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Italian translation of:
Ketamine as a rapid antidepressant: the
debate and implications
Roger C. M. Ho & Melvyn W. Zhang
BJPsych Advances 2016, 22: 222–233
doi: 10.1192/apt.bp.114.014274
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© The Royal College of Psychiatrists 2017
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La ketamina come antidepressivo ARTICOLO
ad azione rapida: controversia
e implicazioni†
Roger C. M. Ho & Melvyn W. Zhang
MDD, tra cui lo sviluppo degli antidepressivi Roger Ho è Professore Associato
RIASSUNTO e primario psichiatra presso il
triciclici (TCAs), degli inibitori selettivi del reuptake
La ketamina, derivato sintetico della fenciclidina, Department of Psychological
della serotonina (SSRI) e degli antidepressivi Medicine, Yong Loo Lin
è una comune sostanza di abuso soggetta a
specifici noradrenergici e serotoninergici (NaSSA). School of Medicine, National
restrizioni nei Paesi ad alto reddito, a causa University di Singapore. Il suo
A questi si aggiungono, come trattamenti basati
della capacità di indurre dipendenza. In ambito campo di interesse comprende
medico, sia umano che veterinario, è utilizzata sull’evidenza, i trattamenti psicoterapici quali
la psiconeuroimmunologia e
come farmaco anestetico. Negli anni ’90 è stata la terapia cognitivo comportamentale (cognitive l’interfaccia tra la medicina e
impiegata in alcuni studi volti ad indagare la behavioural therapy – CBT) e la psicoterapia la psichiatria. Melyn Zhang è
fisiopatologia della schizofrenia, successivamente Interpersonale. Data la bassa ereditarietà del MDD, specializzando senior presso il
National Addiction Management
interrotti a causa di controversie di carattere non sorprende come i tassi di risposta agli SSRI e Service, Institute of Mental Health,
etico. Recentemente, si è riacceso il dibattito ai NaSSA siano rispettivamente intorno al 62% Singapore. Corrispondenza Dr
su questa sostanza, in seguito alla scoperta di e al 67% (Papakostas 2008). Fattori ambientali Roger C. M. Ho, National University
un suo rapido effetto antidepressivo in caso come problemi relazionali, difficoltà economiche of Singapore, Department of
di somministrazione endovenosa, motivo per Psychological Medicine, Level 9
e comorbilità con uso di sostanze determinano NUHS Tower Block, 1E Kent Ridge
cui è stata avanzata l’ipotesi di utilizzarla nella
spesso una scarsa risposta al trattamento, Road, Singapore, Singapore 119228.
terapia della depressione. In questo articolo
si esamina il possibile ruolo della ketamina mentre la combinazione di antidepressivi e CBT Email: roger_ho@nuhs.edu.sg
come antidepressivo, considerandone anche ha mostrato risultati promettenti nel prevenire i
il potenziale di abuso, le controversie riguardo disturbi dell’umore (Brenner 2010). †Titolo originale: ‘Ketamine as a
alla prescrizione di un allucinogeno, le prove Sebbene il 70–90% dei pazienti con depressione rapid antidepressant: the debate and
di efficacia e le motivazioni sot tostanti alla raggiunga la remissione, il 10-30% si mostra implications’, BJPsych Advances,
2016, 22, 222–233. Traduzione
produzione di questi studi. resistente ad un primo trattamento, rispondendo del Dr. Giacomo Galli e della
OBIETTIVI FORMATIVI però a una sostituzione del farmaco, all’utilizzo Dr.ssa Serena Saraceni, Medici
di una terapia combinata, alla terapia eletro in Formazione Specialistica in
• Capire le proprietà farmacologiche della Psichiatria, Università di Modena e
ketamina come anestetico, sostanza di abuso e convulsivante (ECT – electroconvulsive therapy)
Reggio Emilia. © The Royal College
possibile antidepressivo o alla psicoterapia. Tuttavia, circa un terzo of Psychiatrists.
dei pazienti refrattari al trattamento iniziale
• Passare in rassegna le attuali evidenze sull’uso
della ketamina nel trattamento del disturbo non risponde neanche alle successive modifiche
depressivo e riconoscerne i rischi associati terapeutiche (Al-Harbi 2012), per cui si può
all’uso a lungo termine affermare che il 9–10% dei pazienti con depressione
• Esaminare gli elementi a favore e contrari è affetto da una forma resistente. Recentemente,
all’utilizzo di ketamina come nuovo antidepressivo alcuni studi hanno indicato come la ketamina
possa determinare un rapido effetto antidepressivo
CONFLITTO DI INTERESSE
in questo tipo di pazienti.
Nessuno
Cos’è la ketamina?
Il disturbo depressivo maggiore (MDD – major La ketamina è stata sintetizzata per la prima
depressive disorder) rappresenta un disturbo volta nel 1962 da Calvin Stevens in un laboratorio
psichiatrico comune che, secondo le stime, colpisce della Parke-Davis e fu inizialmente considerata
120 milioni persone nel mondo (Li 2011a). La bassa un’alternativa più sicura rispetto all’allucinogeno
ereditarietà del MDD (39%) suggerisce che i fattori fenciclidina (PCP). Fu poi registrata come
ambientali contribuiscono maggiormente alla anestetico nel 1966, sempre dalla Parke-Davis.
variabilità del fenotipo rispetto alla controparte Questo farmaco fu inizialmente impiegato nei
genetica. Negli ultimi 50 anni sono stati raggiunti campi di battaglia durante la Guerra del Vietnam
significativi miglioramenti nel trattamento del per la capacità di indurre uno stato dissociativo
1
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nei soldati feriti, permettendo di mantenerli prevenzione del flusso di ioni calcio all’interno
coscienti ma cognitivamente distaccati dal dolore dei mitocondri, possibile causa di un effetto
(Trujillo 2011); tale azione viene tuttora utilizzata neurotossico a livello della corteccia frontale
come anestetico da campo nei paesi a basso (Xu 2015), e l’alterazione del funzionamento del
e medio reddito e nella medicina veterinaria. sistema limbico (Bergman 1999). La ketamina
Successivamente, durante gli anni ’70, la ketamina è anche associata ad alterazioni della memoria
cominciò ad essere usata come sostanza d’abuso (Morgan 2014) e attraverso il blocco dei recettori
a scopo ricreativo da parte della popolazione NMDA è in grado di esacerbare i sintomi psicotici
giovane. e cognitivi della schizofrenia (Malhotra 1997).
