5-6/09 Bollettino d'Informazione sui Farmaci - Le note AIFA 2009
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Bollettino d’Informazione sui Farmaci
5-6/09 Le note AIFA 2009
193 Una guida per l’uso
195
appropriato dei farmaci
Le note
252 Allegati
264 Indice dei principi attivi
Anno XVI N.5-6 Settembre-dicembre 2009 Bimestrale
Bimestrale
dell’Agenzia
Italiana
del Farmaco
Bollettino d’Informazione sui Farmaci
Bimestrale dell’Agenzia Italiana del Farmaco
Direttore responsabile Redazione Comunicazioni
e scientifico Gabriele Angiello e osservazioni
Antonio Addis Linda Pierattini al Bollettino dovranno
Francesca Rocchi essere inoltrate presso:
Comitato scientifico Carmela Santuccio Redazione
Marco Bobbio Valeria Severi Bollettino d’Informazione
Fausto Bodini sui Farmaci
Franca De Lazzari Segreteria di Redazione Agenzia Italiana
Albano Del Favero Monica Pirri del Farmaco
Nicola Montanaro Via della Sierra Nevada, 60
Luigi Pagliaro 00144 Roma
Paolo Preziosi Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Fax 06 597 84 657
Alessandro Rosselli bif@aifa.gov.it
Alessandro Tagliamonte Editore
Via Bradano, 3/c www.agenziafarmaco.it
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini 00199 Roma
Massimo Valsecchi Tel. 06 862 82 335
Fax 06 862 82 250
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Responsabile
Manuela Baroncini
© Agenzia Italiana Ringraziamenti
del Farmaco A questo numero hanno contribuito
La riproduzione come autori o collaboratori
e la divulgazione
M. Cori
dei contenuti del Bif
sono consentite fatti salvi V. Patriarca
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e il rispetto dell’integrità
dei dati utilizzati.
Autorizzazione
del Tribunale di Roma
n. 401 del 20/11/2008.
Questo numero
è stato chiuso
a dicembre 2009.BOLLETTINO D’INFORMAZIONE SUI FARMACI | LE NOTE AIFA 2009 | 193
Le note AIFA 2009.
Una guida per l’uso appropriato dei farmaci
Introduzione Innanzitutto, per quanto precedentemente detto, non
Questo numero doppio del Bif è dedicato alle note compare più, in fondo a ciascuna nota, il riquadro azzurro
AIFA e costituisce un aggiornamento del precedente “Le che prima indicava la data di aggiornamento e quella del
note AIFA 2007” (BIF XIII N. 6, 2006). L’esigenza di poter successivo aggiornamento previsto. Inoltre, sono state sop-
reperire in un unico fascicolo di pronta consultazione la presse:
versione aggiornata di tutte le note è attualmente molto la Nota 3 (farmaci per la terapia del dolore);
sentita da parte di medici, farmacisti e responsabili am- la Nota 5 (enzimi pancreatici);
ministrativi operanti nella sanità pubblica e sempre più la Nota 57 (antiemetici, antagonisti dei recettori
numerosi, in tal senso, sono stati gli input che l’Agenzia serotoninergici).
Italiana del Farmaco (AIFA) ha ricevuto negli ultimi tempi. I farmaci, di cui alle note suddette, sono pertanto pre-
Inoltre, grazie all’attenzione con cui i mezzi di comunica- scrivibili a carico del SSN a partire dall’entrata in vigore
zione seguono i temi che riguardano la salute, è cresciuto del rispettivo provvedimento, senza più le limitazioni pre-
anche negli assistiti l’interesse per le questioni connesse viste dalle note stesse.
alla prescrivibilità dei farmaci, oltre che alla loro efficacia
e sicurezza d’impiego. È stata inserita una nuova nota, la Nota 90 (metilnal-
I principi che 15 anni or sono costituirono la base per trexone).
la creazione di questo strumento regolatorio restano, nella La validità della Nota 78 (colliri anti-glaucoma) è so-
sostanza, ancora validi. Nel corso del tempo, di alcune spesa fino al 12 giugno 2010 (Determinazione AIFA 9 di-
note è cambiato il contenuto formale mentre di altre sono cembre 2009, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. 289 del
state ridefinite le finalità, ma è rimasto inalterato l’ob- 12 dicembre 2009).
biettivo principale di offrire, a quanti operano nel delicato
settore della salute pubblica, una sintesi documentata del Le seguenti note sono state aggiornate (e le relative de-
percorso di valutazione critica compiuto dalla Commis- terminazioni sono state già pubblicate sulla Gazzetta Uf-
sione Tecnico-Scientifica (CTS) dell’AIFA per giungere alla ficiale):
definizione delle condizioni per l’uso appropriato e ra- Nota 1 (gastroprotettori);
zionale dei farmaci erogati dal Servizio Sanitario Nazio- Nota 4 (dolore neuropatico);
nale (SSN). Nota 39 (ormone della crescita);
Va detto, infine, che il periodico processo di revisione Nota 42 (bifosfonati);
ed aggiornamento delle note ha subito negli ultimi tempi Nota 55 (antibiotici iniettabili per uso extra-
una notevole accelerazione, tanto da assumere i connotati ospedaliero);
di una revisione continua. L’AIFA ha ritenuto, infatti, che Nota 56 (antibiotici per continuità ospedale-
l’emergenza di questioni correlate alla sicurezza ed effica- territorio);
cia (nuove indicazioni terapeutiche) dei medicinali, in Nota 79 (farmaci per l’osteoporosi);
particolare per quelli di più recente introduzione nella pra- Nota 83 (sostituti lacrimali);
tica clinica, meritasse una continua attenzione da parte Nota 85 (farmaci per la malattia di Alzheimer:
della CTS e dei vari Gruppi di Lavoro ad hoc che nell’am- inibitori dell’acetil-colinesterasi e memantina).
bito della Commissione operano.
