e, successi- classe di immunosoppressori, chiamati, in base al loro
vamente, della 6-mercaptopurina e del suo derivato l'aza- meccanismo d'azione, "inibitori della calcineurina" (CNIs),
tioprina. Nonostante ciò, negli esperimenti sugli animali, il cui capostipite fu rappresentato dalla ciclosporina. La
nessun tipo di trattamento riuscì a controllare i fenomeni di ciclosporina fu scoperta da Jean Francois Borel nel 1973
rigetto senza la contemporanea comparsa di effetti colla- da un fungo di terra chiamato "Tolypocadium inflatum".
terali letali. Nel 1963 Starzl, all'università del Colorado, Nel 1977 lo stesso Borel dimostrò che il peptide ciclico
scoprì che l'azatioprina e il prednisone avevano un effetto (ciclosporina) inibiva il sistema immunitario. Dal punto di
sinergico negli animali. L'introduzione di questi due farma- vista immunologico, questo farmaco, era in grado di sop-
ci nel trattamento clinico del trapianto di rene rappresentò primere, selettivamente, l'immunità cellulo-mediata attra-
una svolta fondamentale. Nelle ultime due decadi si è verso l'inibizione dell'attivazione dei linfociti T. Dopo aver
assistito ad un significativo aumento delle molecole a formato un complesso con il suo recettore proteico citopla-
disposizione dei clinici per combattere il rigetto. I protocol- smatico (ciclofillina), la ciclosporina, si lega e inibisce la
li usati nel trapianto di fegato derivano storicamente da calcineurina fosfatasi calcio-calmodulina dipendente. I
quelli usati nel trapianto di rene. primi trials con questo farmaco furono condotti nei trapian-
ti di rene da Calne, mentre, nei trapianti di fegato, la com-
IL RIGETTO D'ORGANO binazione di ciclosporina e steroidi fu usata da Starzl. I
notevoli risultati riportati in seguito all'utilizzo della ciclo-
In generale, l'immunosoppressione nel trapianto d'or- sporina dal 1981 al 1982 condussero, nel 1983, allo stori-
gano solido si avvale di strumenti farmacologici atti a dimi- co NIH Consensus Development Conference, nel quale i
nuire il rischio di rigetto acuto a breve, medio e lungo ter- rappresentanti dei quattro più grandi centri di trapianto
mine. Il rigetto d'organo solido si può così schematizzare: epatico nel mondo, presentarono i risultati ottenuti in que-
- RIGETTO IPERACUTO: causato da anticorpi prefor- sto campo. La conclusione, che vedeva il trapianto di fega-
mati la cui adesione all'endotelio provoca attivazione to non più come una procedura sperimentale, ma come
del complemento e microtrombosi intravascolare del una vera e propria terapia, fu seguita, negli anni successi-
graft. Nelle prime 12 ore post-trapianto. vi, da un notevole aumento nel numero dei trapianti, dei
- RIGETTO ACUTO: causato dall'interazione APC-Th candidati al trapianto e da una diffusione dei centri clinici.
(Antigen Presenting Cell- T Helper) (mediata da MHC Inizialmente la ciclosporina veniva utilizzata come
classe II, Complesso Maggiore di Istocompatibilità) unico agente immunosoppressore fin dal primo giorno del
con successiva attivazione linfocitaria e reclutamento trapianto. La prima formulazione farmacologia immessa
di elementi citotossici. sul mercato, fu quella chiamata Sandimmune® (Novartis
- RIGETTO CRONICO: ad eziologia ignota e verosimil- Pharma AG, Basel, Svizzera). Il problema principale di
mente multifattoriale. La definizione risulta da una dia- questa forma era che l'assorbimento dipendeva stretta-
gnosi clinica e istologica. Accanto alla progressiva per- mente dall'ingestione di cibo, dal flusso biliare e dalla moti-
LigandAssay 13 (1) 2008 25I farmaci immunosoppressori nei trapianti d’organo
lità intestinale, rendendo quindi imprevedibile la sua biodi- Un altro farmaco capostipite della terapia immunosop-
sponibilità con valori che oscillavano tra l'1% e l' 89%, con pressiva dei trapianti è il tacrolimus (Prograf®, Astellas
una media del 30%. Una nuova formulazione, chiamata Pharma US, Inc. Deerfield IL, USA) una volta conosciuto
Neoral® (Novartis Pharma AG, Basel, Svizzera), si rese come FK506, scoperto nel 1986 e introdotto nella pratica
disponibile nel 1995. L'attività immunosoppressiva era clinica nel 1989. Tale molecola è più potente, sia in vitro
eccellente e a questo si aggiungeva un migliorato assorbi- sia in vivo, rispettivamente di 100 e 10 volte, della ciclo-
mento e un miglioramento della stabilità farmacocinetica. sporina nell'inibire la risposta mediata dai linfociti T. Si
La novità consisteva in una microemulsione preconcentra- lega alla proteina legante FKBP12 formando un comples-
ta contenuta in un solvente lipofilo: questo implicava una so che inibisce la calcineurina, responsabile della trascri-
migliore biodisponibilità e una minore dipendenza dal flus- zione dell' IL-2, IL-3, IL-4, IL-8 e altri fattori chemiotattici.
