Documento regionale di indirizzo sul ruolo di alirocumab ed evolocumab nella prevenzione cardiovascolare
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Documento regionale di indirizzo
sul ruolo
di alirocumab ed evolocumab
nella prevenzione cardiovascolare
maggio 2017
A cura del gruppo di lavoro multidisciplinare
della Regione Emilia-Romagna
Direzione Generale Cura della persona, Salute e Welfare
Documento regionale di indirizzo sul ruolo di alirocumab ed evolocumab
nella prevenzione cardiovascolare
Maggio 2017
Pag. 1GRUPPO DI LAVORO MULTIDISCIPLINARE
Borghi Claudio Centro aterosclerosi e dislipidemie AOU Bologna
Capelli Oreste Governo clinico AUSL Modena
Carubbi Francesca UO Medicina metabolica AOU di Modena
De Palma Rossana Internista Servizio Ospedali RER
Ermini Giuliano Medico di Medicina Generale AUSL Bologna
Formoso Giulio Farmacista Servizio Assistenza Territoriale RER
Galvani Marcello Cardiologo AUSL Romagna
Ghelfi Mariangela Farmacista AUSL Modena
Menozzi Alberto Cardiologo AOU di Parma
Marata Anna Maria Farmacologo clinico Servizio Assistenza Territoriale RER
Navazio Alessandro Cardiologo AUSL Reggio Emilia
Sapigni Ester Farmacista, Servizio Assistenza Territoriale RER
Urbinati Stefano Cardiologo AUSL Bologna
Centro per lo studio delle dislipidemie e dell’aterosclerosi AOU
Vigna Giovanni
Ferrara
© Regione Emilia-Romagna 2017
Tutti i diritti riservati.
La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che
venga citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commer-
ciali.
Il presente documento è stato commissionato dalla Direzione Generale Cura della Persona, salute e welfare
della Regione Emilia Romagna coerentemente con le strategie definite dalla Commissione Terapeutica Regio-
nale e realizzato da un gruppo di lavoro multidisciplinare.
Il presente documento va citato come:
Gruppo di lavoro multidisciplinare. Documento regionale di indirizzo sul ruolo dei alirocumab ed evolocumab
nella prevenzione cardiovascolare. Maggio 2017.
Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna.
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Pag. 2OBIETTIVO DEL DOCUMENTO
L’Assessorato alla Sanità della Regione Emilia-Romagna, tramite la Commissione Regionale del Far-
maco, alla luce dell’immissione sul mercato degli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 ha dato
mandato ad un gruppo di lavoro multidisciplinare di stendere un documento che possa definire il
posto in terapia di tali farmaci e fornire indicazioni per:
ottimizzare il trattamento ipolipemizzante con i farmaci attualmente disponibili attraverso la indi-
viduazione della strategia terapeutica ottimale;
individuare le categorie di pazienti per i quali l’utilizzo di questi farmaci può effettivamente rap-
presentare un valore aggiunto dal punto di vista clinico;
definire gli indicatori di uso atteso, anche al fine di monitorare l’aderenza alle raccomandazioni
prodotte.
INDICE
Scheda riassuntiva sulle modalità prescrittive di alirocumab ed evolocumab pag. 4
Introduzione ed obiettivi pag. 5
Quesito 1. Come classificare le iperlipemie? pag. 6
Quesito 2. Quali i target terapeutici da raggiungere in prevenzione CV primaria e secon-
pag. 9
daria rispetto ai livelli di rischio CV?
Quesito 3. Come definire l’intolleranza alle statine con particolare riferimento alla tossi-
pag. 15
cità muscolare?
Quesito 4. In quali pazienti alirocumab ed evolocumab devono essere utilizzati in pre-
pag. 19
venzione primaria?
Quesito 5. In quali pazienti alirocumab ed evolocumab devono essere utilizzati in pre-
pag. 21
venzione secondaria?
Evolocumab e alirocumab: prove di efficacia e sicurezza in prevenzione primaria e secon-
pag. 23
daria
Quesito 6. Qual è attualmente il posto in terapia della lomitapide pag. 27
Bibliografia pag. 30
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Pag. 3Evolocumab Alirocumab
Indicazioni ▪ Nei pazienti adulti affetti da ipercolesterole- ▪ Nei pazienti adulti affetti da ipercole-
registrate mia primaria (familiare eterozigote e non sterolemia primaria (familiare eterozi-
familiare) o da dislipidemia mista, in aggiun- gote e non familiare) o da dislipidemia
ta alla dieta: in associazione ad una statina o mista, in aggiunta alla dieta: in associa-
ad una statina con altre terapie ipolipemiz- zione ad una statina o ad una statina
zanti in pazienti che non raggiungono livelli con altre terapie ipolipemizzanti in pa-
di LDL-C target con la dose massima tollerata zienti che non raggiungono livelli di LDL
di una statina, oppure in monoterapia o in -C target con la dose massima tollerata
associazione ad altre terapie ipolipemizzanti di una statina, oppure in monoterapia o
in pazienti intolleranti alle statine o per i in associazione ad altre terapie ipolipe-
quali l’uso di statine è controindicato. mizzanti in pazienti intolleranti alle sta-
▪ In associazione ad altre terapie ipolipemiz- tine o per i quali l’uso di statine è con-
zanti negli adulti e negli adolescenti di alme- troindicato.
no 12 anni di età con ipercolesterolemia
familiare omozigote.
Indicazioni a ▪ Pazienti di età ≤80 aa con ipercolesterolemia
carico del SSN familiare omozigote.
▪ In prevenzione primaria in pazienti di età ≤80 aa con ipercolesterolemia familiare eterozi-
gote e livelli di C-LDL ≥130 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta
potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle
statine.
▪ In prevenzione secondaria in pazienti di età ≤80 aa con ipercolesterolemia familiare eterozigote
o ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista con livelli di
C-LDL ≥100 mg/dL nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massi-
ma dose tollerata + ezetimibe oppure con dimostrata intolleranza alle statine.
Posologia ▪ Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia ▪ 75 mg, somministrata una volta / 2 set-
mista: 140mg/2 settimane oppure timane. I pazienti che richiedono una
420 mg/1 volta al mese. riduzione maggiore del C-LDL (>60%)
▪ Ipercolesterolemia familiare omozigote: 420 possono iniziare con una dose di 150
mg/1 volta al mese. Dopo 12 settimane di mg / 1 volta ogni 2 settimane.
trattamento e in assenza di una risposta cli-
nicamente rilevante, è possibile aumentare La dose di alirocumab può essere perso-
la frequenza della somministrazione a 420 nalizzata in base alle caratteristiche del
mg/2 settimane. I pazienti sottoposti ad afe- paziente, quali il livello basale di C-LDL;
resi possono iniziare il trattamento con 420 l’obiettivo della terapia e la risposta.
mg/2 settimane, facendolo coincidere con lo
schema dell’aferesi.
Classe di
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di
rimborsabilità
centri specialistici individuati dalle regioni o su prescrizione di cardiologo, internista (RRL).
e regime di
Registro AIFA. Classe A.
fornitura
Confezioni 140 mg soluzione iniettabile uso s.c.: 75 mg soluzione iniettabile uso s.c.:
disponibili e ▪ € 217,34 (1 ml - 1 penna preriempita) ▪ € 217,00 (1 ml - 1 penna preriempita)
prezzo ▪ € 434,68 (1 ml - 2 penne preriempite) ▪ € 434,00 (1 ml - 2 penne preriempite)
(prezzi ex- factory, IVA esclusa) (prezzi ex- factory, IVA esclusa senza gli
sconti nascosti)
La negoziazione del farmaco prevede un prezzo/
volume. La negoziazione del farmaco prevede un
prezzo/volume.