La ketamina è un antagonista non competitivo A basse dosi, la ketamina causa euforia,
del recettore N-metil-d-aspartato (NMDA) ed esiste distorsioni sensor iali, menoma zione della
in due forme isomeriche, S(+) ketamina e R(−) f lessibilità cognitiva e intensificazione dei
ketamina. Nell’uomo, a livello cerebrale, la S(+) sentimenti di empatia (Krystal 1994; Jansen 2001;
ketamina si lega al sito di legame PCP del recettore Dillon 2003). Ad alte dosi provoca dissociazione,
NMDA con un’affinità 5 volte maggiore rispetto allucinazioni, stato di ebbrezza ed esperienze
alla R(−) ketamina. Una compagnia farmaceutica spaventose (Trujillo 2011). Lai et al (2014)
sta attualmente testando la formulazione come hanno dimostrato come gli effetti psicomimetici
spray nasale della S(+) ketamina come possibile della ketamina siano dose-dipendenti, come
antidepressivo, sebbene non siano ancora stati probabilmente anche l’effetto antidepressivo.
pubblicati dei risultati. L’uso improprio di ketamina è associato ad
La ketamina è metabolizzata dai citocromi amnesia, dipendenza, dissociazione, disfunzioni
epatici CYP3A4, 2B6 and 2C9 in diidronor delle basse vie urinarie e riduzione del controllo
ketamina e norketamina, che possono essere degli impulsi (Li 2011a). Infine, l’incidenza a livello
rilevate nelle urine (Li 2011a). E’ inoltre sottoposta mondiale di convulsioni provocate da ketamina è
a un intenso metabolismo di primo passaggio significativamente aumentata tra il 2003 e il 2006
(Salvadore 2013) e possiede una breve emivita (Xu 2015).
(~3 ore) (Lo 1975). Sebbene la ketamina possa In questa rassegna esamineremo le recenti
essere somministrata per via orale, intranasale e evidenze riguardo l’uso di ketamina come anti
intramuscolare, la somministrazione endovenosa depressivo ad azione rapida e il suo potenziale di
è da preferire per la possibilità di effettuare abuso (Yang 2014). Sosteniamo che la valutazione
precisi aggiustamenti posologici anche in caso di della ketamina quale antidepressivo debba andare
comparsa di effetti collaterali (Canadian Agency oltre i trials clinici e con ciò speriamo di offrire
for Drugs and Technologies in Health 2014). agli psichiatri e ai pazienti una comprensione più
L’effetto della ketamina sul sistema dopamin accurata di questa sostanza, della sua efficacia
ergico e su quello oppioide endogeno è alla base come antidepressivo, dei suoi effetti collaterali
dei comportamenti di abuso (Moghaddam 1997; e delle controversie attorno al suo utilizzo in
Schatzberg 2014): questo farmaco può infatti psichiatria.
alleviare il dolore attraverso il legame con il
recettore mu degli oppioidi, mentre la sua azione Status giuridico attuale e prevalenza
sul sistema monoamminergico è simile a quella dell’abuso di ketamina
dell’anfetamina o della cocaina (Schatzberg 2014).
La ketamina, soprannominata anche “K” o
Altri meccanismi farmacodinamici includono la
“Special K”, è una sostanza soggetta a frequente
abuso in tutto il mondo. Gli utilizzatori a scopo
TABELLA 1 Restrizioni all’uso di ketamina nei diversi Paesi ricreativo ne sniffano la polvere o utilizzano la
formulazione liquida per via iniettiva. La Tabella
Restrizioni da inserimenti in elenco
1 mostra lo status giuridico attuale di diversi Stati
Assenza di
I/II, A/B o X III/IV o C/D restrizioni, riguardante la ketamina.
(restrizione (restrizione Restrizioni tramite altra utilizzo permesso In Gran Bretagna, questa molecola è attualmente
maggiore) minore) legislazione dalla legge classificata come sostanza di classe B, a causa
Canada (I) Australia (IV) Brasile (legge veterinaria, non Iran dall’aumento della prevalenza del suo abuso dal
Cina (I) Messico (III) per uso umano) Paesi Bassi 25% al 40% tra il 2002 e il 2007 (McCambridge
Danimarca (B) Nuova Zelanda ( C ) Malesia (Dangerous Drugs Act Romania 2007); il “British Crime Survey” del 2010–2011
1952)
Hong Kong (I) Svezia (IV) ha segnalato la presenza di 125000 utilizzatori
Filippine (Comprehensive
India (X) USA (III) ricreazionali di ketamina a livello nazionale (Smith
Dangerous Drugs Act 2002)
Singapore (B) 2011). Negli USA, la ketamina è invece classificata
UK (B)
come sostanza illecita di livello III (Schatzberg
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2014) e il numero degli accessi in Pronto Soccorso sempre in Malesia, i trasgressori recidivi possono
provocati del suo abuso è aumentato del 2000% essere puniti con la pena di morte.
tra il 1995 e il 2002 (Substance Abuse and Mental
Health Service Administration 2003). Ad Hong Il dibattito sulla ketamina
Kong, la ketamina è registrata come droga di L’utilizzo di ketamina nella ricerca psichiatrica
livello I ed è la sostanza di abuso più comune, dal è stato oggetto di controversie durante le ultime
momento che viene consumata da più dell’80%
decadi (Tabella 2).
di utilizzatori di sostanze (Li 2011a); nelle zone
rurali della Cina centrale (Deng 2012) e a Taiwan è Ketamina e schizofrenia
invece al secondo posto tra le sostanze di abuso più
Nel 1999 (Marshall 1999) l’Istituto Nazionale
utilizzate (Lua 2003). Inoltre, nell’isola asiatica,
l’età di primo contatto nei giovani è attestata a 15 di Salute Mentale (National Institute of Mental
anni (Lee 2012); per questi motivi sono in corso Health – NIMH) sospese uno studio americano
tentativi di indurre una riclassificazione, al fine di nel quale la ketamina era utilizzata per indurre
limitarne l’utilizzo (Li 2011a) uno stato psicotico in pazienti con schizofrenia,
La falsa percezione di una ridotta pericolosità accendendo il primo dibattito relativo a questa
da parte di chi abusa di ketamina ha ampiamente sostanza. Secondo il parere dei ricercatori, tale
contribuito a diffonderne il consumo. In alcuni studio avrebbe permesso importanti progressi
Paesi asiatici sono presenti leggi molto severe nella comprensione della fisiopatologia della
riguardo alle sostanze stupefacenti, che prevedono schizofrenia, migliorando il benessere dei pazienti
l’imposizione di aspre punizioni; ad esempio in (Carpenter 1999). Tuttavia, a distanza di 15 anni,
Malesia e Singapore, chiunque sia colto in possesso questi studi non hanno portato ad un cambiamento
di ketamina è condannato all’incarcerazione o alla delle possibilità terapeutiche, né hanno migliorato
fustigazione (Central Narcotics Bureau 2013) e, l’outcome di questa patologia mentale.
TABELLA 2 L’utilizzo di ketamina nella ricerca psichiatrica nel decennio 1990–2000 e negli anni successivi al 2010
1990–2000: schizofrenia 2010– in corso: depressione
Paese USA USA, Gran Bretagna, Canada, Irlanda
Obiettivo delle ricerche Induzione di sintomi psicotici e comprensione dell’efficacia dei Studio dell’effetto antidepressivo rapido nei pazienti con depressione
sulla ketamina farmaci per la schizofrenia. maggiore, depressione resistente e depressione bipolare.
Le questioni emerse Lo studio provocò danni ai pazienti psichiatrici e ai controlli sani. La ketamina non ha dimostrato di essere in grado di mantenere
E’ considerato non etico indurre una psicosi in pazienti psichiatrici l’elevazione del tono dell’umore che si verifica in acuto, con ricaduta
e in controlli sani. Ad esempio i cardiologi non indurrebbero mai dei pazienti nello stato depressivo poco dopo l’interruzione della
un infarto cardiaco per capire la fisiopatologia dell’ischemia somministrazione.
miocardica; allo stesso modo, gli psichiatri non dovrebbero indurre La rapida elevazione del tono dell’umore è gratificante e conduce
una psicosi per comprendere la schizofrenia. a sviluppare dipendenza quando si effettuano somministrazioni
ripetute nel tempo.