so biliare. L'assorbimento del tacrolimus avviene nel duodeno e nel
A causa della ridotta maneggevolezza del farmaco, è digiuno e non è influenzato dalla presenza di bile. I cibi,
necessario monitorare attentamente la concentrazione soprattutto quelli ricchi di grassi, ne riducono la biodispo-
ematica. Inizialmente si utilizzò un dosaggio basale (cosid- nibilità e per questo dovrebbe essere assunta a stomaco
detto "C0 ") valutato subito prima della sua somministra- vuoto. Il suo metabolismo avviene attraverso il cyt 450-3A,
zione e che rendeva conto della somministrazione prece- quindi, così come per la ciclosporina, le interazioni farma-
dente. Successivamente si evidenziò come questo tipo di cocinetiche con altri farmaci possono essere molteplici. Il
valutazione non correlasse con la reale biodisponibilità del legame di tacrolimus alle plasma proteine è del 99% circa.
farmaco e si passò quindi, a una valutazione effettuata Si lega specialmente agli eritrociti, quindi il rapporto di
dopo due ore dall'ingestione, dosaggio definito come "C2", legame plasma-sangue dipende in particolar modo dal-
maggiormente correlato all'area sottesa alla curva (AUC) l'ematocrito. E' eliminato per il 92% con le feci.
ed alla reale esposizione al farmaco. Le dosi iniziali varia- Le dosi iniziali somministrate per via orale, vanno da 0.1
no da 10 a 15 mg/kg/die in due somministrazioni. Il picco a 0.15 mg/kg/die. L'obiettivo terapeutico post trapianto varia
di assorbimento si situa tra la seconda e la sesta ora e ha secondo le esigenze cliniche tra 10 e 15 ng/mL. Il dosaggio
un'emivita compresa tra le 10 e le 27 ore. ematico va effettuato in condizioni "basali", considerando
Dal momento che la ciclosporina è metabolizzata nel che per il tacrolimus il valore C0 ben correla con AUC.
fegato, in prima battuta dal cyt P450-3A, le interazioni con L'effetto collaterale principale è rappresentato dal dia-
altri farmaci, anch'essi metabolizzati in questo distretto, bete insulino dipendente che complica l'andamento clinico
sono molto frequenti. Infatti tutti i farmaci che modificano la in una percentuale di pazienti che va dal 10% al 20%
funzionalità degli enzimi microsomiali, e in particolare del (reversibile nel 30-40% dei casi). Gli altri effetti collaterali
CYP3A, influenzano i livelli plasmatici di ciclosporina; gli sono simili a quelli della ciclosporina e includono nefrotos-
inibitori enzimatici che possono aumentarne i livelli plasma- sicità, neurotossicità e iperpotassiemia.
