DIAGNOSI E TERAPIA DELLE MICI - Dott.ssa Nicoletta Sapone Dirigente Medico SSD Endoscopia Digestiva AOU S. Luigi Gonzaga Orbassano (TO) - Regione ...
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DIAGNOSI E TERAPIA DELLE MICI
Dott.ssa Nicoletta Sapone
Dirigente Medico
SSD Endoscopia Digestiva
AOU S. Luigi Gonzaga
Orbassano (TO)
PDTA: figure coinvolte • MMG • LABORATORIO • GASTROENTEROLOGO • RADIOLOGO • ENDOSCOPISTA • ANATOMOPATOLOGO
DIAGNOSI • ANAMNESI • ESAME OBIETTIVO • DIAGNOSTICA (STRUMENTALE, LABORATORIO, …)
ANAMNESI
• durata, esordio, gravità, sintomi (locali)
• frequenza e modalità evacuative (forma delle feci) (incontinenza)
• abitudini comportamentali ed alimentari (fibre, liquidi, orari e
modalità dei pasti)
• eventi precipitanti (chirurgia, traumi, gravidanza)
NOSI
• disturbi associati (urinari, sessuali)
RE DIAG
F A
• farmaci A P ER I ALE
B AS T EN Z
E R
NON DIFFfitoterapia, …)
• lassativi (automedicazione,
• terapie concomitanti
ESAME OBIETTIVO • PALPAZIONE ADDOME • ESAME ANALE - PERINEALE • ESPLORAZIONE RETTALE
DIAGNOSTICA DI
LABORATORIO
• I livello:
Emocromo, VES, PCR
IgA totali, anti-tTG (nei pazienti con IBS-D e IBS-
mista)
Esame feciDIAGNOSTICA DI
LABORATORIO
• II livello:
ferritina, proteine totali e QPE, sideremia, calcio,
vit.B12
calprotectina
ASCA, ANCA, anticorpi antiglicani (ACCA,
ALCA, AMCA)SIEROLOGIA
• ASCA presentano elevata specificità (90%) per MC
• p-ANCA sono più spesso correlati a RCU (SE 45-
70%, SP 80-90%), più rari in caso di MC (5-20%)
• Pattern sierologico ASCA/p-ANCA potrebbe
riflettere assetto immunologico e consentire
miglior definizione diagnostica MC-RCU
Papadakis KA, et al. Curr Gastroenterol Rep 1999;1:482-485L’ ESAME DELLE
FECI :
cosa cerchiamo ?
INDICATORI DI PATOLOGIA
Hb
GB
BATTERI (Salmonella, Shigella, HP, ecc.)
PARASSITI (Giardia, Tenia, ecc.)
GRASSI (grassi neutri, ac. grassi)CALPROTECTINA FECALE
indicatore di flogosi del digerente inferiore (meno per il superiore)
correla con grado di attività della flogosi
indicazioni possibili:
monitoraggio / recidive IBD
diagnosi differenziale IBS / IBD
popolazione pediatriche
diverticoliti, coliti infettive (?)DIAGNOSTICA STRUMENTALE • Nel sospetto clinico-laboratoristico di IBD la procedura diagnostica di prima linea deve essere una pancolonscopia con ileoscopia retrograda. Devono essere eseguite biopsie dell'ileo terminale e di ogni segmento colico esaminato. • Nel caso di pz alla prima diagnosi, deve essere fornita una documentazione completa del quadro endoscopico di tutti i settori esplorabili (dall'ultima ansa ileale al retto).
DIAGNOSTICA STRUMENTALE • L'ecografia intestinale ha una sensibilità dell'80-90% come esame di screening delle IBD. Questa metodica presenta il vantaggio di non essere invasiva ed essere a basso costo, ma è operatore- dipendente e presenta una bassa specificità nella differenziazione della RCU dagli altri processi infiammatori del colon.