La prescrizione della ketamina orale o intranasale a pazienti depressi
può portare a una diffusione dell’uso ricreativo.
La maggior parte degli studi erano sottodimensionati e mancavano di
un braccio di controllo con antidepressivi.
Alcuni medici prescrivono la ketamina per trattare la depressione
resistente, ritardando il trattamento con dovuti e provati trattamenti
come la terapia elettroconvulsivante (Kellner 2014).
Alcuni studi sono stati condotti da ricercatori e/o istituzioni che
possiedono brevetti per l’utilizzo della ketamina nella terapia della
depressione. Il conflitto di interessi finanziario porterà problematiche
etiche nel caso in cui la ketamina provochi dipendenza nei pazienti
trattati.
I risultati Il Presidente Americano della National Bioethics Advisory Almeno 12 studi sono stati completati e pubblicati in riviste
Commission raccomandò una maggiore protezione per i pazienti specializzate; 5 di 12 sono stati condotti da ricercatori della NIMH.
psichiatrici che partecipavano alla ricerca. Organi professionali come l’American Psychiatric Association
Il capo della NIMH dichiarò che lo studio presentava gravi e il Royal College of Psychiatrists non hanno rilasciato alcuna
problematiche di natura etica. dichiarazione ufficiale sulla questione.
Lo studio fu sospeso dalla NIMH. La stampa ha opinioni contrastanti riguardo agli studi con la
Gli organi di informazioni svilupparono opinioni negative riguardo ketamina (McKie 2014; Siddique 2014). Alcuni ricercatori e giornalisti
agli studi sulla ketamina. sono stati criticati per aver esagerato l’effetto antidepressivo della
ketamina (Zhang MW 2015).
NIMH, National Institute of Mental Health – Istituto Nazionale di Salute Mentale.
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Ketamina e depressione (Salvadore 2013; DeWild 2015), che tuttavia
Nell’ultima decade si è riacceso il dibattito sulla presentano tra gli autori dipendenti e consulenti
ketamina. Questa volta i ricercatori hanno spostato della casa farmaceutica produttrice della ketamina
il focus sulla depressione, proponendone l’utilizzo intra-nasale. Queste review offrono inoltre poche
come antidepressivo ad effetto rapido per pazienti informazioni riguardo all’abuso di ketamina e alle
con MDD, depressione resistente e depressione potenziali complicanze relative all’uso cronico;
bipolare; alcuni ricercatori hanno inoltre proposto potrebbero quindi sottostimare i rischi della
di praticare infusioni ripetute di ketamina per somministrazione ripetuta per mantenere l’effetto
mantenerne l’effetto terapeutico nel tempo. Gli antidepressivo (Salvadore 2013).
studi prodotti hanno cercato di convincere gli Alcune ricerche raccomandano l’inclusione
psichiatri del potenziale antidepressivo della della ketamina tra le opzioni per il trattamento
ketamina a basse dosi e dell’assenza del rischio antidepressivo in regime di ricovero (Naughton
di dipendenza e deficit di memoria. La questione 2014). Al contrario, altri autori enfatizzano come
è tuttavia problematica, dal momento che negli i due terzi dei pazienti trattati abbia sperimentato
ultimi vent’anni sono state ottenute numerose una ricaduta già dopo una 1 settimana e come non
informazioni riguardo al suo potenziale di abuso tutti i pazienti con MDD abbiano risposto alla
e alle sue possibili conseguenze sulla salute somministrazione per via endovenosa (Katalic
psichica e fisica (Morgan 2012), tanto che molti 2013). Rasmussen (2016) ha sottolineato come
governi hanno riclassificato questa molecola per non sia ancora stata stabilita la sicurezza dell’uso
poter esercitare su di essa un controllo più severo. prolungato di ketamina, invitando a raffreddare
L’affermazione che un basso dosaggio di ketamina l’entusiasmo in considerazione di un suo potenziale
abbia un effetto antidepressivo sicuro senza rischio di abuso e dello sviluppo di un meccanismo di
di sviluppare dipendenza è basata su osservazioni tolleranza.
di breve durata. Studi cross-sectional (Tang 2015) La ketamina non è la sola molecola ad avere un
e longitudinali (Morgan 2010) hanno individuato rapido effetto antidepressivo: molti allucinogeni,
come un uso regolare di ketamina porti a come ad esempio l’anfetamina e la cocaina, hanno
depressione, decadimento cognitivo e dipendenza. dimostrato la capacità di innalzare in acuto il tono
Quest’ultima evenienza è simile a quanto si verifica dell’umore (Fig. 1), tanto che anche l’anfetamina,
con la ripetuta assunzione di basse dosi di altre nel 1930, fu indicata come potente antidepressivo
comuni sostanze di abuso, come ad esempio la (Hirschfield 2012). Tuttavia, questa rapida
nicotina. Non ci sono evidenze che suggeriscano elevazione del tono dell’umore è di breve durata
come l’infusione ripetuta di ketamina a dosi sub- e si verifica una successiva rapida ricaduta nello
anestetiche non provochi dipendenza. stato depressivo conseguente alla sospensione
Il potenziale della ketamina come antidepressivo (Barr 2002); il tentativo di evitare tale fenomeno
è stato affrontato di recente da diverse review porta ad assumerne una nuova dose e il ritorno
dello stato di elevazione del tono dell’umore attiva
Alto Effetto acuto dopo un meccanismo di ricompensa conducendo a
l’assunzione Mancata assunzione Ripresa del consumo
dipendenza.
In aggiunta, recenti studi su animali hanno
mostrato come la ketamina possa revertire con
successo lo stato di deficit dopaminergico che si
Elevazione Il tono dell’umore verifica in seguito alla sospensione di anfetamina.
acuta del tono torna ad elevarsi
dell’umore (dalle dopo l’assunzione Queste scoperte ribadiscono come la ketamina
12 ore ai 3 giorni): di uno stimolante. abbia un effetto stimolante (Belujon 2016). Non
Umore
sensazione Crollo (tre giorni Questo attiva un
di benessere dopo l’assunzione): meccanismo di c’è un’evidenza scientifica che possa provare che
o di euforia; umore deflesso, ricompensa in quanto il rapido effetto antidepressivo associato all’uso
aumentata sonnolenza, stanchezza, si riduce l’astinenza
empatia, energia, psicologica e si
di ketamina è diverso dal “rush” provocato
anedonia. Questo
agitazione e spiegherebbe perché inverte lo stato di dagli stimolanti. Di conseguenza il suo utilizzo
insonnia. L’effetto una singola dose di malessere. L’utilizzo non può essere definito sicuro quando assunta
antidepressivo ketamina non è in regolare conduce a
rapido della grado di mantenere dipendenza regolarmente.
