Metabolismo del calcio e del fosfato

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Metabolismo del calcio e del fosfato
Metabolismo del
calcio e del fosfato
Metabolismo del calcio e del fosfato
Metabolismo del calcio

• Il calcio è il minerale più rappresentato
  nell’organismo umano (1000-1200 g)
• Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e
  nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto
  forma di cristalli di idrossiapatite
• Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi
  interstiziali, intracellulari e circolanti
Metabolismo del calcio e del fosfato
Funzioni fisiologiche del calcio

• componente del tessuto osseo
• necessario al normale funzionamento di alcuni
  enzimi
• importante nei processi di coagulazione del sangue
• necessario per il mantenimento della normale
  permeabilità al sodio delle cellule nervose
• coinvolto nel processo di neurotrasmissione
• coinvolto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione
  nelle cellule muscolari
• segnale intracellulare per alcuni ormoni
Metabolismo del calcio e del fosfato
Funzioni fisiologiche del calcio

• Considerato il ruolo biologico di primo piano di
  questo minerale, non sorprende che il
  metabolismo del calcio sia soggetto ad un
  controllo piuttosto complesso, finemente regolato
  da sostanze ormonali e non
• Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di
  mantenere costanti le concentrazioni ematiche di
  calcio
• Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni
  dell’1%)
Metabolismo del calcio e del fosfato
Funzioni fisiologiche del calcio
Metabolismo del calcio e del fosfato
Funzioni fisiologiche del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui
  partecipano soprattutto

• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D,
  riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule
  parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)

Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua
   mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle
   perdite intestinali
Metabolismo del calcio e del fosfato
Ripartizione del calcio (circa 1200 g)
                  nell’organismo

• CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA                   98%
- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile
- un pool stabile, scambiabile molto più lentamente

• CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA)                     1%
- ionizzato (circa 50%) ATTIVO
- legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO

• CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%
Metabolismo del calcio e del fosfato
Ripartizione del calcio organico
Metabolismo del calcio e del fosfato
Ripartizione del calcio sierico

• Ca2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva
• Calcio legato alle proteine: soprattutto all’albumina
• Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato,
  bicarbonato, fosfato
Ripartizione del calcio sierico

• Diminuzione del pH favorisce la forma ionizzata
• Aumento del pH causa incremento della forma legata
  a proteine
Ripartizione del calcio sierico
Omeostasi del calcio
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

 Neonati                       400-600 mg
 Bambini                       800-1200 mg
 Adolescenza                   1000-1300 mg
 Gravidanza                    1500 mg
 Allattamento                  2000 mg
 Pre-menopausa                 800-1000 mg
 Post-menopausa/senilità       1500 mg

Adulto          Bilancio calcio in equilibrio
Bambino         Bilancio calcio positivo
Anziano         Bilancio calcio negativo
CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO
Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti
principali di calcio dietetico (caseina)

           FORMAGGI (max parmigiano 1300
           mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)

                                           ORTAGGI (max cavolo 179
       LATTE                               mg/100 g)

       120 mg/100 g

                                                FRUTTA SECCA
       PESCE (max sarde 150 mg/100              (mandorle 234 mg/100 g
       g, polpo 144 mg/100g)                    nocciole 250 mg/100 g)
Assorbimento del calcio

- PER DIFFUSIONE SEMPLICE
Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il
   torrente circolatorio
   Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato
   e non va incontro a saturazione

- PER DIFFUSIONE FACILITATA
Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della
   Calcium Binding protein
   Il meccanismo è vitamina D dipendente
Assorbimento del Calcio
• La maggior parte del calcio introdotto nell’organismo è sotto
  forma di sali (calcio-fosfato, ossalato)
• Il calcio viene assorbito principalmente nell’intestino tenue
  prossimale
• Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito
• pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata e ne
  favorisce l’assorbimento mentre pH alcalino lo riduce)
• Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili)
• Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano
  l’assorbimento del calcio
Omeostasi del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui
  partecipano soprattutto

• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D,
  riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule
  parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)

Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua
   mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle
   perdite intestinali
Regolazione dell’omeostasi del
           Calcio e del Fosfato

• Organi bersaglio           • Principali Ormoni

- Osso                       -Paratormone (PTH)
formazione/riassorbimento    -Vitamina D
- Rene                       -Calcitonina
filtrazione/riassorbimento
- Intestino
assorbimento/secrezione
Omeostasi del Calcio

L’omeostasi del calcio dipende da:

• PTH (paratormone): ipercalcemizzante
   – Vit.D dipendente
   – Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del
     calcio con incremento della sintesi di PTH
• Vitamina D: ipercalcemizzante
• Calcitonina: ipocalcemizzante
Il Ricambio giornaliero del CALCIO
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Metabolismo del fosfato

 Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di
cui:

Forme di fosfato nel sangue

 Concentraz. Plasmatica 2.5 – 4.8 mg/dl o 0.81 - 1.45 mM

 HPO42- (80%) oppure H2PO4- (20%)

 La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con
 quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)
Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato

• svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento
  intracellulare
• è un importante costituente di varie macromolecole
  quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi
  metabolici e fosfoproteine
• E’ un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)
Metabolismo del fosfato

• Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con
  quello del calcio
• Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e
  fosfato è 2/1
• L’elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo
  sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio
Metabolismo del fosfato

• L’assorbimento avviene prevalentemente nella parte
  prossimale dell’intestino tenue
• E’ favorito dalla vitamina D
• E’ influenzato da e influenza l’assorbimento di calcio
• L’escrezione avviene per via fecale ed urinaria
• I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del
  quale viene perso con le urine. L’escrezione urinaria di
  fosfato è sotto controllo ormonale (PTH)
• Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e
  nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce
• La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti
  animali è superiore a quella dei vegetali
Metabolismo del fosfato
Metabolismo del fosfato
Le ossa come riserva di minerali

                • Nell’organismo vi sono circa
                  1200 g di calcio e la maggior
                  parte (99%) è presente nelle
                  ossa a costituire la matrice ossea
                • Nel plasma la concetrazione del
                  calcio è di 10 mg/100 ml, di cui
                  circa il 50% in forma di ione
                  calcio libero
                • Lo ione calcio libero è l’unica
                  forma di calcio coinvolta nella
                  sua regolazione attraverso i
                  meccanismi di assorbimento,
                  escrezione e mobilizzazione
                  ossea
Omeostasi scheletrica
Ormoni del metabolismo minerale
Ormone paratiroideo

Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l’ormone
paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività
biologica e per il legame al recettore
Il paratormone facilita l’assorbimento intestinale di calcio, il
suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della
matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.
Ormone paratiroideo
Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi
controllati da ormoni

                                  La sintesi del PTH è controllata
                                  essenzialmente dalle concentrazioni
                                  di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca
                                   PTH)

                                • Vit.D inibisce la trascrizione
                                  del gene del PTH

                                • Effetto del Ca++ sulla
                                  trascrizione genica, stabilità e
                                  traduzione dell’mRNA.
Vitamina D

             La vitamina D è prodotta
             sia nella pelle attraverso
             l’esposizione alle radiazioni
             UV di un precursore (7-
             deidrocolesterolo), che
             ingerita nella dieta (pesce,
             fegato, latte)
             E’ trasportata da una
             specifica proteina al fegato
             dove viene concentrata e
             convertita da un enzima
             del mitocondrio nella forma
             di vitamina D 25-(OH)D2
VITAMINA D

   ORMONE STEROIDEO
     Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad
     uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)

   DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI
        Ergocalciferolo (vitamina D2)
           Deriva dalle piante e dai lieviti

        Colecalciferolo (vitamina D3)
           Deriva dal 7-deidrocolesterolo
           Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo
           Puo’ essere sintetizzata a livello cutaneo
Produzione della Vitamina D dalla radiazione
           ultraviolette-B (UVB)

• Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7-
  deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3
  (pelle)

• La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e
  convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D))

• Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3
  (1,25(OH)2D3) nel rene
Regolazione della concentrazione
    extracellulare del calcio

                   Una diminuzione del calcio
                   extracellulare aumenta la
                   secrezione di PTH. Il PTH, a
                   sua volta, stimola la
                   produzione di vitamina D
                   fisiologicamente attiva nel
                   rene. La vitamina D è la
                   promotrice più significativa del
                   rilasciamento di calcio da
                   tratto gastrointestinale, ossa e
                   rene
Regolazione della concentrazione
   extracellulare del fosfato

                     La regolazione a feedback del
                     fosfato (PO4) extracellulare
                     coinvolge in primo luogo
                     l’inibizione della produzione di
                     vitamina D renale tubulare
                     quando il PO4 aumenta. Il
                     diminuito riassorbimento di
                     PO4 dal tratto
                     gastrointestinale e dalle ossa
                     sarà una conseguenza della
                     diminuzione dei livelli di
                     vitamina D
VITAMINA D

-Aumenta l’assorbimento di Ca2+ intestinale (aumenta la
trascrizione di geni coinvolti nell’uptake di calcio nell’enterocita.
es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente)

-Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e
Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti)

-Diminusce l’escrezione di Ca a livello renale

-Reprime l’espressione del gene del PTH e della calcitonina
CALCITONINA
- Peptide 32aa. L’attività biologica richiede l’intera sequenza aa.
Precursore glicosilato di p.m 15000.