Le restanti note sono state revisionate ed aggiornate li-
Le novità mitatamente alla parte descrittiva e alla bibliografia. Se-
Al fine di rendere più agevole la consultazione di que- condo quanto deciso dalla CTS, queste note non saranno
sto fascicolo monografico, elenchiamo qui di seguito le pubblicate sulla Gazzetta Ufficiale, ma la loro diffusione è
novità e le modifiche apportate rispetto all’edizione del affidata a questo numero speciale del Bif. Tutte le note sa-
2007. ranno inoltre pubblicate sul sito dell’AIFA.
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009194 LE NOTE AIFA 2009 | UNA GUIDA PER L’USO APPROPRIATO DEI FARMACI
Sono pubblicati su questo numero anche i modelli
(template) dei Piani Terapeutici (PT) AIFA (ossia, quei PT
che per l’impiego di determinati medicinali prevedono
vincoli particolari, stabiliti dall’AIFA, che sono validi su
tutto il territorio nazionale); tra questi: il nuovo PT del-
l’ivabradina, quello aggiornato degli interferoni (ex-Nota
32) e quello della lamivudina (ex Nota 32 bis).
Non è stato incluso nel Bif, infine, l’elenco delle con-
fezioni dei medicinali prescrivibili a carico del SSN atti-
nenti alle singole note; la decisione di non pubblicarlo è
motivata dal fatto che si tratta di un elenco “volatile”,
soggetto a frequenti variazioni nel corso dell’anno. Esso
verrà invece pubblicato sul sito dell’Agenzia e, al pari delle
note, sarà mantenuto costantemente aggiornato.
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 195
NOTA 1
Gastroprotettori La prescrizione a carico del SSN è limitata:
• misoprostolo — alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto
• esomeprazolo gastrointestinale superiore
• lansoprazolo · in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori
• omeprazolo non steroidei
• pantoprazolo · in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
• misoprostolo + diclofenac* — purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio
· storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica
non guarita con terapia eradicante
· concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
· età avanzata
*La prescrizione dell’associazione misoprostolo + diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla Nota 66.
Background forazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS.
È noto come il trattamento cronico con i FANS possa Lo studio (MUCOSA) di grandi dimensioni (8853 pa-
determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle zienti) ha infatti documentato una riduzione del 40% di
sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostru- dette complicanze rispetto al placebo. Una metanalisi di
zione). Il rischio di ospedalizzazione per una compli- 24 studi che ha valutato l’efficacia del misoprostolo, non
canza grave è stimato fra l’1 e il 2% per anno, ed aumenta in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base
fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio specificate nella alla riduzione dell’incidenza di ulcere gastriche o duode-
nota limitativa. nali diagnosticate endoscopicamente, ha confermato detta
Sulla base di studi clinici randomizzati e osservazionali efficacia: (NNT = 8) per prevenire un’ulcera gastrica e
anche l’uso di anticoagulanti e l’età avanzata (65-75 anni) (NNT = 30) per prevenire un’ulcera duodenale.
sono risultate essere condizioni predisponenti al rischio di Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 mg ha
complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore. però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addomi-
Pertanto tali condizioni devono essere considerate fattori nale, diarrea) e nello studio MUCOSA i pazienti che so-
suggestivi di popolazioni a maggior rischio ma non rac- spendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali
comandazioni tassative per trattare, ad esempio, tutti gli erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più
anziani o tutti coloro che assumono anticoagulanti. FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale (20,1% p196 | LE NOTE AIFA 2009 |
ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere sia nel a basse dosi, l’eradicazione dell’infezione probabilmente
prevenire le recidive. si pone perciò come strategia profilattica più conveniente
1 Detti risultati vanno però valutati con prudenza in
quanto entrambi gli studi presentano limiti metodolo-
della somministrazione di un inibitore di pompa. Non è
chiaro se l’eradicazione vada comunque eseguita in tutti i
gici rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore effi- pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS tradizionali.
cacia è basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio
utilizzato come “end-point” terapeutico la riduzione del emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è assai
numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162
non delle complicanze gravi che sono il parametro clinico mg/die di ASA per una durata media di 28 mesi). Pertanto,
più rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non è una gastroprotezione farmacologica generalizzata non è
cioè la stessa cosa prevenire un’ulcera visibile all’endo- giustificata. I trial considerati nella metanalisi esclude-
scopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una vano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In man-
complicanza grave (emorragia, perforazione, ostruzione); canza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi
2) le dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400 l’aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a ri-
mg/d per il misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) schio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei
sono probabilmente inadeguate; infine, 3) è mancata so- soggetti a rischio emorragico trattati “long-term” con ASA
prattutto un’attenta considerazione alla presenza o meno potrebbe essere giustificata specie in presenza dei fattori di
nei pazienti trattati di un’infezione da Helicobacter pylori rischio più rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in
(H. pylori). Lo stato di portatore o meno di una tale infe- trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti
zione può, infatti, avere grande rilevanza. Una recente con infezione da H. pylori risulta indicata l’eradicazione.
metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo Non è invece appropriato l’uso di preparazioni “gastro-
convincente come sia l’infezione da H. pylori sia l’impiego protette” o tamponate di ASA, che hanno un rischio emor-
di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di cau- ragico non differente da quello dell’ASA standard.
sare un’ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci in-
modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell’ag- dicati per la prevenzione e il trattamento del danno ga-
gravare il rischio di ulcera peptica e sanguinamento strointestinale da FANS perché in dosi standard non ridu-
quando entrambi i fattori di rischio sono presenti nello cono significativamente l’incidenza delle ulcere gastriche,
stesso paziente. La superiore efficacia dell’inibitore di che sono le più frequenti fra quelle da FANS anche se
pompa rispetto a misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloc- hanno efficacia pressoché uguale a quella del misoprostolo
canti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe cioè essere sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica del
in parte solo apparente e dovuta a una diversa distribu- danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2
zione dei pazienti con infezione nella popolazione stu- – inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da
diata. FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa so-
spensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS. I dati
Particolari avvertenze clinici citati non possono essere applicati ai COXIB.