Tab. 1 Scheda riassuntiva sulle modalità prescrittive di alirocumab ed evolocumab
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Pag. 4Introduzione ed obiettivi
Le dislipidemie costituiscono un problema clini- Questi farmaci sono stati autorizzati a livello
co rilevante, poiché gli alti livelli di colesterolo centrale europeo (EMA) con le indicazioni ri-
rappresentano un fattore di rischio CV, con un portate in tab. 1.
impatto stimato dall’Organizzazione Mondiale
In Italia questi farmaci, prescrivibili solo da cen-
della Sanità del 4,5% della mortalità a livello
tri specializzati individuati da ciascuna regione,
globale [WHO 2017]. In Italia l’Istituto Superio-
sono sottoposti a registro AIFA per la prescri-
re di Sanità stima che la prevalenza di ipercole-
zione e la loro rimborsabilità è condizionata
sterolemia nella popolazione adulta superi il
dall’esistenza di specifici requisiti. Essi si ag-
20% [ISS 2017]; il rapporto OSMED 2015 evi-
giungono alle terapie attualmente disponibili,
denzia come il 4,6% della spesa SSN sui farmaci
la cui prescrivibilità in ambito SSN è regolata
sia destinata all’acquisto di ipolipemizzanti per
dalla nota AIFA 13, che considera l’esistenza di
la prevenzione cardiovascolare [AIFA 2015].
trattamenti di primo e di secondo livello in base
al rischio cardiovascolare e ai relativi target di
La recentissima immissione in commercio di
LDL che andrebbero raggiunti.
evolocumab e alirocumab costituisce una novi-
tà potenzialmente rilevante sia dal punto di
Considerata l’elevata prevalenza delle ipercole-
vista clinico sia considerando l'impatto econo-
sterolemie, l’uso cronico a cui i farmaci ipolipe-
mico atteso. Questi due farmaci sono anticorpi
mizzanti sono destinati e il potenziale impatto
monoclonali inibitori della PCSK9 (Proprotein
clinico ed economico di questi nuovi farmaci
Convertase Subtilisin/Kexin type 9), enzima che
c’è la necessità di definire, in modo condiviso
determina la degradazione dei recettori cellula-
con i clinici, delle raccomandazioni sul loro po-
ri delle LDL. L’inibizione della PCSK9 favorisce la
sto in terapia sulla base dei dati disponibili dalla
ricaptazione cellulare delle LDL determinando
letteratura scientifica, che naturalmente rispet-
un effetto ipolipemizzante, così come si evi-
tino i criteri di rimborsabilità definiti da AIFA.
denzia dagli studi.
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Pag. 5Quesito 1 Come classificare le iperlipemie?
DEFINIZIONI
Il gruppo di lavoro concorda di adottare una classificazione semplificata delle dislipidemie
che individua 3 tipi principali di profili lipidici:
-ipercolesterolemia pura
-dislipidemia mista
-ipertrigliceridemia pura
A ciascun profilo si associano alcune importanti forme cliniche (vedi Tab.3) fra cui
l’ipercolesterolemia poligenica, e l’ipercolesterolemia familiare.
Il G.d.L concorda con la scelta di AIFA di utilizzare il Dutch score come strumento per indivi-
duare i pazienti in cui la probabilità di un difetto genetico è più o meno elevata. In base a
tale score la diagnosi di ipercolesterolemia familiare (FH) è da considerare:
-certa se > 8 punti
-probabile tra 6 e 8
-possibile tra 3 e 5
In presenza di valori fra 6 e 8, il G.d.L. ritiene opportuna l’esecuzione dell’analisi genetica.
Motivazioni e commenti del gruppo di Iperlipidemia Malattia o condizione
lavoro Ipercolesterolemia ▪ colestasi
pura ▪ anoressia nervosa
Le dislipidemie (o dislipoproteinemie) sono ▪ ipotiroidismo
un gruppo di alterazioni che interessano il ▪ farmaci (carbamazepina)
metabolismo lipidico e che si manifestano
Dislipidemia mista ▪ epatiti
con un aumento o una riduzione della con- ▪ ipotiroidismo
centrazione delle lipoproteine plasmatiche ▪ sdr. nefrosica
oppure con una loro alterazione qualitati- ▪ acromegalia
va. Possono essere primarie, in relazione, ▪ sdr. Cushing
▪ farmaci (cortisonici, estro-proge-
cioè, ad anomalie metaboliche ereditarie, a stinici, steroidi anabolizzanti)
influenze ambientali (dieta) o agli effetti Ipertrigliceridemia ▪ colelitiasi
combinati di tali fattori, oppure secondarie pura ▪ diabete mellito
a diversi stati morbosi, a influenze ormona- ▪ obesità
li, all’assunzione di farmaci (Vedi Tab. 2). ▪ insufficienza renale cronica/
emodialisi
La classificazione fenotipica di Fredrickson ▪ etilismo
introdotta nel 1967 e adottata dall’OMS nel ▪ paraproteinemie
1977, ha rappresentato a lungo il punto di ▪ malattie autoimmuni
riferimento per la diagnosi e le scelte tera- ▪ pancreatite
▪ farmaci (estro-progestinici/
peutiche [Beaumont J.L. 1970]. Pur mante- tamo-xifene, cortisonici, resine
nendo ancora un qualche ruolo, ai fini pra- a scambio ionico, isotretinoina,
inibitori proteasi (indinavir,
tici può essere sostituita da una classifica- ritonavir, nelfinavir, amprena-
vir), interferone, asparaginasi,
zione semplificata che individua 3 tipi prin- tiazidici, antipsicotici)
cipali di profili lipidici [Catapano A. L. 2010].
Dal punto di vista clinico la prima cosa da Tab. 2 Possibili cause di dislipidemia secondaria
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Pag. 6fare di fronte ad un paziente con dislipide- tamente chiarita nella sua genesi, in cui
mia è quella di escludere le possibili cause fattori poligenici sembrano responsabili
secondarie, che vanno trattate per lo più in di un incremento tanto dei livelli di cole-
rapporto alla malattia sottostante. sterolemia quanto dei trigliceridi.
In questo documento ci occupiamo esclusi- La nota AIFA n. 13 definisce le dislipide-
vamente delle ipercolesterolemie primarie, mie familiari come “malattie su base ge-
sia pure (ipercolesterolemia propriamente netica caratterizzate da elevati livelli di
detta) che combinate (in associazione ad alcune frazioni lipidiche del sangue e spes-
ipertrigliceridemia). so da una grave e precoce insorgenza di
La Tab. 3 associa ai 3 profili lipidici di base malattie CV”. L’ipercolesterolemia Fami-
alcune importanti forme primarie, ed indi- liare (Familial Hypercholesterolaemia, FH)
ca gli intervalli lipidici di riferimento per è la più frequente tra le cause genetiche
una loro individuazione. di malattia coronarica precoce, in quanto
causa l’esposizione per tutta la durata
Valori di riferi- della vita a elevati livelli di colesterolo
Tipo di dislipidemia
mento (mg/dL) LDL. È causata da mutazioni nei geni che
Ipercolesterolemia pura codificano per le proteine coinvolte nel
ciclo metabolico del recettore specifico
Ipercolesterolemia
poligenica
CT: 250-350 per le LDL (il recettore stesso; il suo ligan-
do apoB; la proteina PCSK9; proteine a-
Ipercolesterolemia familiare
CT : 275-500 dattatrici). La conseguenza di tali difetti è
- forma eterozigote rappresentata dalla riduzione dell’uptake
cellulare delle LDL con il conseguente au-
- forma omozigote CT: > 500
mento delle concentrazioni plasmatiche
Dislipidemia mista del colesterolo LDL .