ketamina ha l’elevazione del tono Ci sono ulteriori preoccupazioni relative all’uso
effetti simili dell’umore dopo 3 giorni
della ketamina per il trattamento del disturbo
Basso depressivo maggiore. Aan Het Rot et al (2010)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 hanno indicato come la ketamina non dovrebbe
Giorno essere somministrata al di fuori dell’ambiente
FIG 1 Gli effetti degli stimolanti (es: anfetamina, cocaina) sull’umore. ospedaliero e Torre (2010) esorta a diffondere, sia
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dodici studi da noi identificati sono stati condotti
BOX 1 Raccomandazioni dalla Canadian da autori e/o da istituzioni che dichiaravano un
Agency for Drugs and Technologies in
conflitto di interesse finanziario relativo all’utilizzo
Health (2014)
di ketamina come antidepressivo; quattro di questi
• Gli psichiatri devono essere consapevoli che la maggior sono stati pubblicati nella stessa rivista, Biological
parte degli studi sulla ketamina non specificano i Psychiatry. Il tasso di risposta variava da un 29%
precedenti trattamenti assunti dai pazienti e che gli (Diamond 2014) ad un 79% (Zarate 2012); mentre
effetti della ketamina sono stati confrontati con placebo il tasso di ricaduta era del 73% (Ibramhim 2012).
o midazolam, ma non con antidepressivi efficaci. Inoltre, non tutti i pazienti con una depressione
• Il requisito di ammissione ospedaliera per la resistente al trattamento hanno risposto alla
somministrazione endovenosa di ketamina rende la terapia con ketamina e i predittori di scarsa risposta
logistica del trattamento più complicata rispetto a includevano un maggior volume ippocampale
quella con gli antidepressivi tradizionali. (Abdallah 2014), omozigosi per l’allele met/met del
• Le evidenze a sostegno della riduzione del rischio gene codificante il fattore neurotrofico cerebrale
suicidario nel trattamento con ketamina endovenosa BDNF (Liu 2011), la mancanza di un’iniziale
sono di bassa qualità; non ci sono prove a favore di una elevazione del tono dell’umore (Murrough 2013a) e
prevenzione contro i tentativi di suicidio.
l’età avanzata (le modificazioni cerebrali connesse
• Non ci sono evidenze per raccomandare la ketamina con l’età influenzano la sensibilità alla ketamina –
come trattamento standard per i disturbi psichiatrici Szymkowicz 2014).
comuni (es: disturbo depressivo maggiore, disturbo post
Dato il basso tasso di remissione e la breve
traumatico da stress).
emivita della ketamina, i ricercatori hanno
proposto di somministrarla in infusioni multiple al
fine di mantenerne l’effetto antidepressivo (aan het
Rot 2010; Diamond 2014). La somministrazione
ai clinici che alla popolazione generale, i dati che orale e intranasale è stata proposta invece come
indicano i possibili deficit cognitivi e la riduzione via di somministrazione più agevole, modalità
del benessere generale che si verificano in seguito al simile a quelle utilizzata dai consumatori a scopo
suo utilizzo frequente. Li et al (2011a) sottolineano ricreativo. L’utilizzo a lungo termine di ketamina
invece i rischi legati al possibile abuso, incluse le attiva la neurotrasmissione glutammatergica nella
disfunzioni del tratto urinario, il rischio che la corteccia prefrontale, causando neurotossicità
ketamina prescritta sia dirottata a terzi e il fatto (Krystal 1994).
che la ketamina possa indurre più danni rispetto I ricercatori hanno enfatizzato la sicurezza della
ad altre sostanze indicate nelle convezioni sul ketamina a dosi sub-anestetiche, distinguendo i
controllo internazionale delle sostanze d’abuso suoi effetti da quelli causati da dosi più elevate
delle Nazioni Unite. La maggior parte delle utilizzate dai consumatori a scopo ricreativo. Tale
review non dà informazioni conclusive, suggerendo dosaggio non è tuttavia senza rischi e una singola
come siano necessarie ulteriori ricerche. Inoltre, dose sub-anestetica e.v. di ketamina causa effetti
nessuna review ha esplorato altre questioni, come collaterali nel 2% dei casi (Salvadore 2013).
ad esempio le problematiche etiche, i conflitti di Il meccanismo farmacodinamico per cui dosi
interesse e i motivi sottostanti le ricerche sulla sub-anestetiche di ketamina inducano un effetto
ketamina, e non sono presenti linea guida basate euforizzante è tuttora argomento di ricerca. In
sull’evidenza che raccomandino questa sostanza studi su animali, basse dosi di ketamina sono
nel trattamento del disturbo depressivo maggiore; state associate con un rapido incremento della
solo un report della Canandian Agency for Drug concentrazione extracellulare di glutammato e
and Technologies elenca quattro conclusioni e dopamina nella corteccia prefrontale (Moghaddam
implicazioni importanti (Box 1) e le linee guida 1997) e nella corteccia cingolata anteriore (Stone
Maudsley (Taylor 2015) indicano i pro e in contro 2012), con conseguente attivazione di una
riguardo alla sua prescrizione. neurotrasmissione eccitatoria. Altri meccanismi di
azione includono l’attivazione dell’acido ammino-
La ketamina come nuovo antidepressivo ad metil-isoxazolone-proprionato (AMPA) e di
azione rapida: le attuali evidenze potenziali motori evocati (Di Lazzaro 2003).
Negli ultimi 15 anni sono stati effettuati almeno 12
studi per verificare l’efficacia della ketamina come Analisi delle evidenze fornite dagli studi
antidepressivo, ma la maggior parte non ha potuto disponibili
fornire dati definitivi a causa del piccolo campione Gli studi in questione (Tabella DS1) presentano
utilizzato (Tabella online DS1 – in inglese). Sette dei vari limiti che mettono in guardia dalla diffusione
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indiscriminata dell’uso di ketamina. Primo, dal momento che il tasso di risposta al placebo
sono presenti bias di selezione nello studio di varia da un 30% a un 40% nei pazienti con
Ghasemi et al (2014), dal momento che i pazienti MDD (Sonawalla 2002), portando a una minor
randomizzati nel gruppo trattato con ketamina affidabilità degli studi open-label (Mathew 2010;
presentavano livelli medi di depressione più Murrough 2013a; Diamond 2014). Ottavo, sebbene
bassi rispetto a quelli del gruppo con ECT alcuni studi randomizzati e controllati (RCTs –
(30.22 v. 35.88, P = 0.07, che risulta vicino alla Randomised Controlled Trials) hanno affermato
significatività statistica). Secondo, in tutti gli di essere in doppio cieco, gli effetti della ketamina
studi, il periodo di follow-up è stato troppo breve (es. dissociazione) sono evidenti anche per un
per permettere di escludere una dipendenza ed osservatore “in cieco”. Questo può condurre a bias,
eventuali complicazioni associate all’uso regolare dal momento che l’esaminatore può identificare
della ketamina in infusione. Terzo, in alcuni studi quali partecipanti appartengono al braccio con
la ketamina è stata utilizzata insieme ad altri ketamina e quali a quello con placebo, potendo
farmaci psicotropi (DiazGranados 2010b; Zarate compromettere l’attendibilità dei risultati. Infine,
2012; Diamon 2014; Lapidus 2014), non potendo nessuno dei 12 trial è stato condotto in Asia, Africa o
quindi distinguere se l’effetto antidepressivo fosse Sud America, impedendo di generalizzare i risultati
dovuto alla combinazione di questi o alla sola in riferimento alle popolazioni non caucasiche. Le
ketamina. Quarto, in uno di questi studi (Mathew meta-analisi dimostrano un significativo effetto
2010) le scale per la valutazione della depressione, di elevazione del tono dell’umore poco dopo
utilizzate come indicatore di risposta al farmaco, l’infusione di ketamina (Coyle 2015; Lee 2015).
sono state somministrate due volte in tre giorni Questo dato non sorprende, dal momento che
potendo introdurre bias, dal momento che i tutti i trial hanno mostrato risultati positivi e la
partecipanti avrebbero potuto ricordare le risposte meta-analisi di Lee et al (2015) non ha utilizzato
date in precedenza e migliorarle, fenomeno che il test della regressione di Egger e non ha indicato
si verifica con più facilità nei trial open-label. il valore di p nell’analisi del bias di pubblicazione.