L’importanza dell’infezione da H. pylori nella strategia Va segnalato come in uno studio in pazienti con storia
di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai di sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei
FANS tradizionali e dall’ASA a basso dosaggio è dimostrato mesi con omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato
da uno studio recente che ha rilevato come nei pazienti egualmente efficace rispetto al celecoxib nel prevenire la ri-
con infezione da H. pylori e una storia di sanguinamento correnza del sanguinamento gastrico.
gastrico, l’eradicazione dell’infezione da H. pylori risulti Al momento vi sono dati preliminari derivati da un
equivalente all’omeprazolo nel prevenire una recidiva del solo RCT di modeste dimensioni che documenta l’effica-
sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a cia di un inibitore di pompa nel ridurre il danno gastrico
basse dosi (probabilità di recidiva del sanguinamento a sei da COXIB.
mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo).
Mentre nei pazienti che assumono naprossene al posto
dell’ASA a basse dosi l’inibitore di pompa risulta più effi-
cace della semplice eradicazione (probabilità di recidiva
del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l’eradicazione e
4,4% con omeprazolo).
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico, e
che devono continuare una profilassi secondaria con ASA
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 197
Bibliografia
1. Chan FKL, et al. Celecoxib versus 9. Graham DY. Critical effect of 17. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal
diclofenac and omeprazole in
reducing the risk of recurrent ulcer
Helicobacter pylori infection on the
effectiveness of omeprazole for
toxicity of non-steroidal anti-
inflammatory drugs. N Engl J Med 1
bleeding in patients with arthritis. prevention of gastric or duodenal 1999; 340: 1888-99.
N Engl J Med 2002; 347: 2104-10. ulcers among chronic NSAID users. 18. Yeomans ND, et al. A comparison
2. Chan FKL, et al. Preventing recurrent Helicobacter 2002; 7: 1-8. of omeprazole with ranitidine for
upper gastrointestinal bleeding in 10. Graham DY. NSAIDS, Helicobacter ulcers associated with Nonsteroidal
patients with Helicobacter pylori pylori and Pandora Box. N Engl J Anti-inflammatory Drugs. N Engl J
infection who are taking low-dose Med 2002; 347: 2162-4. Med 1998; 338: 719-26.
aspirin or naproxen. N Engl J Med 11. Hawkey CJ, et al. Omeprazole 19. Chan FKL, et al. Combination of a
2001; 344: 967-73. compared with misoprostol for cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a
3. Cullen D, et al. Primary ulcers associated with nonsteroidal proton-pump inhibitor for
gastroduodenal prophylaxis with antiinflammatory drugs. prevention of recurrent ulcer
omeprazolo for Nonsteroidal Anti- Omeprazole versus Misoprostol for bleeding in patients at very high risk:
inflammatory Drug users. Aliment NSAID-Induced Ulcer Management a double-blind, randomised trial.
Pharmacol Ther 1998; 12: 135-40. (OMNIUM) Study Group. N Engl J Lancet 2007; 369: 1621-6.
4. Daneshmend TK, et al. Abolition by Med 1998; 338: 727-34. 20. Heidelbaugh JJ, et al. Overutilization
omeprazole of aspirin-induced 12. Jia-Qing, et al. Role of Helicobacter of proton pump inhibitors: a review
gastric mucosal injury in man. pylori infection and non-steroidal of cost-effectiveness and risk
Gut 1990; 31: 514-7. anti-inflammatory drugs in peptic [corrected]. Am J Gastroenterol
5. Derry S, et al. Risk of gastrointestinal ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2009; 104: 27-32.
hemorrhage with long term use of 2002; 359: 14-22. 21. Lanza FL, et al. Practice Parameters
aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 13. Kelly YP, et al. Risk of aspirin– Committee of the American College
321: 1183-7. associated major upper of Gastroenterology. Guidelines for
6. Ekstrom P, et al. Prevention of peptic gastrointestinal bleeding with prevention of NSAID-related ulcer
ulcer and dyspeptic symptoms with enteric-coated or buffered products. complications. Am J Gastroenterol
omeprazole in patients receiving Lancet 1996; 384: 1413-6. 2009; 104: 728-38.
Nonsteroidal Anti-inflammatory 14. Koch M, et al. Prevention of 22. Schlansky B, et al. Prevention of
Drug continuous therapy. A nordic Nonsteroidal Anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory
multicentre study. Scand J drugs-induced gastrointestinal drug-induced gastropathy. J
Gastroenterol 1996; 31: 753-8. mucosal injury. A meta-analysis of Gastroenterol 2009; 19: 44-52.
7. Feldman M. Peptic ulcer disease. randomised controlled clinical trial. 23. Gilard M, et al. Influence of
In: Dale DC, Federman DD, eds. Arch Intern Med 1996; 156: 2321- omeprazole on the antiplatelet
Scientific American Medicine, 32. action of clopidogrel associated with
Section 4, Gastroenterology II, 2000: 15. Lanza FL. A guideline for the aspirin. The randomized, double-
2-3. treatment and prevention of NSAID- blind OCLA (Omeprazole
8. Graham DY, et al. Ulcer prevention induced ulcers. Am J Gastroenterol CLopidogrel Aspirin) study. J Am
in long-term users of Nonsteroidal 1998; 93: 2037-46. Coll Cardiol 2008; 51: 256-60.