Iperlipidemia familiare
combinata TG: 250-750 La diagnosi di ipercolesterolemia fam-
CT: 250-500 liare
Disbetalipoproteinemia
La diagnosi certa di ipercolesterolemia fa-
Ipertrigliceridemia pura
miliare (FH) si basa su cinque criteri fonda-
Iperchilomicronemia (deficit mentali:
TG: >1.000
di lipasi e cofattori)
- storia familiare
Ipertrigliceridemia familiare TG: 250-1.000 - storia clinica di malattia coronarica pre-
coce
Tab. 3 Classificazione semplificata delle dislipide- - esame fisico per xantomi e arco coneale
mie che riporta, per ciascuno dei profili lipidici di
base, le principali forme primarie associate. - presenza di livelli di C-LDL molto elevati
[Filippi 2010]. in misurazioni ripetute
CT = colesterolo totale, TG = trigliceridi
- presenza di una mutazione in uno dei
Le forme più comuni sono rappresentate geni causali [Arca M. 2016].
dall’ipercolesterolemia poligenica, in cui Sono stati sviluppati alcuni punteggi basati
assetto genetico ed ambiente interagisco- su tali criteri, e quello del Dutch Lipid Clinic
no in senso causalmente sfavorevole sui Network (DLCN) [ Benn M. 2012]
livelli di colesterolemia, e è tra i più semplici e di ampio utilizzo. Esso è
dall’ipercolesterolemia familiare. stato validato in altri paesi ed è in fase di va-
Quest’ultima è una condizione incomple- lidazione anche in Italia attraverso un pro-
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Pag. 7gramma di collaborazione fra la Società Elementi da valutare punti
Italiana per lo Studio dell’Arteriosclerosi
(SISA) e l’Associazione Nazionale Medici Storia familiare
a) Parenti di primo grado con coronaropa- 1
Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). tia (CHD) prematura (Quali i target terapeutici da raggiungere in prevenzione CV primaria e se-
Quesito 2
condaria rispetto ai livelli di rischio CV?
RACCOMANDAZIONE
La nota AIFA 13 riprendendo sostanzialmente le raccomandazioni contenute nella linea-
guida della European Society of Cardiology ed utilizzando le carte SCORE (riferite esclusiva-
mente ad eventi CV fatali) identifica per la prevenzione primaria 4 livelli di rischio CV:
- medio (inglobato nel moderato dalle LG European Society of Cardiology)
- moderato
- alto
- molto alto
Per la prevenzione secondaria il rischio è sempre classificato come molto alto.
Per i pazienti diabetici il rischio viene definito molto alto in presenza di altri fattori di rischio
CV o di danno d’organo, mentre viene definito alto in assenza di tali elementi associati.
Ad ogni livello di rischio viene attribuito un valore target di LDL (vedi Tab. 5).
Tale impostazione non viene completamente condivisa dalle LG dell’dell’American Heart
Association (2013) che propongono un approccio in cui non viene definito un valore target
di LDL al di sotto del quale è necessario scendere, ma piuttosto strategie terapeutiche più o
meno aggressive in base al rischio CV e al valore di LDL di partenza.
Sulla base dell’ampia letteratura disponibile ed aderendo alle raccomandazioni delle Linee
Guida ESC, il G.d.L. al fine di raggiungere il target terapeutico, propone di individuare per
ogni scenario clinico la strategia terapeutica ottimale. Tale strategia dovrà:
- ottimizzare l’uso della statina utilizzata da sola o associata all’ezetimibe, individuando
quella più opportuna ed il dosaggio più adeguato al fine di raggiungere l’obiettivo
- favorire l’aderenza al trattamento
- definire i tempi più opportuni di follow-up
- identificare i pazienti realmente intolleranti al trattamento.
Commenti alle singole raccomandazioni Cardiology [Catapano 2016], anche se diffe-
La prescrivibilità di statine ed ezetimibe da renzia il rischio moderato in due categorie
soli o associati, di fibrati e di omega3 in (rischio medio e moderato).
ambito SSN è regolata dalla nota AIFA 13,
La linea-guida dell’American Heart Asso-
che considera l’esistenza di trattamenti di
ciation propone un approccio differente
primo e di secondo livello in base al rischio
in quanto non considera target di LDL al
cardiovascolare calcolato con le carte del di sotto dei quali è necessario scendere,
rischio europeo SCORE, e ai relativi target
ma basa le raccomandazioni principal-
di LDL da raggiungere.
mente sul livello di rischio cardiovascola-
La nota AIFA 13 riprende in buona parte le re [Stone 2013]. Il livello di LDL rappresen-
raccomandazioni di trattamento contenute ta uno degli elementi di rischio in base ai
nella linea-guida della European Society of quali prendere le decisioni terapeutiche
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Pag. 9Nota AIFA 13: LG ESC/EAS (2016): LG AHA* livello di rischio
(2013):
TIPO DI livello di rischio Target livello di rischio Target LDL (mg/dL) da per eventi
PREVEN- per eventi LDL per eventi LDL considerare CV fatali e
ZIONE CV fatali (mg/dL) CV fatali (mg/dL)
per iniziare il NON fatali da
Carte SCORE Carte SCORE trattamento considerare
MEDIO >7,5%
1% 5% eapproccio terapeutico specifico, che non è Qual è l’efficacia ipolipemizzante dei vari
necessariamente lo stesso proposto ai pa- schemi di trattamento?
zienti con pregressi eventi CV. Gli inibitori dell’enzima HMGCoA-
reduttasi (statine) rappresentano il princi-
Strategie da applicare per ridurre il C-LDL pale tipo di trattamento sul quale basare
la terapia ipolipemizzante. Le statine pos-
Regole generali da adottare in tutti i pa-
zienti: sono essere suddivise in rapporto alle loro
Tutti i pazienti debbono essere istruiti ri- caratteristiche chimico-fisiche (idro o lipo-
spetto alle necessarie modifiche dello stile solubilità, emivita, ecc….) o in rapporto
di vita. alla loro potenza farmacologica.