Quinto, DiazGranados et al (2010a) hanno
riportato una rapida risoluzione dell’ideazione Ulteriori controversie
suicidaria dopo una singola dose e.v. di ketamina. Alcuni ricercatori ritengono che la ketamina sia un
Questo studio ha utilizzato la Beck Scale for antidepressivo ad azione rapida in quanto in grado
Suicidal Ideation (SSI), nella quale punteggi più di alleviare i sintomi depressivi immediatamente
alti indicano una maggiore ideazione suicidaria. dopo l’infusione. Secondo la stessa logica, se altre
I partecipanti sono stati divisi in due gruppi in sostanze di abuso allucinogene, come l’anfetamina
base ai punteggi ottenuti (range 0-10): pazienti con o la 3,4-metilendiossi-metanfetamina (MDMA),
un’ideazione suicidaria più significativa (punteggio avessero lo stesso effetto, anche queste sarebbero
>3) e pazienti con un’ideazione non significativa potenziali “antidepressivi ad azione rapida”.
(punteggioLa ketamina come antidepressivo ad azione rapida
I livelli cerebrali di dopamina (Tang 2015) TABELLA 3 Tesi sostenute dai ricercatori che hanno condotto studi sulla ketamina e
sono aumentati dall’utilizzo acuto di ketamina controargomentazioni
(Moghaddam 1997), ma diminuiti dall’uso
Tesi a favore Controargomentazioni
cronico (Narendran 2005). Inoltre, Morgan et al
(2010) hanno registrato un aumento degli indici Gli antidepressivi correntemente utilizzati Questa affermazione è basata su una
sono associati a una scarsa risposta e a una sovrastima della depressione resistente
di depressione (es. aumento dei sintomi depressivi) mancanza di efficacia clinica (Murrough 2012; (Quevedo 2009) e su una sottostima
tra chi ne ha fatto un uso frequente in un periodo di Thakurta 2012; Hasselmann 2014). dell’efficacia degli attuali trattamenti: il 9-10%
12 mesi, dato che contraddirebbe l’ipotetico effetto dei pazienti con depressione è effettivamente
resistenti al trattamento.
antidepressivo dell’uso prolungato. In aggiunta, nei
Sackeim et al (2001) hanno sottolineato che
pazienti che hanno dimostrato una scarsa risposta un largo gruppo di pazienti sono sotto-trattati,
iniziale si è vista un’assenza di risposta alle infusioni risultando pseudo-resistenti al trattamento.
successive (Murrough 2013a). Di conseguenza, il Gli antidepressivi convenzionali cominciano ad Una meta-analisi di più di 50 studi riguardo
rapido effetto antidepressivo ottenuto dopo una avere effetto dopo 3-6 settimane (Zarate 2006; agli antidepressivi hanno rilevato come
Trujillo 2011; Ibrahim 2012) e hanno effetti questi portino a un miglioramento dei sintomi
singola dose in infusione di ketamina non implica
collaterali non desiderati (Quevedo 2009). depressivi già alla fine della prima settimana
che l’utilizzo regolare di questa sostanza possa (Taylor 2006).
avere un effetto antidepressivo a lungo termine, Non c’è evidenza a supporto dell’affermazione
per non parlare della sicurezza in seguito all’uso che la ketamina abbia effetti collaterali
più desiderabili rispetto a quelli degli
prolungato. antidepressivi convenzionali.
Gli unici interventi disponibili per la Il trattamento per la depressione resistente
Il rischio di dipendenza depressione resistente al trattamento sono di dovrebbe prevedere un’integrazione tra
Alcuni ricercatori hanno sostenuto che la tipo biologico. l’approccio biologico e psicoterapico.
ketamina non induca dipendenza (Diamond Il glutammato ha un ruolo centrale nella Il rapido effetto antidepressivo della
2014); tuttavia tale dato sarebbe in contrasto con depressione. ketamina non prova il ruolo del glutammato
nella depressione; la ketamina non provoca
le attuali evidenze biochimiche e comportamentali uno stato ipoglutammatergico, ma induce
che suggeriscono invece lo sviluppo di dipendenza un’iperattività di questo sistema (Trujillo 2011).
in seguito ad utilizzo cronico, come avviene per Il glutammato è neurotossico e causa apoptosi
neuronale.
gli antidepressivi anticolinergici o anfetamino-
simili, frequentemente oggetto di abuso da parte L’effetto antidepressivo della ketamina è Non è presente un metodo clinico o scientifico
differente dall’euforia indotta da questo per confermare che la riduzione dei sintomi
dei pazienti (Nunes 1996). La dipendenza da sostanza o dall’elevazione del tono dell’umore depressivi non sia dovuta allo stato di euforia
ketamina si instaurerebbe anche anche a dosi sub- indotta da sostanze stimolanti (Berman 2000). indotta dalla ketamina.
anestetiche; in quest’ultimo caso si è dimostrata E’ risaputo che l’infusione endovenosa di
un’associazione con un quadro di attivazione ketamina provochi euforia, anche a dosi sub-
anestetiche (1994).
psicomotoria, che, considerando la teoria di
stimolazione psicomotoria della ricompensa da
utilizzo di sostanze (Wise 1988), ne aumenta il La ketamina non è adatta alla somministrazione
potenziale di dipendenza (Trujillo 2011). Studi orale a causa del suo alto metabolismo di primo
su animali mostrano come l’infusione acuta di passaggio (Salvadore 2013) e di una bassa
ketamina produca un’immediata elevazione del biodisponibilità (Sinner 2008) ed è stato osservato
tono dell’umore attraverso l’aumento dei livelli di come dopo l’assunzione orale, il derivato nitroso
dopamina nella corteccia prefrontale (Tan 2012) della ketamina, N-nitrosoketamina, a bbia
e questo meccanismo di ricompensa è in grado provocato effetti genotossici su colture cellulari
di stimolare nell’animale un comportamento (Toyama 2006). Infine, la S(+) ketamina orale – e
di auto-somministrazione (Carroll 1983; De intranasale – attiva un meccanismo di rinforzo e di
Luca 2011). Saacora e Schatzberg (2015) hanno dipendenza (Shram 2011) rendendo più pericoloso
espresso preoccupazione a proposito del possibile il rischio di scivolare gradualmente verso la
rischio di abuso della ketamina prescritta a scopo dipendenza (Schatzberg 2014). Di conseguenza
antidepressivo, principalmente a causa della sua questa sostanza dovrebbe essere somministrata
azione sui recettori mu degli oppioidi. Xu e Lipsky solo sotto diretta osservazione in protocolli di cura
(2015) ritengono, inoltre, che gli effetti della ospedalieri strettamente regolati.