Antinflammatory Drugs. Arch Intern 16. Silverstein, et al. Misoprostol reduces
Med 2002; 162: 169-75. serious gastrointestinal
complications in patients with
rheumatoid arthritis receiving
Nonsteroidal Anti-inflammatory
drugs. A randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Ann Intern
Med 1995; 123: 241-9.
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009198 | LE NOTE AIFA 2009 |
NOTA 2
Acidi biliari La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
• chenourso-desossicolico — cirrosi biliare primitiva
• taurourso-desossicolico — colangite sclerosante primitiva
• urso-desossicolico — colestasi associata alla fibrosi cistica o intraepatica familiare
— calcolosi colesterinica
Background niche virali, nelle quali non favorisce l’eliminazione del-
La presente nota nasce per il fatto che alcuni prodotti l’RNA del virus C e non migliora le lesioni istologiche.
a base di acidi biliari riportano “indicazioni minori” quali
le “dispepsie biliari”. Tali indicazioni, per il carattere in- Particolari avvertenze
definito del disturbo, per la sua limitata rilevanza clinica La calcolosi colesterinica potenzialmente trattabile con
se isolatamente considerato, oltre che per l’assenza di acidi biliari è caratterizzata da calcoli singoli o multipli
studi adeguati a supporto di tali indicazioni, non possono (diametro uguale o inferiore a 1 cm), radiotrasparenti, con
essere poste a carico del Servizio Sanitario Nazionale colecisti funzionante, pazienti non obesi con sintomato-
(SSN). Pertanto, sono rimborsate solo le prescrizioni rife- logia modesta (coliche non molto frequenti o severe). Al-
rite alle situazioni cliniche indicate nella presente nota. tra indicazione è la presenza in colecisti di frammenti di
calcoli post-litotripsia.
Evidenze disponibili Nella colelitiasi, la terapia con sali biliari ottiene la dis-
Le prime tre indicazioni si riferiscono a epatopatie cro- soluzione dei calcoli solo in una parte dei pazienti, varia-
niche nelle quali modificazioni qualiquantitative della bile in relazione a fattori diversi (dimensioni dei calcoli,
funzione biligenetica hanno un ruolo patogenetico molto funzionalità della colecisti, ecc.); è seguita frequentemente
importante, determinando alterazioni anatomiche e fun- dalla formazione di nuovi calcoli (50-60% a 5 anni); non
zionali del fegato (epatopatie colestatiche). L’impiego de- trova indicazione nei pazienti con coliche ravvicinate o se-
gli acidi urso- e taurourso-desossicolico nelle epatopatie vere, per i quali è necessaria la colecistectomia. Bisogna an-
croniche colestatiche è limitato a quelle per le quali si tro- che considerare che l’alternativa chirurgica, laparoscopica
vano in letteratura evidenze di efficacia terapeutica in ter- o con minilaparotomia, è risolutiva e a basso rischio. Si ri-
mini di miglioramenti anatomici, clinici e di sopravvi- tiene opportuno limitare l’uso dei sali biliari ai pazienti
venza significativi o, nel caso di malattie prive di altre con caratteristiche definite “ottimali” per la dissoluzione
terapie utili, anche marginali. Tali evidenze, non univoche dei calcoli, che raggiunge in questi casi percentuali fra il
ma nettamente prevalenti per la cirrosi biliare primitiva 48% e il 60%. Le caratteristiche sopra ricordate sono pre-
(l’acido urso-desossicolico è stato recentemente approvato senti in circa il 15% dei pazienti.
per la terapia di questa malattia dalla Food and Drug Ad- La prescrizione di acidi biliari non è rimborsata dal
ministration), sono meno chiare ma non inesistenti per le SSN per il trattamento della semplice dispepsia. Il tratta-
altre epatopatie colestatiche in nota. Le sperimentazioni mento con acidi biliari non è rimborsato nei pazienti con
controllate e randomizzate hanno invece dimostrato che epatite cronica virale e in quelli con coliche ravvicinate o
l’acido urso-desossicolico non è efficace nelle epatiti cro- gravi per i quali è indicata la colecistectomia.
Bibliografia
1. Angelico M, et al. Recombinant 2. Bellentani S, et al. Ursodiol in the 4. Boucher E, et al. Interferon and
interferon-alpha and long-term treatment of chronic ursodeoxycholic acid combined
ursodeoxycholic acid versus hepatitis: a double-blind multicenter therapy in the treatment of chronic
interferon alpha alone in the trial. J Hepatol 1993; 19: 459-64. viral C hepatitis: results from a
treatment of chronic hepatitis C: 3. Beuers U, et al. Ursodeoxycholic acid controlled randomized trial in 80
a randomized clinical trial with in cholestasis: potential mechanisms patients. Hepatology 1995; 21:
long-term follow up. Am J of action and therapeutic 322-7.
Gastroenterol 1995; 90: 263-9. applications. Hepatology 1998; 28:
1449-53.
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 199
5. Colombo C, et al. Ursodeoxycholic 8. Lindor KD, et al. Management of 11. Poupon R, et al. Combined analysis
acid for liver disease associated with primary biliary cirrhosis. In: Schiff’s of randomized controlled trial of
cystic fibrosis: a double-blind, diseases of the liver. 8th ed. ursodeoxycholic acid in primary
multicenter trial. Hepatology 1996;
23: 1484-90.
Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 1999: Ch. 25.
biliary cirrhosis. Gastroenterology
1997; 113: 884-90. 2
6. Combes B, et al. The effect of 9. Lindor KD, et al. Ursodiol for 12. Strasberg SM, et al.
ursodeoxycholic acid on the florid primary sclerosing cholangitis. Cholecystolithiasis: lithotherapy for
duct lesion of primary biliary N Engl J Med 1997; 336: 691-5. the 90s. Hepatology 1992;
cirrhosis. Hepatology 1999; 10. May GR, et al. Efficacy of bile acid 16: 820-39.
