Metabolismo del calcio e del fosfato
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Metabolismo del calcio e del fosfato
Metabolismo del calcio • Il calcio è il minerale più rappresentato nell’organismo umano (1000-1200 g) • Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto forma di cristalli di idrossiapatite • Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi interstiziali, intracellulari e circolanti
Funzioni fisiologiche del calcio • componente del tessuto osseo • necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi • importante nei processi di coagulazione del sangue • necessario per il mantenimento della normale permeabilità al sodio delle cellule nervose • coinvolto nel processo di neurotrasmissione • coinvolto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari • segnale intracellulare per alcuni ormoni
Funzioni fisiologiche del calcio • Considerato il ruolo biologico di primo piano di questo minerale, non sorprende che il metabolismo del calcio sia soggetto ad un controllo piuttosto complesso, finemente regolato da sostanze ormonali e non • Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di mantenere costanti le concentrazioni ematiche di calcio • Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni dell’1%)
Funzioni fisiologiche del calcio
Funzioni fisiologiche del calcio La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto • INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare) • RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio) • TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari) • PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone) Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali
Ripartizione del calcio (circa 1200 g)
nell’organismo
• CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA 98%
- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile
- un pool stabile, scambiabile molto più lentamente
• CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA) 1%
- ionizzato (circa 50%) ATTIVO
- legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO
• CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%
Ripartizione del calcio organico
Ripartizione del calcio sierico • Ca2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva • Calcio legato alle proteine: soprattutto all’albumina • Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato, bicarbonato, fosfato
Ripartizione del calcio sierico • Diminuzione del pH favorisce la forma ionizzata • Aumento del pH causa incremento della forma legata a proteine
Ripartizione del calcio sierico
Omeostasi del calcio
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati 400-600 mg Bambini 800-1200 mg Adolescenza 1000-1300 mg Gravidanza 1500 mg Allattamento 2000 mg Pre-menopausa 800-1000 mg Post-menopausa/senilità 1500 mg Adulto Bilancio calcio in equilibrio Bambino Bilancio calcio positivo Anziano Bilancio calcio negativo
CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO
Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti
principali di calcio dietetico (caseina)
FORMAGGI (max parmigiano 1300
mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)
ORTAGGI (max cavolo 179
LATTE mg/100 g)
120 mg/100 g
FRUTTA SECCA
PESCE (max sarde 150 mg/100 (mandorle 234 mg/100 g
g, polpo 144 mg/100g) nocciole 250 mg/100 g)Assorbimento del calcio - PER DIFFUSIONE SEMPLICE Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il torrente circolatorio Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione - PER DIFFUSIONE FACILITATA Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della Calcium Binding protein Il meccanismo è vitamina D dipendente
Assorbimento del Calcio • La maggior parte del calcio introdotto nell’organismo è sotto forma di sali (calcio-fosfato, ossalato) • Il calcio viene assorbito principalmente nell’intestino tenue prossimale • Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito • pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata e ne favorisce l’assorbimento mentre pH alcalino lo riduce) • Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili) • Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano l’assorbimento del calcio
Omeostasi del calcio La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto • INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare) • RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio) • TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari) • PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone) Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali
Regolazione dell’omeostasi del
Calcio e del Fosfato
• Organi bersaglio • Principali Ormoni
- Osso -Paratormone (PTH)
formazione/riassorbimento -Vitamina D
- Rene -Calcitonina
filtrazione/riassorbimento
- Intestino
assorbimento/secrezioneOmeostasi del Calcio
L’omeostasi del calcio dipende da:
• PTH (paratormone): ipercalcemizzante
– Vit.D dipendente
– Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del
calcio con incremento della sintesi di PTH
• Vitamina D: ipercalcemizzante
• Calcitonina: ipocalcemizzanteIl Ricambio giornaliero del CALCIO