-mRNA brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore

- Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli
osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell’osso

-nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo
 riassorbimento a livello dei tubuli distali

- La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale

-I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione
delle donne all’osteoporosi.
CALCITONINA

         • La CT ha una azione
           veloce ma molto
           breve nel tempo
         • La sua funzione è
           ridurre prontamante
           la calcemia quando
           avvengono piccoli
           aumenti di
           concentrazioni di
           Ca++ sierico
MARCATORI BIOCHIMICI DEL
    TURNOVER OSSEO
Cenni Epidemiologici
Biologia dell’osso

• Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto
  connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della
  matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o
  tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà
  meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio
  elettrolitico
• L’osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato
  e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo
  processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione
  meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la
  concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa
  rappresentano la principale sede di deposito di calcio.
Cenni Istologici
• Cellule (35%): matrice proteica
  Collagene di tipo I
  Osteocalcina
  Osteonectina

• Componente inorganica (>60%):
  idrossiapatite
Marcatori biochimici di rimodellamento
                        osseo

MARCATORI DI FORMAZIONE                   MARCATORI DI RIASSORBIMENTO

Marcatori di attività degli osteoblasti   Marcatori di attività degli osteoclasti
Marcatori di sintesi del collagene        Marcatori di osteoclastogenesi
Marcatori biochimici di formazione (1)
                               OSTEOCALCINA
Origine: osso, dentina
Campione: siero
Specificità: molto elevata per la formazione ossea

•   È sintetizzata dagli osteoblasti
•   Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo,
    metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia,
    osteoporosi
•   Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell’ipotiroidismo
    nell’ipoparatiroidismo
•   Utile per monitorare l’efficacia delle
    terapie antiriassorbitive
•    I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza
    dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurna
Marcatori biochimici di formazione (2)
             FOSFATASI ALCALINA OSSEA (bALP)

Origine: osso
Campione: siero
Specificità: Molto elevata

• Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo.

• L’emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo
   probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna

• Aumenta: nell’infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di
   Paget. l’iperparatiroidismo, l’osteomalacia, rachitismo, tumori ossei
   primitivi e secondari

• Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie
   croniche, l’insufficienza renale cronica
Marcatori biochimici di formazione (2)
Marcatori biochimici di formazione (3)
                 PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP)
                                                         C-PROTEASI
                                            N-PROTEASI

Origine: Osso, tessuti molli, pelle
Campione: Siero
Specificità: moderata, possono essere
   indicativi di più tessuti connettivali

 Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato
 Nonostante il PINP correli con l’osteocalcina sierica e con la
  fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile
  nell’evidenziare anormalità nel turnover osseo.
 Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell’efficacia dei
  trattamenti farmacologici nell’osteoporosi
Marcatori biochimici di riassorbimento (1)
              TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX)

Origine: osso e altri tessuti contenenti
collagene di tipo I
Campione: urine, siero

 NTX marcatore in grado di rilevare in
modo sensibile e precoce i cambiamenti
nel riassorbimento osseo

 La semplificazione del dosaggio dell’NTX ha
permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica :
terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget        1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol. 2004 Mar;
                                                               15(3):455-9
                                                         2. Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb
 Utilizzo potenziale: pazienti con tumori                     1; 20(3):850-6
                                                         3. Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun
                                                               15; 88:2919-26
       CTX possibili impieghi:
         uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da
        solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea

         follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di
        farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa

       Aumentano: crescita nell’adolescenza,
        seconda metà del ciclo mestruale,
        menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget

Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008
Marcatori biochimici di riassorbimento (2)
            CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD)
Origine: PYD cartilagine, osso, vasi
DPD osso, dentina
Campione: siero, urine

 Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con
  diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD.
 Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l’iperparatiroidismo
  primario, l’osteodistrofia renale, l’osteomalacia, l’ipertiroidismo, l’ipercalcemia da
  immobilizzazione e l’osteoporosi. L’entità dell’aumento nell’escrezione può essere un indice
  della gravità della malattia.
 Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitiva
Marcatori biochimici di riassorbimento (3)
     FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP)
Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi
Campione: plasma, siero
Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA

   L’isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti

 Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo

 La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l’attività osteoclastica, la sua instabilità in
  campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato
  l’utilizzo clinico di questo marcatore.
Marcatori biochimici di riassorbimento (4)
IDROSSIPROLINA (IP)
MARCATORE OBSOLETO
 Per molti anni la misura dell’idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard
  per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole
  la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia
  ossea.
 Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un
  aumento del turnover osseo.

Origine:osso, cartilagini, connettivo,
sangue, collageno dalla dieta
Campione:urine
Specificità: bassa

GALATTOSIL-IDROSSILISINA

 Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine,
non è influenzata dalla dieta.

 È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.
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