30: 602-5. therapy for gallstone dissolution: a
7. Goulis J, et al. Randomised meta-analysis of randomized trial.
controlled trial of ursodeoxycholic Aliment Pharmacol Ther 1993;
acid therapy in primary biliary 7: 139-48.
cirrhosis: a meta-analysis. Lancet
1999; 354: 1053-60.
NOTA 4
• duloxetina La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con dolore grave
e persistente dovuto alle seguenti patologie documentate dal quadro
• gabapentin
clinico e/o strumentale:
• pregabalin
— nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente
e topograficamente ad infezione da Herpes zoster
— neuropatia associata a malattia neoplastica
— dolore post-ictus o da lesione midollare
— polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose,
limitatamente ai pazienti nei quali l’impiego degli
antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e della
carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace
· gabapentin, pregabalin
— neuropatia diabetica
· duloxetina, gabapentin, pregabalin
L’impiego di questi farmaci non è assoggettato a nota limitativa ed è
a carico del SSN per le seguenti indicazioni terapeutiche: trattamento
della depressione maggiore e disturbo d’ansia generalizzato
per duloxetina e della epilessia per gabapentin e pregabalin.
Background antinfiammatori non steroidei; significativa ai farmaci an-
La più recente definizione di dolore neuropatico (o ticonvulsivanti, antidepressivi e antiaritmici). Le condi-
neurogeno) formulata dall’International Association for zioni cliniche responsabili del dolore neuropatico sono
the Study of Pain (IASP) è “dolore che nasce quale diretta identificabili in molteplici quadri morbosi associabili sia
conseguenza di lesione o malattia del sistema somato- a compromissione del sistema nervoso centrale che peri-
sensoriale” (Treede et al. 2008). Tale sindrome è stata pro- ferico. La valutazione dell’effetto dei farmaci sul dolore è
gressivamente identificata a partire da denominatori co- basata sull’impiego di scale analogiche o numeriche strut-
muni essenzialmente clinici, rappresentati sia dalla turate per quantificarne l’entità o la ricaduta su altri aspetti
modalità di presentazione dei sintomi (coesistenza di di- più generali del quadro clinico (ad es. la qualità di vita).
sturbi di sensibilità, assenza di stimolazione nocicettiva), Secondo quanto riportato dal Tavolo Neurologico del-
sia dalla durata (la cronicità del dolore neuropatico è le- l’AIFA, i meccanismi che producono il dolore neuropatico
gata a persistenza per settimane, mesi o anni), sia dalla ri- possono essere così elencati in modo semplificato:
sposta ai trattamenti farmacologici (scarsa agli oppioidi e 1. aumento della scarica nocicettiva primaria afferente
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009200 | LE NOTE AIFA 2009 |
(ad. es. per una anormale concentrazione di canali del Dolore post-ictus: dato anamnestico di ictus cerebri. Il
sodio nelle fibre nervose danneggiate, con scariche dolore deve essere nel territorio del difetto sensitivo
4 spontanee ed ectopiche);
2. diminuita attività inibitoria nelle strutture centrali;
prodotto dall’ictus.
Polineuropatie e poliradicoloneuropatie: esame obiet-
3. alterata elaborazione del segnale a livello centrale tale tivo che documenti un difetto della sensibilità, l’abo-
da trasformare un segnale normale in doloroso. lizione/riduzione dei riflessi profondi ±difetto di forza
elementare con distribuzione simmetrica, distale agli
Evidenze disponibili arti. La diagnosi deve essere confermata da un esame
Nessuno dei farmaci attualmente impiegati nella terapia elettroneurografico. La diagnosi eziologica è fondata
del dolore neuropatico è in grado di agire sulle cause del do- sui dati di laboratorio.
lore stesso. L’approccio terapeutico alla sintomatologia algica Nevralgie iatrogene: dato anamnestico di lesione chi-
è dunque solo sintomatologico e non causale. La relazione rurgica e dolore a carattere nevralgico nel territorio
tra eziologia, patogenesi e sintomi del dolore neuropatico è corrispondente.
complessa: in pazienti diversi lo stesso sintomo può essere Nevralgie post-radioterapia: dato anamnestico di ra-
causato da più meccanismi contemporaneamente, soggetti dioterapia, distribuzione di difetto sensitivo o sensi-
a variazioni nel tempo. La scelta del farmaco in una speci- tivo-motorio e dolore neuropatico nel territorio corri-
fica situazione morbosa deve quindi essere fatta privile- spondente.
giando gli agenti la cui efficacia è stata dimostrata nell’am- Nevralgie da compressione/infiltrazione tumorale: dato
bito di sperimentazioni cliniche controllate. anamnestico di tumore, evidenza radiologica o eco-
È ipotizzabile che malattie che producono alterazioni grafica di lesione tumorale e difetto sensitivo o sensi-
simili nel sistema nervoso possano essere trattate in modo tivo-motorio nel territorio nervoso corrispondente.
simile, tuttavia, a causa della rarità e dell’instabilità delle Neuropatie da intrappolamento: difetto sensitivo o di-
malattie all’origine del dolore neuropatico non sono di- fetto sensitivo motorio nel territorio di un nervo peri-
sponibili studi adeguati in determinate condizioni che ferico. La diagnosi deve essere confermata da un esame
permettano di definire per i principi attivi comunemente elettroneurografico.
utilizzati la reale efficacia. Lesioni midollari: esame obiettivo che documenti alte-
In accordo con le linee guida EFNS, l’efficacia degli an- razioni sensitive e/o motorie compatibili con danno
tidepressivi triciclici per la cura delle mono, multi e poli- midollare focale (mielopatie da compressione, post-
neuropatie dolorose, si è dimostrata lievemente superiore, ischemiche, siringomielia) o danno midollare diffuso
per cui l’impiego del gabapentin e del pregabalin do- (mielopatia da HIV, da malattia degenerativa). La dia-
vrebbe essere riservato a quei pazienti con controindica- gnosi deve essere confermata da una risonanza ma-
zioni agli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipra- gnetica.