RMN La RM ( con mdc ev o con mdc per os), data l'assenza di radiazioni, è il metodo di scelta complementare all'endoscopia e alla biopsia per definire la sede, l'estensione e l'attività della malattia, nonchè le complicanze extramurali
ENDOSCOPIA CON
VIDEOCAPSULA
La endoscopia con videocapsula può essere
considerata come procedura diagnostica nei pazienti
con forte sospetto clinico-laboratoristico di Crohn
ileale nei quali le tradizionali indagini endoscopiche
e radiologiche siano risultate negative e nei quali
siano state escluse stenosi e fistoleESAMI STRUMENTALI: QUANDO? • Diagnosi /conferma diagnosi (entro 1 anno) • Modificazione dei sintomi e sospetta modificazione della diagnosi/estensione • Sospetta insorgenza di complicanze • Variazione clinica in funzione di variazione terapia /indicazione chirurgica • Mancata risposta alla terapia • Follow up per prevenzione neoplasia
MEMENTO Non esiste GOLD STANDARD diagnostico La diagnosi è la costruzione di un puzzle che talvolta diventa un rompicapo ( esami in disaccordo, esami discordanti dalla clinica..) La diagnosi deve essere confermata nel tempo
TERAPIA
TERAPIA MEDICA DELLE IBD Guarigione dell’attacco grave e/o rapido miglioramento con un efficace controllo dei sintomi Guarigione della mucosa Prevenzione della riacutizzazione o della recidiva post-operatoria Guarigione e prevenzione delle complicanze Migliorare la qualità della vita Protezione integrità intestinale
TERAPIA:
PARAMETRI UTILI
Localizzazione
Estensione
Attività di malattia
Comportamento
Presenza delle complicanze
Risposta ai precedenti trattamenti
Sicurezza e tollerabilità dei farmaciTERAPIA MEDICA: FARMACI 5-ASA o SASP Terapia immunosoppressiva Steroidi classici Anticorpi anti TNF Budesonide Vedolizumab Beclometasone Antibiotici
TOP-DOWN VS STEP-UP Nessuna differenza in mortalità, gravi infezioni e tumori
TOP-DOWN Può essere raccomandato in sottogruppi di specifici pz con un andamento di malattia prevedibilmente invalidante: Malattia estesa Malattia rettale grave Giovane età Malattia perianale grave alla diagnosi Necessità di steroidi alla diagnosi
TOP-DOWN Precoce stabilizzazione della malattia Ridotto uso di steroidi Evitare complicanze terapia steroidea Riduzione delle complicanze come stenosi e fistole Diminuzione delle recidive post-operatorie Più lungo periodo di remissione Mucosal healing Miglioramento della qualità di vita
MESALAZINA • Dose d’attacco: 3.2 - 4.8 g/die • Mantenimento: 2.4 - 3.2 g/die • Compliance alla terapia in fase di mantenimento: 50%? • Controllo tossicità: parametri epatici, pancreatici, renali (trimestrali per il primo anno e poi annuali)
MESALAZINA Vie di somministrazione Terapia combinata Nuove possibilità -sistema MMX: monosomministrazione-alto dosaggio-distribuzione uniforme Rilasciamento ph-tempo dipendente Generico
Quando somministrata per os, una mesalazina non protetta (non formulata in una preparazione a rilascio modificato o non somministrata come profarmaco) è facilmente, rapidamente e quasi completamente assorbita dallo stomaco e dall'intestino prossimale con conseguente minima quantità di farmaco che raggiunge la sede desiderata
TERAPIA STEROIDEA Il 20-30% dei pazienti non risponde a terapia con 5ASA
STEROIDI Prednisone: dose d’attacco 0.7 - 1 mg/Kg/die tapering: 5 mg ogni 7-10 giorni tapering: dai 25 mg scalare di 2.5 mg ogni 7- 10 giorni nei pazienti che hanno già eseguito un ciclo di steroidi
TERAPIA STEROIDEA
LIMITI
effetto anti-infiammatorio transitorio
steroido-dipendenza, recidiva della malattia con
la riduzione e la sospensione della terapia
steroidea
steroido-resistenza, necessità di aumentare la
dose per ottenere lo stesso effettoNUOVI CORTICOSTEROIDI Beclometasone dipropionato Budesonide Fluticasone Prendisolone metasulfabenzoato Flunisolide Tixocortolo pivalato
STEROIDI TOPICI
• Budesonide