tici sono in particolare i derivati azoici antifungini come il
fluconazolo, i calcio-antagonisti e l'eritromicina, così come Farmaci Antiinfiammatori
gli alimenti che contengono succo di pompelmo, mentre i Appartengono alla classe degli steroidi e vengono uti-
farmaci che inducono l'attività del CYP3A aumentano il suo lizzati come immunosoppressori complementari (immuno-
metabolismo e ne riducono la concentrazione ematica, ad soppressione aspecifica) e nel trattamento di episodi di
esempio gli anticonvulsivanti, i barbiturici, e la fenoitina. rigetto acuto. Sono corticosteroidi di sintesi analoghi del
Tra gli effetti collaterali la nefrotossicità è certamente cortisolo, i cui effetti sono in gran parte conseguenza del
quello di maggior rilievo, determinando fino al 20% di meccanismo di regolazione dell'espressione genica,
insufficienza renale cronica a lungo termine. Si manifesta mediati dai recettori intracellulari che agiscono come fatto-
con un aumento della creatininemia e dell'azotemia, con ri di trascrizione ligando-dipendenti. I meccanismi d'azione
riduzione del filtrato glomerulare. Detti effetti sono mediati prevedono: inibizione della produzione da parte di cellule
dalla vasocostrizione dell'arteriola afferente, causata dal dell'infiltrato infiammatorio, di sostanze chemiotattiche, ini-
farmaco attraverso un aumento della produzione di endo- bizione del reclutamento di leucociti e monociti nelle aree
telina-1 e di TGF beta1. L'effetto finale è l'induzione di dove ha sede il processo infiammatorio, inibizione della
apoptosi nelle cellule tubulari, con fibrosi interstiziale. La sintesi e/o della liberazione di numerose citochine e dei
tossicità è inoltre accresciuta in presenza di organi prove- loro recettori coinvolti nella risposta immunitaria, di alcune
nienti da donatori anziani, e con una ridotta massa nefro- chemochine come IL-8, e MCP (monocyte chemoattrac-
nica, così come dal concomitante uso di altri farmaci tant protein), sostanze che aumentano in pazienti con
nefrotossici, come gli antinfiammatori non steroidei, gli patologie autoimmuni e infiammatorie. Questi farmaci
aminoglicosidi e le statine, alcuni antibiotici ed infine dalla hanno inoltre un effetto linfocitotossico (inducono l'apopto-
sensibilità individuale. si), agendo sia sulle popolazioni linfocitarie timiche, sia sui
Relativamente frequenti sono le alterazioni metaboli- linfociti T periferici. Questi effetti si manifestano inoltre
che che includono: iperpotassiemia, ipomagnesemia, iper- anche su altri tipi di cellule, contribuendo così all'insorgen-
lipidemia e, meno frequentemente, iperglicemia. za di alcune reazioni avverse. Le molecole più utilizzate
Possono anche essere presenti ipertensione, iperpla- sono:
sia gengivale e irsutismo. Una percentuale di pazienti
compresa tra il 10% e il 28% può manifestare alterazioni
Metilprednisolone
La somministrazione avviene per via endovenosa e
neurologiche che vanno da lievi tremori, a neuropatie peri-
viene utilizzata nel post operatorio con dosaggi diversi in
feriche, psicosi, allucinazioni, debolezza muscolare e
base alla patologia di base ed alle comorbidità e conside-
attacchi epilettici.
rando inoltre il riscontro o meno di positività al virus dell'
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HCV. Attualmente i protocolli immunosoppressivi per i approvato nel 2004. Entrambe queste formulazioni inibi-
pazienti HCV positivi sono per quanto possibile "steroid scono la sintesi delle purine attraverso l'inibizione della
free", cercando di evitare la somministrazione a bolo della deidrogenasi inosina monofosfato e della produzione di
molecola (quella più correlata all'insorgenza di recidiva nucleotidi guanosidici. Questo implica un blocco della
epatitica precoce e severa: cirrosi a 5 anni del 50% nei replicazione del DNA nei linfociti T e B. Vengono comune-
pazienti con 2 o più episodi di rigetto). Per quanto riguar- mente usati nei pazienti trapiantati per compensare gli
da invece il paziente HCV negativo le dosi sono: 1000 mg effetti nefrotossici degli inibitori delle calcineurine, come
i.o seguito da eventuale riciclaggio (300 mg nelle prime 24 farmaco di appoggio negli episodi di rigetto acuto e come
ore, 200 in prima giornata, 150 in seconda, 100 in terza e farmaco "rescue" nei rigetti cronici. Sono citati in letteratu-
50 in quarta). Quindi si passa alla somministrazione per ra protocolli per pazienti in ionoterapia con MMF o MPA.