sospensione della ketamina siano sottostimati,
dal momento che non esiste una scala obiettiva in Complicanze sistemiche
grado di valutarli. In uno studio di Chen (2005), I sostenitori del trattamento a lungo termine con
più della metà dei soggetti che hanno fatto uso di ketamina dovrebbero considerare le complicanze
ketamina hanno indicato la comparsa di sintomi da sperimentate da chi ne farebbe un utilizzo cronico
sospensione, tra cui l’esacerbazione di un episodio (Fig. 2). La tesi che basse dosi di ketamina non
depressivo, irritabilità, aggressività e fatica. conducano a problemi cognitivi non è supportata
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Effetti collaterali neuropsichiatrici: Sintomi da sospensione Complicazioni neuropsicologiche
Confusione Depressione Neurotossicità
Dissociazione Irritabilità Disturbi della memoria e breve e lungo
Intensa euforia Aggressione termine
Disturbi della percezione/psicosi Fatica Disturbi dell’attenzione
Sogni vividi Disturbi delle funzioni esecutive
Ansia Comportamento aggressivo
Incubi
Allucinazioni
Crisi epilettiche
Effetti collaterali cardiovascolari Complicanze cardiovascolari
Aumento della pressione arteriosa Apoptosi miocardica
Aritmia
Complicanze epatiche
Effetti collaterali gastrici Alterazioni nella funzionalità
Nausea Effetti renale
collaterali Colestasi Complicanze renali
Effetti collaterali periferici Cistite
muscolo-scheletrici Dolore o eritema Idronefrosi
Aumento del tono della nella zona di Incontinenza urinaria
muscolatura scheletrica Effetti collaterali urogenitali iniezione
(a) Aumento della libido (b)
FIG 2 (a) Effetti collaterali sistemici della ketamina a dosi sub-anestetiche (Salvadore, 2013); (b) Complicanze sistemiche dell’uso cronico di ketamina (Noppers
2011; Pappachan 2014; Stahl 2014).
dall’evidenza, dal momento che sono segnalati per la rapamicina (mTOR; Li 2011b), il BDNF
deficit delle funzioni esecutive e della memoria (Autry 2011), il sistema dopaminergico (Tan
di lavoro negli abusatori cronici (Morgan 2010). 2012), i recettori sigma (Robson 2012) e i recettori
Dal momento che le menomazioni diventano nicotinici dell’aceticolina (Nishitani 2014). In
evidenti solo dopo ripetute infusioni a lungo secondo luogo, se la ketamina avesse un efficace
termine, è prematuro affermare che la ketamina effetto antidepressivo, ci si aspetterebbe un’azione
non provochi deficit cognitivi basandosi solo su antidepressiva anche da altri antagonisti per
trial a breve termine. Infatti, l’uso cronico di i recettori NMDA, effetto non presente. Ad
ketamina provoca cambiamenti patologici, tra cui esempio, la memantina è un antagonista non
una riduzione della materia grigia nella corteccia competitivo dei recettori per l’NMDA che non
frontale bilateralmente, analogamente a quanto mostra un’azione antidepressiva rapida (Monteggia
avviene nel modello della schizofrenia (Liao 2011), 2015). Il Riluzolo invece esercita azioni multiple
e un’infiammazione epiteliale nel tratto urinario, sui recettori ionotropi del glutammato e inibisce
come nella cistite interstiziale cronica. Inoltre, i recettori NMDA (Debono 1993), ma in alcuni
studi su animali hanno dimostrato un certo grado studi l’uso combinato di riluzolo e ketamina non
di neurotossicità dopo ripetute somministrazioni ha prevenuto la ricaduta di depressione (Mathew
di questa sostanza (Olney 1991). 2010) e non ha modificato il decorso della risposta
antidepressiva della ketamina (Ibrahim 2012). Il
Discussioni sulla teoria del glutammato primo sito di azione della ketamina è il sito PCP
Alcuni ricercatori suggeriscono che il potenziale del recettore NMDA (Mathew 2010); l’antagonismo
effetto antidepressivo della ketamina derivi NMDA delle sostanze sopracitate non mostra
dalla sua azione di antagonismo sui recettori un effetto antidepressivo rapido a causa della
NMDA (Hasselmenn 2014). Ci sono tuttavia mancanza di azione sul sito PCP. Altre ricerche
evidenze che mettono in dubbio tale postulato. suggeriscono che la rapida azione di elevazione
In primo luogo la ketamina ha dimostrato una del tono dell’umore provocata dalla ketamina sia
bassa affinità per i recettori NMDA rispetto ottenuta principalmente attraverso l’attivazione
ad altri recettori, implicando che l’elevazione dei recettori AMPA (Sanacora 2008).
acuta del tono dell’umore debba essere dovuta
ad altri meccanismi d’azione (Hillhouse 2014; Problematiche di carattere etico
Sanacora 2015). Questi potrebbero includere, nei Gli interrogativi etici relativi all’uso di ketamina
mammiferi, l’effetto su target come i recettori nel trattamento della depressione non sono stati
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completamente affrontati. Sisti et al (2014) hanno Il monitoraggio della sicurezza nelle
espresso preoccupazione circa la capacità dei ricerche con ketamina
pazienti con depressione grave di fornire il consenso
Non tutti gli ospedali o i dipartimenti di psichiatria
al trattamento con ketamina. Se la ketamina sarà
hanno redatto delle specifiche linee guida riguardo
approvata come antidepressivo autorizzato dalle
alle metodiche per condurre ricerche sicure ed
autorità sanitarie come la Medicines Healthcare
etiche sulla ketamina nel trattamento dei pazienti
products Regulatory Agency (MHRA) o la Food
depressi. La Tabella 4 riassume un contesto
and Drug Administration (FDA), gli psichiatri
operativo sicuro ricavato dalla letteratura.
si potranno sentire indotti a prescriverla,
specialmente dai pazienti che ne sono dipendenti.