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Metabolismo del fosfato Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di cui: Forme di fosfato nel sangue Concentraz. Plasmatica 2.5 – 4.8 mg/dl o 0.81 - 1.45 mM HPO42- (80%) oppure H2PO4- (20%) La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)
Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato • svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare • è un importante costituente di varie macromolecole quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e fosfoproteine • E’ un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)
Metabolismo del fosfato • Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con quello del calcio • Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e fosfato è 2/1 • L’elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio
Metabolismo del fosfato • L’assorbimento avviene prevalentemente nella parte prossimale dell’intestino tenue • E’ favorito dalla vitamina D • E’ influenzato da e influenza l’assorbimento di calcio • L’escrezione avviene per via fecale ed urinaria • I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del quale viene perso con le urine. L’escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale (PTH) • Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce • La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti animali è superiore a quella dei vegetali
Metabolismo del fosfato
Metabolismo del fosfato
Le ossa come riserva di minerali
• Nell’organismo vi sono circa
1200 g di calcio e la maggior
parte (99%) è presente nelle
ossa a costituire la matrice ossea
• Nel plasma la concetrazione del
calcio è di 10 mg/100 ml, di cui
circa il 50% in forma di ione
calcio libero
• Lo ione calcio libero è l’unica
forma di calcio coinvolta nella
sua regolazione attraverso i
meccanismi di assorbimento,
escrezione e mobilizzazione
osseaOmeostasi scheletrica
Ormoni del metabolismo minerale
Ormone paratiroideo Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l’ormone paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore Il paratormone facilita l’assorbimento intestinale di calcio, il suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.
Ormone paratiroideo
Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi
controllati da ormoni
La sintesi del PTH è controllata
essenzialmente dalle concentrazioni
di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca
PTH)
• Vit.D inibisce la trascrizione
del gene del PTH
• Effetto del Ca++ sulla
trascrizione genica, stabilità e
traduzione dell’mRNA.Vitamina D
La vitamina D è prodotta
sia nella pelle attraverso
l’esposizione alle radiazioni
UV di un precursore (7-
deidrocolesterolo), che
ingerita nella dieta (pesce,
fegato, latte)
E’ trasportata da una
specifica proteina al fegato
dove viene concentrata e
convertita da un enzima
del mitocondrio nella forma
di vitamina D 25-(OH)D2VITAMINA D
ORMONE STEROIDEO
Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad
uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)
DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI
Ergocalciferolo (vitamina D2)
Deriva dalle piante e dai lieviti
Colecalciferolo (vitamina D3)
Deriva dal 7-deidrocolesterolo
Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo
Puo’ essere sintetizzata a livello cutaneoProduzione della Vitamina D dalla radiazione
ultraviolette-B (UVB)
• Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7-
deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3
(pelle)
• La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e
convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D))
• Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3
(1,25(OH)2D3) nel reneRegolazione della concentrazione
extracellulare del calcio
Una diminuzione del calcio
extracellulare aumenta la
secrezione di PTH. Il PTH, a
sua volta, stimola la
produzione di vitamina D
fisiologicamente attiva nel
rene. La vitamina D è la
promotrice più significativa del
rilasciamento di calcio da
tratto gastrointestinale, ossa e
reneRegolazione della concentrazione
extracellulare del fosfato
La regolazione a feedback del
fosfato (PO4) extracellulare
coinvolge in primo luogo
l’inibizione della produzione di
vitamina D renale tubulare
quando il PO4 aumenta. Il
diminuito riassorbimento di
PO4 dal tratto
gastrointestinale e dalle ossa
sarà una conseguenza della
diminuzione dei livelli di
vitamina DVITAMINA D -Aumenta l’assorbimento di Ca2+ intestinale (aumenta la trascrizione di geni coinvolti nell’uptake di calcio nell’enterocita. es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente) -Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti) -Diminusce l’escrezione di Ca a livello renale -Reprime l’espressione del gene del PTH e della calcitonina
CALCITONINA - Peptide 32aa. L’attività biologica richiede l’intera sequenza aa. Precursore glicosilato di p.m 15000. -mRNA brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore - Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell’osso -nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali - La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale -I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione delle donne all’osteoporosi.