Una dieta opportuna, l’abolizione del fumo, Quest’ultima caratteristica, fondamentale
l’attività fisica costante sono elementi irru- nel determinare l’effetto clinico, permette
nunciabili per una corretta prevenzione CV. di riconoscere due gruppi sostanziali di
Ad ogni controllo va inoltre monitorata molecole: statine a bassa intensità
l’aderenza alla terapia prescritta. È co- (fluvastatina, lovastatina, pravastatina e
munque importante personalizzare la te- simvastatina) e ad elevata intensità di a-
rapia considerando la presenza di comor- zione (atorvastatina e rosuvastatina).
bilità e terapie concomitanti nel rispetto In rapporto ai dosaggi utilizzati degli stessi
della nota AIFA 13. farmaci si può identificare un terzo grup-
po definito ad intensità moderata
L’associazione statina-fibrato (escluso
(vedi Tab. 7).
gemfibrozil) può risultare utile nel tratta-
L’efficacia clinica massimale delle statine
mento di una concomitante ipertrigliceri-
dipende infatti anche dalla posologia im-
demia (in particolare nel soggetto diabeti-
piegata con un incremento della capacità
co o con sindrome metabolica), monito-
ipolipemizzante del 5-7% per ogni succes-
rando gli effetti collaterali e la funzione
sivo raddoppio della dose somministrata.
renale. Tale associazione risulta scarsa-
Inoltre l’intensità ipolipemizzante può es-
mente efficace nel ridurre il C-LDL.
sere significativamente incrementata
L’utilizzo di resine a scambio ionico (in Ita- dall'impiego di alcune associazioni farma-
lia è disponibile solo la colestiramina) è cologiche (es. statina + ezetimibe: incre-
una opzione terapeutica proponibile, ma mento di efficacia di 10-20% rispetto alla
in genere scarsamente tollerata e poco sola statina).
efficace.
In conseguenza di tali evidenze si ritiene
L’indicazione alle procedure di lipidoafe- che la scelta della statina (in monoterapia
resi è riservata ai Centri per lo studio delle o in associazione) nel singolo paziente
dislipidemie o con adeguata e comprovata debba essere commisurata a:
esperienza.
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Pag. 111. obiettivo terapeutico che ci si propone Nella scelta del trattamento dovranno i-
(in termini di riduzione del C-LDL); noltre essere considerate le possibili inte-
2. presenza di condizioni morbose o di razioni farmacologiche (vedi Tab. 8).
altre terapie in grado di condizionare
Anti-fungini, anti- Calcio
la farmacocinetica di una specifica batterici e antivirali antagonisti
Altro
statina; Itraconazolo Verapamil Ciclosporina
Ketoconazolo Diltiazem Danazol
3. livello di tolleranza individuale nei Posaconazolo Amlodipina Amiodarone
confronti di una determinata moleco- Eritromicina Ranolazina
Claritromicina Nefazodone
la o elevata probabilità di eventi av- Telitromicina Gemfibrozil
Inibitori di proteasi
versi prevedibili.
Tab. 8 Farmaci in grado di interagire con le statine.
Il G.d.L ritiene che dovrebbe essere data la
preferenza alle statine complessivamente Come utilizzare al meglio i singoli sche-
più efficaci in relazione all’obiettivo clinico mi terapeutici a base di statine
da raggiungere e in particolare a quelle L’ottimizzazione della terapia ipolipemiz-
dotate di un numero maggiore di evidenze zante rispetto al target proposto rappre-
cliniche considerandone anche il rapporto senta un obiettivo di appropriatezza te-
costo/beneficio. rapeutica da perseguire.
Nel caso che il target C-LDL da raggiungere Rispetto a tale obiettivo, sulla base
sia piuttosto distante (necessario il 50% o dell’ampia letteratura disponibile e delle
più di riduzione del C-LDL), specie qualora Linee Guida ESC, il G.d.L. propone le se-
molto basso (PREVENZIONE PRIMARIA (ad es. atorvastatina 40 mg oppu-
re rosuvastatina 20 mg).
Sono da considerarsi in prevenzione pri-
maria i pazienti con ipercolesterolemia Se ancora non a target dopo ulteriori
3-6 mesi di trattamento
senza pregressi eventi cardiovascolari o
patologie aterosclerotiche note.
▪ associare ezetimibe 10 mg/die.
In ottemperanza alla nota AIFA 13 il qua- In pazienti selezionati che non tollerano
dro di rischio cardiovascolare andrà valu- l’incremento del dosaggio di statina o
tato come moderato oppure elevato me- nei quali si ritiene che la distanza dal
diante le carte del rischio (carte SCORE o target può essere colmata solo con
rischio equivalente secondo le Carte ita- l’introduzione di ezetimibe si potrà asso-
liane del progetto cuore). ciare quest’ultimo farmaco alla statina
Dopo una fase della durata di almeno come secondo gradino in alternativa/
3 mesi di misure non farmacologiche, qua- aggiunta all’incremento del dosaggio.
lora si riscontrino livelli di C-LDL ≥130
Nelle forme genetiche gravi
mg/dL per i pazienti a rischio moderato e
≥100 mg/dL per i pazienti a rischio elevato ▪ considerare LDL-aferesi.
dovrà essere intrapresa opportuna terapia
Nei pazienti con C-LDL < 190 mg/dL
farmacologica.
La scelta della statina e del relativo dosag- Iniziare con:
gio dovrà essere basata sulla potenza far- ▪ un trattamento a intensità moderata,
macologica della singola statina (vedi ma a dosaggio più basso (ad es. ator-
Tab. 7) e sulla distanza dei valori basali di vastatina 10 mg/die, simvastatina 20
C-LDL dal target terapeutico. E’ necessa- mg/die pravastatina 20-40 mg/die,
rio un monitoraggio ed una verifica del fluvastatina 80 mg/die).
raggiungimento del target dopo 3-6 me-
Se non a target (dopo 6 mesi di tratta-
si per ottenere in tempi clinicamente cer-
mento) passare a:
ti la riduzione del rischio.
Nei pazienti con C-LDL > 190 mg/dL
▪ un trattamento a intensità moderata,
cioè con statine ad alta potenza con
Iniziare con: dosaggio intermedio (ad es. atorva-
▪ un trattamento a intensità moderata, statina 20 mg o rosuvastatina 10 mg).
cioè con statine ad alta potenza a do-
saggio intermedio (ad es. atorvastati- Se non a target (dopo 6 mesi di tratta
na 20 mg/die o rosuvastatina mento):
10 mg/die). ▪ raddoppiare la dose di statina e/o
Se non a target (dopo 3-6 mesi di trattamen- associare ezetimibe (o colestirami-
to): na).
▪ controllare l’aderenza alla terapia,
poi raddoppiare la dose di statina
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Pag. 13PREVENZIONE SECONDARIA Negli altri pazienti in prevenzione secon-
daria, in base alla distanza dei valori di
Vanno considerati in prevenzione secon-
C-LDL dal target terapeutico si potrà:
daria e quindi pazienti a rischio molto ele-
vato (target terapeutico C-LDL 30%:
del raggiungimento del target dopo 3 mesi ▪ iniziare un trattamento ad alta inten-
di trattamento. sità (ad es. atorvastatina 40–80
Dopo una sindrome coronarica acuta mg/die o rosuvastatina 20 mg/die).
Iniziare con: Se non a target (dopo 3 mesi di trattamen-
to):
▪ un trattamento ad alta intensità (ad
es. atorvastatina 40 –80 mg/die). ▪ in caso di trattamento a bassa intensi-
tà passare ad alta intensità
Se non a target (dopo 3 mesi di trattamento):
▪ controllare l’aderenza, poi commisura- ▪ se già in atto trattamento ad alta in-
re la dose di statina al target desidera- tensità associare ezetimibe.
to e/o Nei pazienti con forme genetiche gravi
▪ associare ezetimibe. ▪ considerare la LDL-aferesi.