mina) e alla carbamazepina o nei quali l’impiego di questi
farmaci risulti inefficace, anche in considerazione del fatto Particolari avvertenze
che per questi pazienti nella pratica clinica non ci sono al- La duloxetina è autorizzata soltanto per il trattamento
ternative farmacologiche. della neuropatia diabetica negli adulti, mentre gabapentin
L’impiego del gabapentin nel dolore post-ictus o da le- e pregabalin hanno indicazioni meno selettive (dolore
sione midollare, secondo le linee guida del NICE sulla scle- neuropatico in generale). Nonostante ciò le condizioni cli-
rosi multipla, è considerato una raccomandazione di Tipo niche più studiate per questi due ultimi principi attivi
A, insieme alla carbamazepina e agli antidepressivi trici- sono quelle riportate nella presente nota.
clici, tenendo conto che, al pari degli altri principi attivi,
le evidenze su gabapentin sono rappresentate da trial di
bassa qualità o studi osservazionali, mentre per il prega-
balin sono disponibili trial randomizzati controllati e me-
tanalisi.
Al momento non sono disponibili evidenze o analo-
gie fisiopatologiche che giustifichino la rimborsabilità dei
farmaci in nota per le radicolopatie da compressione.
Il Tavolo Neurologico dell’AIFA ha indicato i seguenti
criteri diagnostici limitatamente alle indicazioni:
Sclerosi multipla: diagnosi secondo i criteri interna-
zionali.
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 201
Bibliografia
1. Bone M, et al. Gabapentin 10. Lesser H, et al. Pregabalin relieves 19. Serpell MG, for the Neuropathic
postamputation phantom limb pain:
a randomized, double-blind, placebo-
symptoms of painful diabetic
neuropathy: a randomized
Pare Study Group. Gabapentin in
neuropathic pain syndromes: 4
controlled, crossover study. Reg controlled trial. Neurology 2004; a randomised, doubleblind,
Anesth Pain Med 2002; 27: 481-6. 63: 2104-10. placebo-controlled trial. Pain 2002;
2. Caraceni A, et al. Gabapentin for 11. Levendoglu F, et al. Gabapentin is a 99: 557-66.
neuropathic cancer pain: first line drug for the treatment of 20. Simpson DA. Gabapentin and
a randomized controlled trial from neuropathic pain in spinal cord venlafaxine for the treatment of
the Gabapentin Cancer Pain Study injury. Spine 2004; 29: 743-51. painful diabetic neuropathy. J Clin
Group. J Clin Oncol 2004; 12. Morello CM, et al. Randomized Neuromusc Dis 2001; 3: 53-62.
22: 2909-17. double-blind study comparing the 21. Woolf CJ, et al. Neuropathic pain:
3. Dworkin RH, et al. Advances in efficacy of gabapentin with aetiology symptoms, mechanisms,
neuropathic pain. Diagnosis, amitriptyline on diabetic peripheral and management. Lancet 1999;
mechanisms, and treatment neuropathy pain. Arch Intern Med 353: 1959-64.
recommendations. Arch Neurol 1999; 159: 1931-7. 22. Lora Aprile P, et al. Documento
2003; 60: 1524-34. 13. Raskin J, et al. A double-blind, SIMG di indirizzo sull’assistenza
4. Dworkin RH, et al. Pregabalin for randomized multicenter trial al paziente con dolore cronico non
the treatment of postherpetic comparing duloxetine with placebo oncologico in Medicina
neuralgia. Neurology 2003; 60: in the management of diabetic Generale. Pisa: Pacini Ed., 2008.
1274-83. peripheral neuropathic pain. 23. Attal N, et al. EFNS Task Force. EFNS
5. Freynhagen R, et al. Efficacy of Pain Med 2005; 5: 346-56. guidelines on pharmacological
pregabalin in neuropathic pain 14. Rice AS, et al. Postherpetic Neuralgia treatment of neuropathic pain.
evaluated in a 12-week, randomised, Study Group. Gabapentin in Eur J Neurol 2006; 13: 1153-69.
double-blind, multicentre, placebo- postherpetic neuralgia: 24. Multiple Sclerosis. National clinical
controlled trial of flexible- and fixed- a randomized, doubleblind, guideline for diagnosis and
dose regimens. Pain 2005; 115: placebo-controlled study. Pain 2001; management in primary and
254-63. 94: 215-24. secondary care. London (UK):
6. Gilron I, et al. Morphine, 15. Richter RW, et al. Relief of painful National Institute for Clinical
gabapentin, or their combination for diabetic peripheral neuropathy with Excellence (NICE); 2004.
neuropathic pain. N Engl J Med pregabalin: a randomized, placebo 25. Dworkin RH, et al. Advances in
2005; 352: 1324-34. controlled trial. J Pain 2005; neuropathic pain: diagnosis,
7. Goldstein DJ, et al. Duloxetine vs. 6: 253-60. mechanisms, and treatment
placebo in patients with painful 16. Rosenstock J, et al. Pregabalin for recommendations. Arch Neurol
diabetic neuropathy. Pain 2005; the treatment of painful diabetic 2003; 60: 1524-34.
116: 109-18. peripheral neuropathy: a double- 26. Robert H, et al. Pharmacologic
8. Hahn K, et al. A placebo controlled blind, placebo controlled trial. management of neuropathic pain:
trial of gabapentin for painful HIV- Pain 2004; 110: 628-38. evidence-based recommendations.
associated sensory neuropathies. 17. Rowbotham M, et al. Gabapentin for Pain 2007; 132: 237-51.