Implicazioni riguardanti la ricerca sulla
Bisogna tenere in considerazione il mandato
medico di beneficienza e non maleficienza. L’uso
ketamina
off-label di ketamina non è innocuo. Kellner et Negli scorsi 50 anni si è assistito, in ambito
al (2014) hanno riportato che anestesisti privati psicofarmacologico, a importanti progressi in grado
hanno iniziato a utilizzare la ketamina per di ridurre in maniera significativa la sofferenza delle
trattare la depressione, ottenendo però minimi persone con disturbi mentali. Tuttavia, la nostra
effetti terapeutici. Gli autori hanno mostrato opinione è che questo settore abbia raggiunto uno
preoccupazione riguardo al fatto che un tale uso stato stazionario e ci si aspetta che i miglioramenti
di ketamina in persone gravemente malate ritardi ottenuti con i nuovi antidepressivi siano di entità
l’inizio di trattamenti basati sull’evidenza con inferiore rispetto a quelli raggiunti 50 anni fa.
antidepressivi o con terapia elettroconvulsivante. L’improvvisa rivalutazione di un vecchio farmaco
Sisti et al (2014) hanno riportato che alcune con potenziale di abuso, con la pretesa di un
cliniche negli USA offrono incentivi finanziari trionfo terapeutico sulla depressione, condizione
per promuovere la somministrazione ripetuta di strettamente collegata a un’eziologia psicologica,
ketamina. richiede ulteriori riflessioni. La depressione
Le dichiarazioni degli autori rivelano inoltre resistente costituisce un problema clinico
la presenza di potenziali conflitti di interesse cronico e complesso associato a fattori di rischio
di natura finanziaria nella ricerca. La Icahn multipli e da affrontare con strategie terapeutiche
School of Medicine a Mount Sinai e alcuni integrate, combinando farmaci antidepressivi
dei suoi ricercatori possiedono il brevetto per con interventi psicosociali. In seguito all’utilizzo
l’uso intra-nasale a scopo antidepressivo della di RCTs sottodimensionate e alla mancanza di
ketamina (US 8785500 B2), e potranno ricevere confronti con altri antidepressivi o stimolanti,
benefici finanziari dall’approvazione di questa le evidenze riguardo ai benefici terapeutici della
formulazione da parte della FDA. Vari team alla ketamina sono controverse e non particolarmente
Icahn hanno dimostrato in diversi studi gli effetti incoraggianti, soprattutto riguardo alla persistenza
benefici dell’uso di ketamina nei pazienti depressi dell’effetto antidepressivo. Tuttavia, le ricerche qui
(Berman 2000; Mathew 2010; Murrough 2013a,b; discusse si sono focalizzate sulla S(+) ketamina,
Lapidus 2014). Uno dei principali ricercatori alla e i ricercatori hanno iniziato a investigare le
NIMH è indicato come co-inventore di un altro proprietà antidepressive della R(−) ketamina.
brevetto relativo all’uso della ketamina nella Recenti studi su animali hanno dimostrato che
depressione (WO 2013056229 A1), sebbene abbia l’isomero R(−) della ketamina possiede un effetto
ceduto i propri diritti sul brevetto al governo antidepressivo duraturo insieme a un potenziale
degli Stati Uniti (segnalato in Zarate 2012). E’ di dipendenza (Zhang JC 2014; Yang 2015). Tali
indiscutibile che la ketamina abbia ridotto i costi risultati necessitano tuttavia di essere replicati in
riguardo allo sviluppo di nuovi farmaci grazie alla studi sull’uomo.
sua facile reperibilità, è tuttavia necessario che la Ricercatori provenienti da diversi Paesi sono in
classe medica tenga presenti le implicazioni etiche competizione nel tentativo di replicare gli effetti
nel momento in cui i ricercatori e le istituzioni antidepressivi rapidi della ketamina, magari
ottengono benefici finanziari dall’utilizzo di una presentando i risultati come una grande scoperta.
sostanza psichedelica con potenziale di abuso Una delle ragioni potrebbe essere la mancanza di
per la cura di pazienti vulnerabili. E’ quindi di finanziamenti per lo sviluppo di nuovi farmaci
cruciale importanza che venga condotto un numero psicotropi. Questo dibattito continuerà. Da
maggiore di trial clinici da ricercatori indipendenti una parte, i risultati indicati nella Tabella DS1
senza conflitti di interessi di natura economica, sostengono l’utilizzo razionale della ketamina in
permettendo una valutazione più obiettiva e un ambiente medico controllato nel trattamento
accurata della ketamina come antidepressivo ad della depressione e alcuni ricercatori sostengono
azione rapida. che questa sostanza, farmaco di classe B nel
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TABELLA 4 Indicazioni sulla sicurezza per condurre ricerche sull’uso della ketamina nei pazienti depressi
Parametro Raccomandazione
Età dei partecipanti Range di età raccomandato: 18–60 anni. Non raccomandato per i bambini, gli
adolescenti o gli anziani (Szymkowicz 2014).
Gravità della depressione Episodio depressivo grave o depressione resistente al trattamento; il paziente
dovrebbe avere la capacità di fornire il consenso.
I pazienti con un disturbo dell’adattamento e/o con un episodio depressivo da lieve a
moderato non dovrebbero essere arruolati.
Controindicazioni Controindicazioni psichiatriche: non aver mai usato antidepressivi, primo episodio
depressivo, psicosi, schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, problemi psicosociali non
risolti, lutto, abuso di sostanze in comorbilità o in anamnesi.
Controindicazioni fisiche: gravidanza, allattamento, infarto miocardico, insufficienza
cardiaca congestizia, bassa frazione di eiezione, ipertensione non controllata,
tachicardia, aritmia ventricolare, ipertiroidismo.
Precedente utilizzo di antidepressivi Prima del reclutamento in uno studio sulla ketamina, i partecipanti dovrebbero aver
utilizzato due antidepressivi di classe diversa in una dose e per un tempo adeguato.
Dovrebbe essere rispettato un periodo di almeno 2 settimane di sospensione di una
terapia antidepressiva, specialmente per gli inibitori delle monoamminossidasi (IMAO),
al fine di evitare la comparsa di una sindrome serotoninergica.
Setting per il trattamento L’infusione endovenosa di ketamina dovrebbe essere somministrata in ambienti medici
con un monitoraggio clinico adeguato.
Valutazioni preliminari alla somministrazione Prima delle infusioni di ketamina, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a
di ketamina un esame obiettivo clinico, ad esami di laboratorio (emocromo, test di funzionalità
epatica, renale e tiroidea, esame tossicologico delle urine) e a un elettrocardiogramma
(ECG) per investigare patologie mediche sottostanti (Fond 2014).
Somministrazione di ketamina per via Se si somministra ketamina, l’infusione dovrebbe essere effettuata a dosi sub-
endovenosa anestetiche (< 0.5 mg/kg) in 40 min di tempo. L’infusione rapida è generalmente poco
tollerata (Lai 2014).
Coinvolgimento di un anestesista Un anestesista dovrebbe fare una valutazione dell’eleggibilità del paziente prima di
procedere con l’infusione di ketamina; questa dovrebbe essere effettuata, sempre
dall’anestesista, mantenendo un monitoraggio con telemetria che dovrebbe continuare
per almeno 1 ora dopo infusione. La presenza dell’anestesista è essenziale dal
momento che lo psichiatra potrebbe non avere l’esperienza e l’attrezzatura per
effettuare un monitoraggio cardiorespiratorio.