CALCITONINA
• La CT ha una azione
veloce ma molto
breve nel tempo
• La sua funzione è
ridurre prontamante
la calcemia quando
avvengono piccoli
aumenti di
concentrazioni di
Ca++ siericoMARCATORI BIOCHIMICI DEL
TURNOVER OSSEOCenni Epidemiologici
Biologia dell’osso • Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio elettrolitico • L’osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa rappresentano la principale sede di deposito di calcio.
Cenni Istologici • Cellule (35%): matrice proteica Collagene di tipo I Osteocalcina Osteonectina • Componente inorganica (>60%): idrossiapatite
Marcatori biochimici di rimodellamento
osseo
MARCATORI DI FORMAZIONE MARCATORI DI RIASSORBIMENTO
Marcatori di attività degli osteoblasti Marcatori di attività degli osteoclasti
Marcatori di sintesi del collagene Marcatori di osteoclastogenesiMarcatori biochimici di formazione (1)
OSTEOCALCINA
Origine: osso, dentina
Campione: siero
Specificità: molto elevata per la formazione ossea
• È sintetizzata dagli osteoblasti
• Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo,
metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia,
osteoporosi
• Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell’ipotiroidismo
nell’ipoparatiroidismo
• Utile per monitorare l’efficacia delle
terapie antiriassorbitive
• I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza
dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurnaMarcatori biochimici di formazione (2)
FOSFATASI ALCALINA OSSEA (bALP)
Origine: osso
Campione: siero
Specificità: Molto elevata
• Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo.
• L’emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo
probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna
• Aumenta: nell’infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di
Paget. l’iperparatiroidismo, l’osteomalacia, rachitismo, tumori ossei
primitivi e secondari
• Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie
croniche, l’insufficienza renale cronicaMarcatori biochimici di formazione (2)
Marcatori biochimici di formazione (3)
PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP)
C-PROTEASI
N-PROTEASI
Origine: Osso, tessuti molli, pelle
Campione: Siero
Specificità: moderata, possono essere
indicativi di più tessuti connettivali
Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato
Nonostante il PINP correli con l’osteocalcina sierica e con la
fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile
nell’evidenziare anormalità nel turnover osseo.
Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell’efficacia dei
trattamenti farmacologici nell’osteoporosiMarcatori biochimici di riassorbimento (1)
TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX)
Origine: osso e altri tessuti contenenti
collagene di tipo I
Campione: urine, siero
NTX marcatore in grado di rilevare in
modo sensibile e precoce i cambiamenti
nel riassorbimento osseo
La semplificazione del dosaggio dell’NTX ha
permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica :
terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget 1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol. 2004 Mar;
15(3):455-9
2. Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb
Utilizzo potenziale: pazienti con tumori 1; 20(3):850-6
3. Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun
15; 88:2919-26 CTX possibili impieghi:
uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da
solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea
follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di
farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa
Aumentano: crescita nell’adolescenza,
seconda metà del ciclo mestruale,
menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget
Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008Marcatori biochimici di riassorbimento (2)
CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD)
Origine: PYD cartilagine, osso, vasi
DPD osso, dentina
Campione: siero, urine
Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con
diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD.
Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l’iperparatiroidismo
primario, l’osteodistrofia renale, l’osteomalacia, l’ipertiroidismo, l’ipercalcemia da
immobilizzazione e l’osteoporosi. L’entità dell’aumento nell’escrezione può essere un indice
della gravità della malattia.
Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitivaMarcatori biochimici di riassorbimento (3)
FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP)
Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi
Campione: plasma, siero
Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA
L’isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti
Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo
La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l’attività osteoclastica, la sua instabilità in
campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato
l’utilizzo clinico di questo marcatore.Marcatori biochimici di riassorbimento (4) IDROSSIPROLINA (IP) MARCATORE OBSOLETO Per molti anni la misura dell’idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia ossea. Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un aumento del turnover osseo. Origine:osso, cartilagini, connettivo, sangue, collageno dalla dieta Campione:urine Specificità: bassa GALATTOSIL-IDROSSILISINA Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine, non è influenzata dalla dieta. È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.
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