Nei pazienti già in trattamento con statina
In pazienti selezionati che non tollerano
ad alta potenza e non a target in occasione
l’incremento del dosaggio di statina o nei
di un evento CV vi è indicazione
quali si ritiene che la distanza dal target
all’associazione con ezetimibe prima della
può essere colmata solo con l’introduzione
dimissione.
di ezetimibe si potrà associare
quest’ultimo farmaco alla statina come se-
condo gradino in alternativa all’incremento
del dosaggio.
Tale fase di ottimizzazione del trattamento ipolipemizzante associando una statina ad
alta potenza alla massima dose tollerata + ezetimibe per un tempo adeguato è richiesta
come “conditio sine qua non” per la prescrivibilità a carico del SSN degli iPCSK9 nel regi-
stro AIFA.
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nella prevenzione cardiovascolare
Maggio 2017
Pag. 14Come definire l’intolleranza alle statine con particolare riferimento alla
Quesito 3
tossicità muscolare?
RACCOMANDAZIONE
Il G.d.L. recependo il documento di consenso della Società Europea dell’Aterosclerosi e un docu-
mento di indirizzo di un gruppo internazionale di lipidologi, entrambi i documenti recepiti nel reg-
istro AIFA, definisce intollerante alle statine un paziente che soddisfa tutti i seguenti criteri:
a. impossibilità a tollerare almeno 2 statine di cui una alla dose iniziale giornaliera (rosuvastatina
5 mg, atorvastatina 10 mg, simvastatina 10 mg, lovastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, fluvastatina 40
mg) ed una seconda statina ad una qualsiasi dose;
b. associazione con uno o più eventi avversi correlati all'uso di statine confermati e non tol-
lerabili, oppure associazione con significative alterazioni dei biomarker (CPK >10 volte il
limite superiore della norma - LSN -, eseguito in assenza di sforzi muscolari);
c. risoluzione o netto miglioramento della sintomatologia, normalizzazione o netta riduzio-
ne dei biomarker alla sospensione/riduzione della dose di statina;
d. sintomatologia/innalzamento dei biomarker non attribuibile ad altre cause (interazioni
farmacologiche o condizioni cliniche note che possono aumentare il rischio di intolleran-
za alle statine quali ad es. ipotiroidismo, patologie muscolari o importante aumento
dell'attività fisica).
Gli eventi avversi a carico della muscolatura scheletrica (SAMS) sono di gran lunga i più fre-
quenti e quelli che più spesso causano la sospensione del trattamento.
Commenti alle singole raccomandazioni Sintomi Biomarker Commenti
Indicata con il termine di
Definizione di intolleranza alle statine CK “mialgia”. Può essere collegata
Muscolari all’assunzione di S. anche se il
normale
Tale argomento è di grande interesse cli- rapporto causale è incerto.
nico in quanto l’intolleranza alle statine, CK> LSN Incrementi minori delle CK
4
di eventi avversi a carico della muscola- all’aumento dell’attività fisica.
< 10 X LSN
tura scheletrica (SAMS) rappresenta la Spesso definita come miosite
o miopatia, nonostante la
causa in assoluto più frequente di non assenza di biopsia muscolare
CK>10 o diagnosi obbiettiva. Il dolore
aderenza o di sospensione del trattamen- Muscolari è tipicamente generalizzato e
X LSN può associarsi a indolenzi-
to (vedi Tab. 9), anche se tale condizione mento o debolezza muscola-
risulta frequentemente sovrastimata re. Può sottendere una pato-
logia muscolare.
[Botet 2017]. Molto più rari sono gli altri Definita rabdomiolisi se si
CK>40
eventi avversi fra cui i più frequenti sono Muscolari associa a insufficienza renale
X LSN e/o mioglobinuria.
quelli epatici caratterizzati da un aumen- Un aumento di CK trovato
incidentalmente oltre che alle
to delle transaminasi che si verifica solita- Nessuno
CK>LSN
statine può essere dovuto alla
4xLSN
LSN = limite superiore della norma incerto significato clinico.
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Pag. 15Organi/apparati Effetti collaterali
statine e loro risoluzione alla sospensione
Apparato Incremento delle transaminasi >3 del trattamento.
gastroenterico volte rispetto ai valori normali Viene quindi suggerito che nella identifica-
(0.5-2% dei pazienti trattati con
statine in particolare utilizzando alte zione dei pazienti intolleranti alle statine si
dosi di statine).
debba tener conto dei sintomi muscolari e
Dispepsia (1-5%)
Costipazione (1-5%) delle loro caratteristiche, il livello delle CPK
Apparato Aumentato rischio di polmonite e la relazione fra questi e l’uso delle statine
respiratorio interstiziale dello 0.01%.
Aumentato rischio di infezioni delle
e la presenza di eventuali fattori di rischio,
prime vie aeree dell’1%. considerando anche la loro sospensione ed
Sistema Cefalea (2-17%) il re-challenge.
nervoso Vertigini (1-4%)
Astenia (1-4%) È dall’integrazione di tali elementi che si
Metabolismo Aumento del rischio relativo di in- può arrivare alla diagnosi clinica di intolle-
sorgenza di diabete mellito, con 1
nuovo caso di diabete ogni 255 pa- ranza alle statine.
zienti trattati per 4 anni.
Le Tab. 9 e 11 e la Fig. 1 possono rappre-
Occhio Segnalazioni di un possibile aumen-
to del rischio di cataratta. sentare un valido aiuto nella identificazio-
ne dei pazienti. Dovrebbero inoltre essere
Tab. 10 Eventi avversi non a carico della muscola-
tura scheletrica (modificata da Gulizia 2016) considerate le cause legate all’interazione
delle statine con altri farmaci.
mente dopo 4-12 settimane dall’inizio del È infine necessario distinguere
trattamento e che è più frequente nei pa- l’intolleranza totale (a qualsiasi statina e a
zienti che assumono alte dosi di statine qualsiasi dose) da quella parziale
(vedi Tab. 10). (possibilità di tollerare solo alcune statine
Ad oggi, tuttavia tale argomento non è so- e/o alcune dosi).
stenuto da solide prove di efficacia, nè da Tutti questi elementi sono stati considera-
questionari validati per definire i sintomi e ti da AIFA per la compilazione del registro
la loro entità; è quindi difficile definire un indispensabile per la prescrizione dei far-
preciso processo diagnostico e le conse- maci iPCSK9.
guenti azioni terapeutiche. Esistono in let-
Più specificamente, come recepito anche
teratura due recenti documenti, un docu-
dal registro AIFA si definisce intollerante
mento di consenso della Società Europea
alle statine un paziente che soddisfa tutti i
dell’Ateroscerosi (EAS) [Stroes 2015] ed un
seguenti criteri:
documento di consenso da parte di un
a. impossibilità a tollerare almeno 2 stati-
gruppo internazionale di lipidologi a sup-
ne di cui una alla dose iniziale
porto e completamento del documento di
(rosuvastatina 5 mg/die, atorvastatina
consenso dell’EAS [Banach 2015].