– 9 mg/die per 8-12 settimane, quindi 6 mg/die
per almeno 6 mesi
• Beclometasone
– 10 mg/die per 8 - 12 settimane, quindi 5 mg/die
per almeno 6 mesiCONCLUSIONI I
La budesonide rappresenta la terapia
di I° scelta nella malattia di Crohn
lieve-moderata:
Nell’induzione della remissione:
Stessa efficacia degli steroidi tradizionali con
ridotti effetti sistemici
Campieri M. Gut 1997; 41:209-214
Efficacia superiore alla mesalazina
Thomsen OØ., N Engl J Med 1998; 339: 370-74BECLOMETASONE
DIPROPIONATO (BDP)
Il BDP sia nella formulazione in compresse sia
nella formulazione in clismi rappresenta una
valida opzione terapeutica nel trattamento
della colite ulcerosa attiva
L’associazione con altri farmaci garantisce una
maggiore efficacia soprattutto nelle forme
resistenti
Scarsi effetti collateraliAZATIOPRINA/6MP Dose: AZA 2 mg/Kg/die 6MP 1 mg/Kg/die Latenza di risposta: 8-12 settimane (6 mesi?) Controllo tossicità: pre-terapia e ogni 15 giorni per i primi 3 mesi: emocromo, funzione pancreatica; ogni 3 mesi funzionalità epatica
AZATIOPRINA
EFFETTI COLLATERALI
pancreatite: effetto da idiosincrasia, il picco di
incidenza è entro il primo mese, risoluzione
spontanea con la sospensione del farmaco,
recidiva della pancreatite alla reintroduzione
dell’AZA
depressione midollare: effetto dose-dipendente
febbre, dolore addominale, artralgie
epatite acuta
infezioni?
neoplasie: non evidente associazioneAZATIOPRINA E 6-MERCAPTOPURINA
NELLA MALATTIA DI CROHN
STEROIDO-DIPENDENTE
Efficacia: 66-70%
Sicurezza: buona
Durata trattamento: 2-5 anniANTIBIOTICI (metronidazolo/ciprofloxacina) Uso: controverso Utili: Estensione transmurale Rischio di microperforazione Batteriemia sistemica Profilassi preoperatoria
Infliximab e MC 1) l’infliximab è indicato nella terapia del morbo di Crohn in fase attiva, grave, in pazienti adulti non responsivi a trattamenti con corticosteroidi e/o immunosoppressori oppure in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni ai corticosteroidi e/o immunosoppressori; 2) l’infliximab è indicato nella terapia, in pazienti adulti, del morbo di Crohn fistolizzante in fase attiva, non responsivo alla terapia convenzionale; 3) l’infliximab è indicato nella terapia del morbo di Crohn grave e in fase attiva in pazienti pediatrici (età: 6-17 anni) non responsivi al trattamento standard con corticosteroide, immunomodulatore e terapia nutrizionale oppure che abbiano manifestato intolleranza o controindicazione per questi trattamenti;
Infliximab E RCU l’infliximab è indicato nella terapia della colite ulcerosa in fase attiva, di grado moderato-severo, nei pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni) con risposta ai farmaci di prima linea (corticosteroidi, 6-mercaptopurina, azatioprina) non adeguata e nei pazienti adulti con controindicazioni all’uso dei farmaci di prima linea; la FDA ha approvato l’uso di infliximab nei bambini con colite ulcerosa refrattaria;
Adalimumab e MC adalimumab è indicato nel trattamento del morbo di Crohn in pazienti adulti (malattia di grado moderato-severo) e pediatrici (a partire dai 6 anni di età con malattia di grado severo) che non hanno risposto alle terapie convenzionali con corticosteroidi e/o immunosoppressori o che presentino controindicazione o intolleranza verso tali farmaci (EMA, FDA). La FDA approva l’utilizzo di adalimumab nei pazienti intolleranti all’infliximab oppure che hanno manifestato perdita di risposta terapeutica all’infliximab
Adalimumab e RCU Adalimumab è indicato nel trattamento degli adulti affetti da colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva
Golimumab è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie
Vedolizumab Il Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio l' integrina α4β7 ( molecola espressa sulla superficie linfociti )
Vedolizumab e RCU è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).