via orale. Nei casi di rigetto, le dosi somministrate varia- Effetto collaterale principale è l'inibizione midollare con
no in base alla presenza o meno di HCV: in caso di posi- episodi di leucopenia (3.6% dei trapianti di fegato, più fre-
tività, un rigetto acuto lieve-moderato viene trattato con quente dal mese ai 180 giorni post-OLT, (trapianto ortoto-
rialzo della immunosoppressione di base e con eventuale pico di fegato)), piastrinopenia ed anemia. E' inoltre impor-
aggiunta di un secondo immunosoppressore, mentre un tante monitorizzare la neutropenia cercando di discrimina-
rigetto acuto grave, con 500-1000 mg/die per tre giorni. re le varie cause di quest'ultima (confezioni virali, utilizzo
Nel caso invece di pazienti HCV negativi, si somministra- di altri farmaci mielotossici). La dose viene comunque
no 1000 mg/die per tre giorni. prima ridotta, quindi definitivamente sospesa se i globuli
bianchi sonoI farmaci immunosoppressori nei trapianti d’organo
per attivazione del complemento. E' inoltre responsabile di Anche se inizialmente fu indagato per avere una potente
una riduzione delle funzioni dei linfociti T residui con inibi- azione fungicida, più tardi fu dimostrato possedere attività
zione dell'attivazione e produzione di varie citochine, com- antitumorale ed antiproliferativa. Inibisce l'attivazione
presa l'IL-2. Venne utilizzato per la prima volta nel trapian- delle cellule T bloccando il segnale di trasduzione intracel-
to di fegato nel 1987, prima nella profilassi del rigetto lulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Il suo mec-
acuto e successivamente per ridurre l'uso dei CNI e nel canismo differisce da quello di ciclosporina e tacrolimus.
trattamento del rigetto cortico-resistente. L'effetto collate- Si lega alla proteina citosolica specifica FKBP12. Il com-
rale principale è rappresentato dalla sindrome del rilascio plesso formato inibisce l'attivazione del cosiddetto bersa-
delle citochine, più frequentemente associato con la prima glio della rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR)
dose e che inizia dopo 1-3 ore dalla somministrazione. La una chinasi specifica per la progressione del ciclo cellula-
sintomatologia può essere particolarmente severa e anda- re. Negli animali ha effetto sui linfociti sia B che T.
re da sintomi simil influenzali (febbre, brividi, dispnea, Sirolimus viene metabolizzato dal CytP4A4 nella parete
dolore toracico) fino a severe reazioni di shock (edema intestinale e nel fegato. E' anche un substrato per la
polmonare). pompa di efflusso multi-farmaco (P-glycp) situata nella
parete intestinale.
IMMUNOMODULATORI: INIBITORI DEL Dopo somministrazione del Rapamune Soluzione
RECETTORE DELL'INTERLEUCHINA-2 Orale, sirolimus è rapidamente assorbito con un Tmax
medio di circa 1 ora in soggetti sani e di circa 2 ore in tra-
I maggiori rappresentanti di questa categoria di immu- pianti renali. La biodisponibilità è di circa il 14% con la
nosoppressori sono il Basiliximab (Simulect®, Novartis soluzione orale e di circa il 27% con le capsule. La som-
Pharma AG, Basel, Svizzera) e il Daclizumab (Zenapax®, ministrazione di un pasto grasso altera la biodisponibilità
Roche Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA). Entrambi rallentando il Tmax ed abbassando il Cmax.
inibiscono selettivamente la proliferazione delle cellule T L'eliminazione del sirolimus e dei suoi metabolici avviene
attivate, legandosi alla subunità alfa del recettore dell'in- per la maggior parte per via fecale.
terleuchina 2 (IL-2). Proprio grazie alla loro capacità di Tra gli effetti collaterali maggiori del farmaco si segna-
legare una particolare struttura recettoriale sono conside- lano:
rati farmaci molto specifici. Il Daclizumab è un anticorpo 1. ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia
monoclonale derivato da una immunoglobulina umana che 2. maggior incidenza di infezioni (soprattutto polmoniti da
si lega con elevata affinità, senza però attivarlo, al recetto- Pneumocystis C.)