10 mg/die, simvastatina 10 mg/die, lo-
In generale, viene sottolineato come tale
vastatina 20 mg/die, pravastatina
intolleranza è generalmente associata allo
40 mg/die, fluvastatina 40 mg/die) ed
sviluppo di sintomi in corso di terapia con
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Pag. 16una seconda statina ad una qualsiasi non-convenzionali (5 mg a dì alterni);
dose; Follow-up
b. associazione con uno o più eventi av- ▪ Incremento della dose ogni 1-2 settima-
versi correlati all'uso di statine confer- ne in base alla tollerabilità
mati e non tollerabili, oppure associa- (rosuvastatina 5 mg /die poi 10 mg e se
zione con significative alterazioni dei necessarie e tollerate anche dosi mag-
biomarker (CPK > 10 volte ULN, ese- giori).
guito in assenza di sforzi muscolari);
Fattori da
c. risoluzione o netto miglioramento Commenti
considerare
della sintomatologia, normalizzazione Antropo- Età > 80aa
metrici (attenzione se > 75aa)
o netta riduzione dei biomarker alla
Sesso femminile
sospensione/riduzione della dose di Basso BMI
statina; Origine asiatica
d. sintomatologia/innalzamento dei bio- patologia Infezione acuta
associata ipotiroidismo
marker non attribuibile ad altre cause Insuff renale (grado 3-4-5) o
(interazioni farmacologiche o condizioni insuff. epatica
Ostruzione delle vie biliari
cliniche note che possono aumentare il Trapianto d’organo
rischio di intolleranza alle statine quali Trauma grave
ad es. ipotiroidismo, patologie muscolari HIV
Diabete mellito
o importante aumento dell'attività fisi- Ipovitaminosi D
ca) [Banach 2015]. chirurgia Chirurgia maggiore
Il G.d.L per agevolare al massimo il raggiun- dati Storia di innalzamenti delle
anamnestici CPK > 10 LSN
gimento dell’obiettivo clinico nei pazienti
Anamnesi di pregressi dolori mu-
intolleranti o con ridotta tolleranza alle sta- scolari di natura non definita
tine propone i seguenti suggerimenti: Difetti/infiammazioni
muscolari/neuromuscolari
Pregressa tossicità muscolare da
PREVENZIONE PRIMARIA statine o altri ipolipemizzanti
Paziente intollerante ad una o più statine:
Fattori genetici che codificano
dati genetici polimorfismi per citocromo
Washout e screening/eliminazione dei
P450, isoenzimi, ecc.
fattori favorenti l’intolleranza
altro Alto livello di attività fisica
(vedi Tab. 10) Uso eccessivo di succhi di pom-
pelmo o di mirtillo rosso
Dopo 4 settimane, se benessere:
Eccessivo uso di alcool
▪ retest con fluvastatina 80 mg o prava-
Uso di droghe (cocaina, anfeta-
statina; mine, eroina
▪ se già dimostrata intolleranza a fluvastati-
Tab. 11 Fattori di rischio favorenti i sintomi mu-
na e pravastatina eseguire retest con ro- scolari associati all’uso delle statine. (Mod. da
Mancini 2013 )
suvastatina, partendo da dosaggi anche
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Pag. 17▪ associare ezetimibe 10 mg/die e rivalu- Follow-up
tare dopo ulteriori 2 mesi i valori di ▪ Incremento della dose ogni 1-2 setti-
C-LDL raggiunti. mane in base alla tollerabilità
(rosuvastatina 5 mg al dì poi 10 mg
PREVENZIONE SECONDARIA e se necessarie e tollerate anche
dosi maggiori più; prava 40 mg).
Intolleranza nell’immediato post-infarto
Intolleranza nel paziente con
Washout e screening/eliminazione fattori
favorenti l’intolleranza (vedi Tab. 10); coronaropatia cronica
▪ iniziare ezetimibe 10 mg/die.* Seguire le stesse regole suggerite per la
fase acuta applicando per washout e
Dopo 2-4 settimane, se benessere: screening/eliminazione dei fattori favo-
▪ retest con rosuvastatina, partendo da renti l’intolleranza e follow-up tempi più
dosaggi anche non convenzionali (5 mg dilazionati.
a dì alterni)
Considerare LDL-aferesi (specialmente
▪ 2^ scelta: retest con fluvastatina nelle forme genetiche gravi).
80 mg o pravastatina 40 mg.
* l’uso di nutraceutici a base di monacolina k da
soli o associati all’ezetimibe non è a carico del SSN.
Valutare se i sintomi muscolari attrbuiti alla statina consenono la prosecuzione del trattamento o la sua ripresa
Presenza di sintomi & CPK 4 x LSN+/- rabdomiolisi
Sosp. di statina per 6 sett. fino a normalizzazione di
Sospensione di statina per 2-4 settimane CPK/creatinina e dei sintomi
Persistenza dei sintomi: miglioramento dei sintomi: somm di
risomm di statina 2°statina(dose usuale o di partenza)
Assenza di sintomi: Ricomparsa dei
continua la statina sintomi
1. Bassa dose di una 3° statina (ad intensità 1. Bassa dose di una 2° statina (ad intensità
moderata moderata
2. Statina ad intensità moderata a gg alterni o 2. Statina ad intensità moderata a gg
1/2 volte/sett. alterni o 1/2 volte/sett.
Obiettivo: raggiungere il valore target di C-LDL con la dose massima tollerata di statina
Ezetimibe
A] ezetimibe + inib ac. biliari B] ezetimibe + fibrato
se ancora non a target: considerare PCSK9
* LSN limite superiore del range normale
Fig.1 Flow-chart per la gestione dei pazienti con sintomi muscolari associati all’uso delle statine
[Stroes 2015]
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Pag. 18In quali pazienti alirocumab ed evolocumab devono essere utilizzati in
Quesito 4
prevenzione primaria?
RACCOMANDAZIONE
Gli inibitori PCSK9 potranno essere utilizzati in prevenzione primaria a carico del SSN nei
seguenti scenari clinici:
▪ pazienti di età > 12 anni e ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
(solo evolocumab).
▪ pazienti di età età > 18 anni e ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote
(HeFH)
- in cui sono state escluse cause secondarie di ipercolesterolemia
- che presentano un Dutch Lipid Score >8
- in cui si è dimostrata la presenza di livelli di C-LDL > 130 mg/dL in almeno 3 determi-
nazioni, eseguite in momenti diversi,
▪ che hanno assunto per almeno 6 mesi, in maniera regolare e continuativa, un
trattamento ipolipemizzante costituito da una statina ad alta potenza
(atorvastatina 40/80 mg/die o rosuvastatina 20/40 mg/die) associata ad eze-
timibe (vedi raccomandazioni al quesito 2) senza raggiungere il target
Oppure
▪ che presentano una intolleranza alle statine, definita secondo quanto richie-
sto dal registro AIFA e applicando l’algoritmo definito in Fig. 1.
Il G.d.L. ritiene che, nella prevenzione primaria CV, evolocumab e alirocumab vadano consi-
derati come trattamenti di terzo livello in particolare in presenza di un rischio di eventi car-
diovascolari a 10 anni molto alto (carte SCORE > 10%) e dopo aver accertato in ripetute mi-
surazioni una distanza rilevante dal valore di C-LDL previsto di 130 mg/dL.