Vedolizumab e MC è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave, che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o alla somministrazione di un antagonista del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα)
Altre terapie Circa il 40% dei pazienti con IBD hanno utilizzato terapie complementari/alternative e si ipotizza che nel futuro prossimo il numero debba incrementare
TERAPIA COMPLEMENTARE: Probiotici Acidi grassi ω-3 Curcuma Butirrato Oligosaccaridi Leucocitoaferesi
Probiotici:
Un microorganismo per essere definito
probiotico deve:
• Essere di origine umana
• Non essere patogeno in natura
• Essere resistente ai processi di tecnologia
farmaceutica
• Essere resistente agli acidi gastrici e alla bile
• Sicurezza di impiegoProbiotici:
caratteristiche terapeutiche
• Capacità di colonizzare e proliferare all’interno del canale
gastrointestinale o delle altre cavità mucose elette ad
habitat
• Dimostrazione di effetti nutrizionali e/o terapeutici
• Capacità di modificare le funzioni biochimiche della
restante microflora intestinale
• Capacità di modulare il sistema immunitario dell’ospite
sia a livello della mucosa intestinale che a livello
sistemicoPROBIOTICI: ceppi con proprietà
terapeutiche
• Bifidobacterium
• Lactobacillus
• Escherichia Coli
• Saccaromyces BoulardiiECN E RCU mantenimento della remissione della colite ulcerosa nei pazienti con iper-sensibilità o intolleranza verso la Mesalazina in abbinamento alla Mesalazina, per ridurne il dosaggio e potenziarne l’azione in associazione a tutti gli altri tipi di trattamento (anche al farmaco biologico) per allungare la fase remissiva e migliorare la qualità di vita. per prevenire le recidive post operatorie nei pazienti operati di ileocolite proctite ulcerosa in abbinamento alla terapia farmacologica nei pazienti affetti da Malattia di Crohn
CONCLUSIONS Probiotics: • May help to balance the gut flora • Safe • E.coli Nissle and possibly LGG useful in maintenance of remission •VSL#3 useful in remission maintenance, treatment & prevention of pouchitis • Rectal L. casei DG promising for mild distal disease
Nutraceutici Fino a poche decine di anni fa la nutrizione era considerata solo come prevenzione o trattamento delle patologie da carenza (es. scorbuto o anemia da carenza di ferro) Oggi è emersa chiaramente la potenzialità dei micronutrienti nel prevenire e trattare patologie croniche a dosaggi più alti di quelli richiesti per prevenire una carenza
Nutraceutici L’aspetto emergente dei nutraceutici è la loro capacità di esercitare un’azione citoprotettiva non solo attraverso il classico meccanismo antiossidante, ma piuttosto grazie alla loro capacità di modulare funzioni recettoriali e di interagire con le principali vie di trasduzione del segnale.