J Neurol 2004; 251: 1260-6. the treatment of postherpetic
9. Harden RN. Chronic neuropathic neuralgia: a randomized controlled
pain. Mechanisms, diagnosis, and trial. JAMA 1998; 80: 1837-42.
treatment. Neurologist 2005; 18. Sabatowski R, et al. Pregabalin
11: 111-22. reduces pain and improves sleep and
mood disturbances in patients with
post-herpetic neuralgia: results of a
randomised, placebo controlled
clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35.
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009202 | LE NOTE AIFA 2009 |
NOTA 8
• levocarnitina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico
di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni
e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti
condizioni:
— carenza primaria di carnitina
— carenza di carnitina secondaria a trattamento dialitico
Background migliorare l’insufficiente risposta alla terapia con eritro-
La carnitina è un costituente essenziale dell’organismo poietina che si verifica in alcuni pazienti.
e svolge un ruolo di rilievo nel metabolismo energetico a Secondo la Società Italiana di Nefrologia per i pazienti
livello mitocondriale; il Servizio Sanitario Nazionale ga- in trattamento emodialitico cronico sarebbe preferibile la
rantisce pertanto la gratuità dell’erogazione per coloro che somministrazione della L-carnitina per via endovenosa
hanno carenza primaria di carnitina, evidenziata mediante alla dose di 20 mg/kg a fine dialisi. Infatti solo il 15% di
dosaggio della carnitina nel plasma o in biopsie muscolari. una dose orale di L-carnitina è assorbita; la rimanente
I valori normali di carnitina nel plasma sono di circa 25 dose viene degradata dai batteri intestinali in trimetila-
mmol/L nell’infanzia e di 54 mmol/L nell’età adulta; nella mina (TMA) e trimetilamina-N-ossido (TMAO), sostanze
pratica clinica viene posta diagnosi di carenza primaria per che vengono escrete dal rene nel soggetto normale, ma non
livelli ematici inferiori a 2 mmol/L o per concentrazioni tes- nei pazienti in trattamento dialitico.
sutali minori del 10-20% rispetto ai valori normali.
Particolari avvertenze
Evidenze disponibili L’accumulo di metaboliti della L-carnitina, TMA e
Una carenza secondaria può verificarsi durante tratta- TMAO nei pazienti in dialisi può determinare disturbi co-
mento dialitico. Sono state pubblicate 3 ricerche (anche se gnitivi e alitosi. Il trattamento con levocarnitina dovrebbe
condotte su un numero limitato di pazienti), in cui è stata essere sospeso se, dopo 4 mesi di terapia, non sia stato pos-
dimostrata la possibilità di ridurre la posologia dell’eri- sibile dimostrare una riduzione della posologia dell’eri-
tropoietina in circa il 50% dei casi trattati con 1 grammo tropoietina.
di levocarnitina per via endovenosa a fine dialisi. La levo- Attualmente le sole specialità incluse nella nota sono
carnitina può pertanto essere usata in regime ospedaliero a base di formulazioni utilizzabili per via orale, mentre le
anche domiciliare, quando sia stato ottimizzato l’apporto evidenze disponibili si riferiscono a studi effettuati con for-
di ferro, per ridurre la posologia dell’eritropoietina e per mulazioni utilizzate per via endovenosa.
Bibliografia
1. Bremer J. The role of carnitine in 4. Evans A. Dialysis-related carnitine 9. Reuter SE, et al. Endogenous plasma
intracellular metabolism. J Clin Chem disorder and levocarnitine carnitine pool composition and
Clin Biochem 1990; 28: 297-301. pharmacology. Am J Kidney Dis response to erythropoietin treatment
2. Caruso U, et al. Effects of L-Carnitine 2003; 41: S13-26. in chronic haemodialysis patients.
on anemia in aged hemodialysis 5. Hedayati SS. Dialysis-related carnitine Nephrol Dial Transplant 2009; 24:
patients treated with recombinant disorder. Seminars in dialysis 2006; 990-6.
human erythropoietin: a pilot study. 19: 323-8. 10. Verrina E, et al. Italian Registry of
Dial Transplant 1999; 27: 498-506. 6. Kletzmayr J, et al. Anemia and Pediatric Chronic Dialysis. Effect of
3. Eknoyan G, et al. Practice carnitine supplementation in carnitine supplementation on lipid
recommendations for the use of L- hemodialyzed patients. Kid Intern profile and anemia in children on
carnitine in dialysis-related disorders. 1999; 55: S93-106. chronic dialysis. Pediatr Nephrol
National Kidney Foundation. 7. Labonia WD, et al. L-Carnitine effects 2007; 22: 727-33.
Carnitene Consensus Conference. Am on anemia in hemodialyzed patients 11. Zhang Y, et al. Epoetin requirements
J Kidney Dis 2003; 41: 868-76. treated with erythropoietin. predict mortality in hemodialysis
Am J Kidney Dis 1995; 26: 757-64. patients. Am J Kidney Dis 2004; 44:
8. Pons R, et al. Primary and secondary 866-76.
carnitine deficiency syndromes.
J Clin Neurol 1995; 10: S8-21.
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 203
NOTA 10
• acido folico La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con:
• cianocobalamina — anemie megaloblastiche dovute a carenza
• idrossicobalamina di vitamina B12 e/o di folati
Background apporto insufficiente, ad aumentato fabbisogno e a ma-
La cianocobalamina e l’acido folico hanno un ruolo lassorbimento.
fondamentale per la crescita e la replicazione cellulare.