INDICATORI
▪ % pz. in trattamento con un iPCSK9 cui sia stato prescritta, continuativamente nei 6 mesi
precedenti l’inizio del farmaco, una statina ad alta intensità + ezetimibe* o la sola ezeti-
mibe. Obiettivo per il 2017: >95%
▪ % pz. in trattamento con un iPCSK9 sul totale di pz. con età < 80 aa in trattamento continua-
tivo con una statina ad alta intensità + ezetimibe* o la sola ezetimibe (dato di incidenza).
Obiettivo per il 2017: < 20%.
* l’associazione precostituita di ezetimibe+simvastatina è esclusa dal calcolo del denominatore in quanto i
dosaggi di simvastatina che contiene non sono considerati ad alta intensità.
Commento alle singole raccomandazioni degli eventi cardiovascolari in prevenzione
Evolocumab e alirocumab sono farmaci che si primaria. Il profilo di efficacia, sicurezza
sono dimostrati molto efficaci nella riduzione e costo opportunità relativo all’uso in pre-
del C-LDL, per i quali non è stato però ancora venzione primaria di questi farmaci richiede
dimostrato un impatto in termini di riduzione dunque la disponibilità di ulteriori dati per
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Pag. 19poter essere meglio definito. ne in prevenzione primaria (per la
Evolocumab è l’unico tra i due farmaci ad maggior parte dei pazienti inclusi
avere l’indicazione per l’ipercolesterolemia negli studi, i dati disponibili preve-
familiare omozigote. L’AIFA ha stabilito la dono un’osservazione entro i 2 an-
rimborsabilità per questa indicazione nei ni), considerando che tali farmaci
pazienti < 80 anni. Tali pazienti sono quelli sono destinati ad un uso cronico;
per i quali questi farmaci possono effetti- ▪ nei paesi in cui tali farmaci sono at-
vamente costituire un valore aggiunto in tualmente rimborsati i criteri definiti
quanto spesso privi di alternative terapeu- per il loro utilizzo sono diversi, (in
tiche in grado di evitare l’aferesi; una ridu- particolare in base ai livelli C-LDL di
zione delle LDL del 15-30% significa in que- partenza). In alcuni paesi quali Re-
sti casi una loro riduzione in termini asso- gno Unito e Svezia sono più
luti, consistente e che può ridurre sensibil- stringenti di quelli adottati in Italia.
mente il rischio CV .
Il G.d.L. ribadisce l’importanza di selezio-
Per quanto riguarda le indicazioni comuni nare i candidati al trattamento rispetto ai
ai due farmaci, in prevenzione primaria, criteri definiti nel registro AIFA e secondo
l’AIFA ha stabilito che entrambi sono rim- le modalità raccomandate nel quesito 2 e
borsabili dal SSN se sono presenti tutti i 3 di questo documento.
seguenti criteri: Ritiene inoltre che se tali criteri sono sod-
▪ età ≤80 aa disfatti e in ripetute misurazioni viene di-
▪ ipercolesterolemia familiare eterozigote mostrata una distanza rilevante dal valore
▪ livelli di C-LDL ≥130 mg/dL nonostante di C-LDL previsto di 130 mg/dL, l’utilizzo
degli inibitori della PCSK9 dovrebbe esse-
una terapia da almeno 6 mesi con una
re considerato, in particolare in presenza
statina ad alta potenza alla massima do-
di un rischio di eventi cardiovascolari a 10
se tollerata + ezetimibe oppure la pre-
anni molto alto (carte SCORE > 10%).
senza di dimostrata intolleranza alle sta-
tine. In fine, considerando la carenza di dati di
Il gruppo di lavoro ritiene che evolocumab sicurezza a lungo termine, il gruppo di la-
e alirocumab vadano considerati come voro ritiene che evolocumab e alirocumab
trattamenti di terzo livello nella preven- vadano considerati come trattamenti di
zione primaria CV per le seguenti conside- terzo livello.
razioni:
▪ mancano dati sulla riduzione di eventi
cardiovascolari in prevenzione prima-
ria;
▪ mancano dati di sicurezza a lungo termi-
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Pag. 20In quali pazienti alirocumab ed evolocumab devono essere utilizzati in
Quesito 5
prevenzione secondaria?
RACCOMANDAZIONE
Gli inibitori PCSK9 potranno essere utilizzati in prevenzione secondaria nei seguenti scena-
ri clinici:
▪ pazienti di età > 12 anni e ≤80 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
(solo evolocumab).
▪ pazienti di età > 18 anni e ≤80 anni con:
ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH)
Ipercolesterolemia non familiare
dislipidemia mista
- in cui si è dimostrata la presenza di livelli di C-LDL > 100 mg/dL in almeno 3 determi-
nazioni, eseguite in momenti diversi
che hanno assunto per almeno 6 mesi, in maniera regolare e continuativa,
un trattamento ipolipemizzante costituito da una statina ad alta potenza
(atorvastatina 40/80 mg/die o rosuvastatina 20/40 mg/die) associata ad eze-
timibe (vedi raccomandazioni al quesito 2) senza raggiungere il target
Oppure
presentano una intolleranza alle statine, definita secondo quanto richiesto
dal registro AIFA e applicando l’algoritmo definito in Fig. 1.
Il G.d.L. ritiene che, nella prevenzione secondaria CV, evolocumab e alirocumab vadano
considerati come trattamenti di terzo livello dopo aver accertato in ripetute misurazioni
una distanza rilevante dal valore di LDL previsto di 100 mg/dL.
INDICATORI
▪ % pz. in trattamento con un iPCSK9 cui sia stato prescritta, continuativamente nei 6 mesi
precedenti l’inizio del farmaco, una statina ad alta intensità + ezetimibe* o la sola ezeti-
mibe. Obiettivo per il 2017: >95%
▪ % pz. in trattamento con un iPCSK9 sul totale di pz. con età < 80 aa in trattamento continua-
tivo con una statina ad alta intensità + ezetimibe* o la sola ezetimibe (dato di incidenza).
Obiettivo per il 2017: < 20%.
* l’associazione precostituita di ezetimibe+simvastatina è esclusa dal calcolo del denominatore in quanto i
dosaggi di simvastatina che contiene non sono considerati ad alta intensità
Commento alle singole raccomandazioni rozigote o ipercolesterolemia non fami-
Per quanto riguarda i pazienti in prevenzio- liare o dislipidemia mista con livelli di LDL
ne secondaria, sia per evolocumab che per -C ≥100 mg/dL nonostante terapia da
alirocumab l’AIFA ha stabilito come criteri almeno 6 mesi con statina ad alta poten-
di rimborsabilità: za alla massima dose tollerata + ezetimi-
be oppure con dimostrata intolleranza
▪ età ≤80 aa
alle statine.
▪ con ipercolesterolemia familiare ete-
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Pag. 21A differenza della prevenzione primaria, è Ritiene inoltre che se tali criteri sono sod-
dunque consentita la rimborsabilità anche- disfatti e in ripetute misurazioni viene di-
per i pazienti con ipercolesterolemia non mostrata una distanza rilevante dal valore
familiare o dislipidemia mista. di C-LDL previsto di 100 mg/dL, l’utilizzo
degli inibitori della PCSK9 dovrebbe esse-
In prevenzione secondaria al momento,
re considerato.
solo evolocumab ha dimostrato di ridurre
In fine, data la carenza di dati di sicurezza
gli eventi cardiovascolari in un esito com-
a lungo termine, il gruppo di lavoro ritiene
posito (ma non la mortalità totale o car-
che evolocumab e alirocumab vadano
diovascolare —vedi descrizione dello stu-
considerati come trattamenti di terzo li-
dio a pag. 23).
vello.