PREBIOTICI Sostanze alimentari (usualmente carboidrati complessi non digeribili) che stimolano la crescita e l'attività di alcuni batteri intestinali ( lactobacillus e bifidobacterium)
PREBIOTICI Fermentazione batterica di carboidrati poco assorbibili determina una riduzione del pH luminale con soppressione della crescita di batteri nocivi e una produzione di butirrato, substrato chiave per la funzione di barriera mucosa e per il trofismo delle cellule coliche
PREBIOTICI Inulina, fruttosio, lattulosio, psillio promuovono la crescita di lattobacilli e bifidobacterium e la produzione di butirrato
Applicazioni cliniche dei componenti
biottivi del latte
• Il latte contiente molti polisaccaridi, in
particolare oligosaccaridi e
glicosaminoglicani
• Gli oligosaccaridi del latte sono composti
da lattosio, un nucleo di polilattosamina,
fucosio o acido sialico
• Inibiscono l'adesione dei batteri patogeni
sulla superficie mucosaLatte e TGF beta • Citochina con attività di immunomodulazione e regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare • Supplementazione di TGF beta: induzione della remissione nell' 80% dei pazienti pediatrici con nuova diagnosi di MC e nel 58% dei bambini con Crohn long standing
Latte e TGF beta • Supplemento di TGF beta vs. nutrizione enterale standard dimostra una significativa maggior efficacia nell'indurre remissione e nel diminuire i sintomi • TGF beta supplementazione vs. corticosteroidi: uguale efficacia nell'indurre remissione con miglioramento del profilo nutrizionale e riduzione degli effetti collaterali
Latte e TGF beta
Trattamento di prima linea negli USA per
Crohn pediatrico e complementare o
alternativo nella MC dell'adulto (Modulen)
Day et Al. 2006, Navas Lopez et Al. 2008, Hartman et
Al. 2008, Soo et Al. 2013Acido butirrico È un acido grasso a catena corta presente in natura come componente di modesta entità della frazione grassa del latte e dei suoi derivati. Nell'uomo è una sostanza fisiologica che si forma nel colon a seguito della fermentazione della fibra alimentare. Stimola l'assorbimento di acqua e sodio a livello colico.
Acido butirrico È la principale fonte di energia dei colonociti, stimola il ricambio e la maturazione fisiologica degli stessi e gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'integrità della mucosa e nei processi di riparazione delle lesioni intestinali. Abbassa il pH intestinale creando un ambiente sfavorevole allo sviluppo di batteri patogeni.
Curcumina Principio attivo della Curcuma longa, pianta tropicale nativa dell'India, utilizzata in cucina come insaporitore e colorante. Riduce l'infiammazione intestinale e l'infiltrazione di leucociti, monociti e macrofagi.
Curcumina Scavenger radicali liberi Influenza le chinasi Inibisce COX 1 e COX2 Riduce le citochine proinfiammatorie IL-1, IL-1 beta, IL-12, TNF alfa e Interferone gamma Sopprime l'attivazione di NF-kB Riduce la produzione di linfociti T CD4+ Aumenta l'espressione di citochine antifiammatorie IL- 4 e IL-10
Curcumina Antinfiammatorio antiossidante proapoptotico chemiopreventivo antimicrobico
Profilo del paziente candidato alla GMA e risultati
clinici
La Granulocitoaferesi con Adacolumn:
E’ una tecnica utile nell’armamentario terapeutico delle IBD
steroido dipendenti o resistenti.
In questa popolazione è dimostrata una risposta clinica
favorevole (remissione o risposta parziale) tra il 60 e l’84%
E’ consigliata in quei pazienti in cui i trattamenti più
standardizzati sono controindicati per inefficacia, tossicità o
intolleranza individuale.
Adacolumn permette un risparmio di steroidi
La GMA ha un ottimo profilo di sicurezza
M.Vecchi, Clinical and Experimental Gastroenterology, Vol 2013:6 Pag.1 - 7TERAPIA Dosaggi e durata corretta della terapia tradizionale (specie per steroidi ma anche mesalazina e azatioprina)
TERAPIA Era della medicina individualizzata e personalizzata...
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