Consenso Il consenso dovrebbe riportare che:
la ketamina è un farmaco sperimentale non ufficialmente approvato dall’autorità
sanitaria competente come un trattamento antidepressivo;
i pazienti dovrebbero effettuare un trattamento con antidepressivi e/o una
psicoterapia convenzionale prima della ketamina;
la ketamina ha possibili effetti collaterali (questi dovrebbero essere inclusi);
il trattamento con ketamina a lungo termine può portare a dipendenza e non deve
essere ripetuto entro 6 mesi
Interruzione brusca dell’infusione L’infusione di ketamina endovenosa deve essere interrotta immediatamente in caso di:
endovenosa (Murrough 2013a) aumento di pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg
aumento della pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg
aumento della pressione sanguigna > 20% al di sopra della misurazione pre-
infusione
aumento della frequenza cardiaca > 110 battiti al minuto
Regno Unito, non dovrebbe essere esclusa da attuali conoscenze per sviluppare antidepressivi
ulteriori studi. Dall’altra parte, i medici devono modulatori del recettore NMDA più sicuri.
essere consapevoli del potenziale di abuso
della ketamina, con conseguente rischio di uso Implicazioni per gli psichiatri e per gli
improprio, di possibili pressioni da parte dei
ordini professionali
pazienti per la richiesta di infusioni più frequenti e
delle preoccupazioni del pubblico e dei legislatori, Utilizzare le proprietà psichedeliche di un farmaco
soprattutto nelle comunità gravemente colpite con potenzialità di abuso per trattare i disturbi
dall’abuso della ketamina. psichiatrici pone significativi interrogativi di natura
Tali controversie por teranno a conf litti etica. I ricercatori si sono focalizzati principalmente
teorici e saranno meglio risolte utilizzando le sugli “effect size” negli studi con la ketamina,
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sottostimando il danno potenziale di questa
sostanza. I pazienti severamente depressi sono alla
BOX 2 Messaggi chiave riguardo all’utilizzo di ketamina per il trattamento
del disturbo depressivo maggiore o per la depressione resistente
disperata ricerca di cure efficaci, ma gli psichiatri
al trattamento
non dovrebbero permettere alla disperazione di
annebbiare il loro giudizio clinico (Kellner 2014), • Le evidenze attualmente disponibili speciale di pazienti in un ambiente
come anche non dovrebbero eccedere nell’uso non sono sufficienti per raccomandare sperimentale e non dovrebbero essere
della ketamina per la depressione non resistente la ketamina come antidepressivo. La generalizzati ai pazienti che non hanno
o fare eccessive promesse riguardo ai suoi benefici somministrazione orale e intranasale mai utilizzato antidepressivi, con
terapeutici. E’ necessario che espongano i rischi porta a un rischio di abuso e di utilizzo depressione moderata e in ambienti
e ammettano che la ketamina è una sostanza ricreazionale. ambulatoriali.
ancora poco conosciuta. Sarebbe non etico e • La ketamina aumenta il glutammato • Prima di condurre una ricerca su questa
pericoloso per la società se la ketamina diventasse a livello presinaptico, fattore in grado sostanza e di promuoverla come
largamente utilizzata (in modo improprio) sotto di causare neurotossicità. L’acuta antidepressivo ad azione rapida, gli
l’etichetta di “rapido antidepressivo”. Gli psichiatri elevazione del tono dell’umore causato psichiatri devono considerare la corrente
dalla ketamina non dimostra il ruolo del legislazione in merito all’utilizzo della
devono quindi essere consapevoli della possibilità
glutammato e dei recettori NMDA nella ketamina nel loro Paese, la prevalenza del
di innescare un’altra reazione anti-psichiatria.
depressione. suo abuso nella comunità e il rischio di
Sebbene una task force dell’American Psychiatric utilizzo inappropriato.
Association abbia avvertito riguardo al rischio di
• Non c’è evidenza che esista una differenza
di effetti tra le dosi di ketamina sub- • Sebbene la ketamina sia una sostanza
abuso e di neurotossicità in seguito all’uso regolare
anestetiche e quelle ricreazionali. L’uso conosciuta già da molto tempo, alcuni
della ketamina in ambito clinico (Newport 2015), la
ripetuto di dosi sub-anestetiche può ricercatori e istituti trarrebbero benefici
maggior parte degli altri organismi professionali e condurre a dipendenza e neurotossicità. finanziari se questa fosse approvata
normativi, tra cui il Royal College of Psychiatrists, Similmente, non esiste un metodo per il trattamento della depressione
il Commission on Human Medicines and the scientifico per differenziare tra elevazione e il conflitto di interesse finanziario
Medicines e la Healthcare products Regulatory acuta del tono dell’umore, euforia, diventerebbe un problema di natura etica
Agency, non hanno rilasciato alcuna dichiarazione il “rush” della sostanza e un effetto se i pazienti diventassero dipendenti
in materia. Vi è un urgente bisogno di un dibattito antidepressivo della ketamina. La rapida dopo ripetute somministrazioni per il
sulle politiche di monitoraggio dell’uso di sostanze elevazione dell’umore dato dalla ketamina trattamento della depressione. Per questo
psichedeliche per il trattamento dei disturbi è una proprietà intrinseca di molte motivo sono necessari ulteriori ricerche
psichiatrici. I punti di vista contrastanti sulla sostanze psichedeliche. cliniche condotte in assenza di conflitto di
I risultati ottenuti dagli studi clinici interesse finanziario.
ketamina presentati dai ricercatori e dai media •
(McKie 2014; Siddique 2014) stanno confondendo sulla ketamina si applicano a un gruppo
il pubblico. Esortiamo quindi i comitati di
formazione post-laurea nell’aiutare gli allievi a
comprendere le questioni etiche riguardanti l’uso di
essere limitato. Inoltre, siamo preoccupati che le
questa sostanza nel trattamento della depressione.
formulazioni orale e nasale di ketamina possano
Gli studenti devono applicare la loro conoscenza e
essere usate a scopo ricreativo; pertanto si consiglia
la loro capacità di valutazione critica nel giudicare
di somministrare questo farmaco solo in ambiente
i lavori pubblicati sull’argomento.
ospedaliero sotto stretto controllo medico. Oltre ad
Il Box 2 riassume i messaggi chiave di questo
essere di provata efficacia, un nuovo trattamento
articolo.
antidepressivo deve essere sicuro, etico e basato su
meccanismi farmacodinamici convincenti.
Conclusioni
La presentazione della ketamina come nuovo Bibliografia
antidepressivo ricorda la polemica degli anni Aan het Rot M, Collins K, Murrough J, et al (2010) Safety and efficacy of
‘90 sulla stessa sostanza negli studi sulla repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression.
Biological Psychiatry, 7: 139–45.
schizofrenia. Ci sono informazioni contraddittorie
circa i suoi rischi e i suoi benefici ed entrambe le Al-Harbi KS (2012) Treatment-resistant depression: therapeutic trends,
challenges, and future directions. Patient Preference and Adherence, 6:
parti presentano elementi a dimostrazione della 369–88.
loro tesi. Gli psichiatri dovrebbero prendere in Abdallah CG, Salas R, Jackowski A, et al (2014) Hippocampal volume
considerazione altre questioni, tra cui le proprietà and the rapid antidepressant effect of ketamine. Journal of Psycho
psichedeliche e il potenziale abuso della ketamina, pharmacology, 29: 591–5.
il corso della MDD e le motivazioni dietro agli Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, et al (2011) NMDA receptor blockade
at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature, 475:
studi sull’argomento.
91–5.
Il profilo di sicurezza relativo all’uso di dosi
Barr AM, Markou A, Phillips AG (2002) A ‘crash’ course on psychostimulant
sub-anestetiche di ketamina non è stato ancora withdrawal as a model of depression. Trends in Pharmacological Science,
dimostrato e di conseguenza l’uso cronico dovrebbe 23: 475–82.
BJPsych Advances doi: 10.1192/apt.bp.114.014274 11
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