Così come già affermato per la prevenzio-
ne primaria, anche per i pazienti in pre-
venzione secondaria il G.d.L. ribadisce
l’importanza di selezionare i candidati al
trattamento rispetto ai criteri definiti nel
registro AIFA e secondo le modalità racco-
mandate nel quesito 2 e 3 di questo docu-
mento.
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Pag. 22Evolocumab e alirocumab: prove di efficacia e sicurezza
in prevenzione primaria e secondaria
Evolocumab: prove di efficacia e sicurezza circa 1.000 pazienti, con follow-up di 52
settimane, che ha valutato l’efficacia del
Il programma di ricerca su evolocumab è farmaco nella riduzione del C-LDL
stato articolato su diversi RCT [EMA 2015 [Blom 2014], e uno studio di estensione
EPAR evolocumab] che hanno valutato pa- nel quale sono stati arruolati pazienti
zienti con le seguenti caratteristiche (vedi che avevano partecipato a uno degli stu-
tabella 12 e 13): di registrativi di fase 3 (dati al momento
▪ in prevenzione primaria o secondaria; disponibili a 52 settimane) [Sabatine
▪ con ipercolesterolemia familiare e non 2015]; quest’ultimo studio presenta an-
familiare, o solo familiare eterozigote, che un’analisi esplorativa sulla riduzione
o solo omozigote; degli eventi CV.
▪ con diversi livelli di rischio cardiovasco-
Evolocumab ha mostrato di ridurre il
lare;
C- LDL in modo statisticamente significati-
▪ con diversi livelli di C-LDL al baseline
vo e clinicamente rilevante in tutti gli RCT,
(media: da 92 a 194 mg/dL);
(tra il 55% e il 75% rispetto ai gruppi di
▪ in aggiunta a una terapia con statine
controllo), indipendentemente dai livelli al
alle massime dosi con o senza ezetimi-
baseline e dalle altre caratteristiche delle
be oppure su pazienti intolleranti alle
popolazioni trattate. Solo nei pazienti con
statine.
ipercolesterolemia familiare omozigote si
Questi RCT hanno valutato efficacia e sicu- è osservata una riduzione percentualmen-
rezza di evolocumab al dosaggio di 140 te inferiore del C-LDL (dal 15% al 32% ri-
mg una volta ogni 2 settimane, oppure al spetto al controllo), in base alla condizio-
dosaggio di 420 mg una volta al mese. La ne clinica dei pazienti e alla necessità di
maggior parte di questi studi erano a bre- essere sottoposto ad aferesi.
ve termine (12 settimane). È tuttavia di- I dati disponibili sulla riduzione del C-LDL
sponibile un ampio RCT vs placebo, di du- dall’ampio studio FOURIER [Sabatine
rata mediana di 26 mesi, che ha coinvolto 2017] indicano come, dopo 48 settimane
più di 27.000 pazienti in prevenzione CV e partendo da un valore medio di C-LDL di
secondaria stabili con nota vasculopatia 92 mg/dL, l’associazione di evolocumab
coronarica o periferica (dei quali oltre ad una terapia a base di statine di media o
l’80% con un pregresso infarto miocardi- elevata intensità ha determinato una ridu-
co). Lo studio ha valutato l’efficacia del zione del colesterolo LDL del 59% dopo
farmaco nella riduzione di esiti cardiova- 48 settimane con un valore mediano di
scolari [Sabatine 2017]. Sono inoltre dispo- C-LDL di 30 mg/dl nel braccio evolocu-
nibili un RCT vs placebo che ha coinvolto mab; in particolare:
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Maggio 2017
Pag. 23 87% aveva raggiunto un valore di baseline tra 70 e 80 mg/dL e tra 80
C-LDL < 70 mg/dL; e 92 mg/dL.
67% aveva raggiunto un valore di Per quanto riguarda più in generale il pro-
C-LDL < 40 mg/dL: filo di sicurezza di evolocumab, i pazienti
42% aveva raggiunto un valore di esposti al farmaco erano prevalentemente
C-LDL < 25 mg/dL. affetti da iperlipidemia primaria
(eterozigote familiare e non familiare) e
Per quanto riguarda la riduzione degli e-
dislipidemia mista; i dati di sicurezza nei
venti clinici, l’aggiunta di evolocumab alla
pazienti con ipercolesterolemia omozigote
terapia standard è associata a una riduzio-
sono molto più limitati vista la rarità della
ne dell’esito primario dello studio (l’esito
condizione. Evolocumab ha evidenziato un
composito di morte cardiovascolare, infar-
profilo di sicurezza simile al controllo. Le
to del miocardio, ictus, ricovero per angina
reazioni avverse riportate più frequente-
instabile o rivascolarizzazione coronarica)
mente negli studi registrativi sono state:
dell’1,5% dopo 26 mesi di follow-up
nasofaringite (4,8%), infezione delle vie
(11,3% nel gruppo placebo vs 9,8% nel
respiratorie superiori (3,2%), dolore lom-
gruppo evolocumab), che passa al 2% do-
bare (3,1%), artralgie (2,2%), influenza
po 36 mesi di follow-up (14,6% vs 12,6%).
(2,3%) e nausea (2,1%). Eventi avversi cor-
Anche la riduzione assoluta dell’esito se-
relati ai disturbi muscolo scheletrici non
condario (composito di morte CV, infarto
sono stati frequenti. Un simile profilo di
miocardio e ictus) con evolocumab è stata
sicurezza si è osservato anche nella popo-
pari all’1,5% dopo 26 mesi di follow-up
lazione affetta da ipercolesterolemia omo-
(7,4% vs 5,9%) e del 2% dopo 36 mesi
zigote.
(7,9% versus 9,9%). Tutte queste differen-
Se si considera il trattamento a lungo ter-
ze sono statisticamente significative.
mine (26 mesi) nei pazienti in prevenzione
Non si è invece osservata una riduzione
secondaria [Sabatine 2017], la frequenza
statisticamente significativa della mortali- degli eventi avversi è risultata sovrapponi-
tà (cardiovascolare o totale), né dei ricove- bile nei gruppi a confronto. Lo studio non
ri per angina instabile. L’incidenza di infar- ha evidenziato rischi per i pazienti che
to e ictus non fatale e degli interventi di hanno raggiunto livelli particolarmente
rivascolarizzazione coronarica è invece ri- bassi di C-LDL (il 42% dei pazienti ha rag-
sultata significativamente inferiore in ter- giunto valori al di sotto di 25 mg/dL) an-
mini assoluti rispettivamente dell’1,2%, che se il follow-up, con una durata media-
0,4% e 1,5% dopo 26 mesi di follow-up. na di 26 mesi, non può essere considerato
Per quanto riguarda i diversi sottogruppi sufficientemente lungo per escludere pro-
blemi di sicurezza nel lungo termine, an-
di pazienti in base ai valori di C-LDL al ba-
che in considerazione del fatto che il trat-
seline, la riduzione dell’esito primario è
tamento in studio potrà essere assunto
stata osservata nei pazienti con C-LDL al
per molti anni.
Documento regionale di indirizzo sul ruolo di alirocumab ed evolocumab
nella prevenzione cardiovascolare
Maggio 2017
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