re dell' IL-2. Il Basiliximab, è invece un anticorpo chimeri- 3. accresciuto rischio di malattia interstiziale polmonare
co murino/umano, diretto controllo stesso recettore dell'IL- (polmonite, polmonite con bronchiolite
2. La differenza tra i due composti risiede nella farmacodi- obliterante[BOOP] e fibrosi polmonare), a volte fatale,
namica: a parità di durata d'azione (circa 30-40 giorni dopo senza isolamento di patogeni.
la prima infusione) per il basiliximab sono sufficienti due Il dosaggio iniziale comprende una dose di carico di 6
somministrazioni a dose fissa (20 mg in giornata zero e in mg ed una dose di mantenimento di 2 mg/die. La dose va
quarta), per il daclizumab due o cinque somministrazioni a quindi aggiustata in seguito ad un monitoraggio del dosag-
distanza di due settimane una dall'altra e a dose di 5 gio ematico che deve essere fra 8 e 10 ng/mL. Attenzione
mg/kg. Dal momento che gli inibitori del recettore dell'IL- particolare deve essere posta non solo al dosaggio emati-
2 sono immunoglobuline, non si sono evidenziate intera- co ma anche a segni clinici di sovradosaggio.
zioni metaboliche con altri farmaci. Più in generale sem- Aggiustamenti frequenti della dose su dosaggi ematici ad
brano essere ben tollerati, non sembrano indurre malattie uno stadio di non steady-state possono portare a sovra o
linfoproliferative, non hanno proprietà immunogeniche e sottodosaggi importanti, visto che l'emivita della molecola
non inducono malattie da rilascio di citochine. Gli eventi è particolarmente lunga. Quando si cambia la dose di
avversi riportati più frequentemente (>20%), in entrambi i mantenimento, questa deve essere mantenuta per alme-
gruppi di trattamento, sono stati stipsi, infezioni delle vie no 7-14 giorni prima del successiva modifica basata sui
urinarie, dolore, nausea, edema periferico, ipertensione, dati ematici. Una nuova dose di carico può essere presa in
anemia, cefalea e iperpotassiemia. considerazione se non si raggiunge lo steady-state. Il
dosaggio ematico deve essere sempre effettuato dopo 3-
Alemtuzumab (Mabcampath®, Genzyme, 4 giorni dalla dose di carico.
Cambridge, MA, USA) L'Everolimus (Certican®, Novartis Pharma AG, Basel,
Altrimenti conosciuto come Campath-1, è un anticorpo Svizzera) è il 40-O-2-hydroxyethyl sirolimus e ha dimostra-
monoclonale diretto contro il CD52, un recettore presente to avere migliore biodisponibilità e un'emivita più breve del
su tutte le cellule T, le cellule B, le natural killer ed i mono- sirolimus. Nei primi trial di fase II in pazienti sottoposti a
citi. Iniziali esperienze nel trapianto di rene e fegato sem- trapianto di fegato si è dimostrato ben tollerato.
brano evidenziare un ruolo del Cmapth-1 nell'induzione
della tolleranza al graft. STRATEGIE IMMUNOSUPPRESSIVE
Inibitori sistema mTOR (mammalian target of Negli ultimi anni si è assistito ad una evoluzione delle
rapamycine) strategie immunosoppressive che hanno mirato sempre
Sirolimus (Rapamune®, Wyeth Pharmaceuticals,
più ad una "tailored immunosoppression", ovvero ad un
Collegeville, PE, USA), anche noto come rapamicina, fu
uso mirato dei farmaci in associazione per minimizzare gli
isolato da un fungo (Streptomyces hygroscopicus) nel
effetti collaterali, soprattutto quelli a lungo termine. Le
suolo di Vai Atore, regione sull' Isola di Pasqua, nel 1969.
28 LigandAssay 13 (1) 2008I farmaci immunosoppressori nei trapianti d’organo
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Tacrolimus monotherapy without steroids after liver
Per corrispondenza:
Dott. Francesco Lupo
Liver transplant Center
Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista
Corso Bramante, 88 - 10126 Torino
Tel. 0116335487
e-mail: flupo@molinette.piemonte.it
LigandAssay 13 (1) 2008 29Puoi anche leggere