Il sistema emopoietico risulta particolarmente sensibile Particolari avvertenze
alla loro carenza in quanto presenta un elevato turn-over Le formulazioni di acido folico, al dosaggio di 400 μg,
cellulare. Il deficit di cobalamina e/o acido folico rappre- autorizzate per la profilassi primaria dei difetti dello svi-
senta la causa della maggior parte delle anemie megalo- luppo del tubo neurale in donne in età fertile che stanno
blastiche. In questi casi, l’approccio terapeutico è rappre- pianificando una gravidanza, sono rimborsate dal Servizio
sentato dalla terapia sostitutiva. Sanitario Nazionale e non sono soggette a nota limitativa.
Evidenze disponibili
Il deficit di cobalamina può essere dovuto a malassor- Bibliografia
bimento causato ad esempio da un’insufficiente produ- 1. Bender DA. Megaloblastic 3. Kuzminski AM, et al.
zione di fattore intrinseco o da malattie dell’ileo anaemia in vitamin B12 Effective treatment of
terminale. L’anemia perniciosa è considerata la causa più deficiency. Br J Nutr 2003; cobalamin deficiency
89: 439-41. with oral cobalamin.
comune di deficit di cobalamina ed è dovuta all’assenza
2. Chanarin I, et al. Blood 1998; 92: 1191-8.
del fattore intrinseco provocata da atrofia della mucosa
Cobalamin and folate:
gastrica o da distruzione autoimmunitaria delle cellule pa-
recent developments.
rietali. Il deficit di acido folico può essere dovuto ad un J Clin Pathol 1992; 45:
277-83.
NOTA 11
• acido folinico La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
e suoi analoghi — recupero (rescue) dopo terapia con antagonisti
dell’acido diidrofolico
Background daliero, per contrastare la tossicità a livello del mi-
I farmaci antagonisti dell’acido folico agiscono ini- dollo emopoietico, della mucosa gastrointestinale e
bendo la deidrofolato reduttasi, enzima coinvolto nel me- della cute dopo somministrazione a scopo antitumo-
tabolismo dei folati; per questo motivo possono provocare rale del metotrexato, antagonista della diidrofolato re-
effetti tossici a carico di cellule a divisione rapida quali il duttasi;
midollo osseo e l’epitelio gastro-intestinale. b. nelle forme iniettabili per uso ospedaliero, in associa-
zione a 5FU, per modularne l’efficacia terapeutica.
Evidenze disponibili
La somministrazione di acido folinico risolve la de- Particolari avvertenze
plezione provocata dalla somministrazione di antagonisti L’utilizzo del farmaco per altre indicazioni non ha
dell’acido folico e in particolare: motivazioni ai fini dell’ammissione alla rimborsabilità.
a. nelle forme orali e nelle forme iniettabili per uso ospe-
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009204 | LE NOTE AIFA 2009 |
Bibliografia
1. Comella P, et al. Safety and efficacy 3. Goorin A, et al. Safety and efficacy 5. Sobrero A, et al; INTACC. Adjuvant
11 of irinotecan plus high-dose
leucovorin and intravenous bolus 5-
of l-leucovorin rescue following high-
dose methotrexate for osteosarcoma.
sequential methotrexate 5-
fluorouracil vs 5-fluorouracil plus
fluorouracil for metastatic colorectal Med Pediatr Oncol 1995; 24: 362-7. leucovorin in radically resected stage
cancer: pooled analysis of two 4. Jahnke K, et al.; on the behalf of the III and high-risk stage II colon cancer.
consecutive southern Italy German Primary Central Nervous Br J Cancer 2005; 92: 24-9. Erratum.
cooperative oncology group trials. System Lymphoma Study Group (G-
Clin Colorectal Cancer 2005; PCNSL-SG). High-dose methotrexate
5: 203-10. toxicity in elderly patients with
2. Ferguson WS, et al. Current treatment primary central nervous system
of osteosarcoma. Cancer Invest 2001; lymphoma. Ann Oncol 2005;
19: 292-315. 16: 445-9.
NOTA 13
Ipolipemizzanti La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
fibrati — dislipidemie familiari
· bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil
• bezafibrato · atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,
• fenofibrato rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe
· omega 3 etilesteri
• gemfibrozil
— ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta
statine in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare
• atorvastatina maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte
• fluvastatina o all’algoritmo di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto
• lovastatina Superiore di Sanità) (prevenzione primaria)
• pravastatina in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus
o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete
• rosuvastatina (prevenzione secondaria)
• simvastatina · atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,
• simvastatina + ezetimibe rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe
— pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria)
Altri · omega 3 etilesteri
• omega 3 etilesteri — iperlipidemia non corretta dalla sola dieta:
indotta da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali
e inibitori della aromatasi)
in pazienti con insufficienza renale cronica
· atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,
rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe
· bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil
· omega 3 etilesteri
Background priato stile di vita (essenzialmente una corretta alimenta-
Le malattie cardiovascolari riconoscono un’eziologia ti- zione, un’adeguata attività fisica e la sospensione del fumo
picamente multifattoriale; sono infatti numerosi i fattori di sigaretta se presente) rappresenta, in questo contesto, il
che aumentano il rischio di essere colpiti dalle manifesta- primo provvedimento da attuare nel controllo del rischio
zioni cliniche di queste patologie (box 1). cardiovascolare.
L’entità del rischio individuale di incorrere in un evento È dimostrato da numerosi trial clinici che il controllo
cardiovascolare dipende dalla combinazione dei livelli dei farmacologico di alcuni fattori di rischio (essenzialmente
vari fattori di rischio di una persona; tra i fattori più im- dei valori pressori e della colesterolemia LDL) riduce in
portanti vi è l’età, e pertanto il rischio aumenta comunque modo significativo il rischio cardiovascolare. Per quanto ri-
con l’avanzare dell’età stessa. La promozione di un appro- guarda la colesterolemia LDL, l’obiettivo della terapia (se-
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO| LE NOTE AIFA 2009 | 205
vato le evidenze più recenti suggeriscono, almeno come op-
BOX 1
zione terapeutica, un TT ulteriormente ridotto, e pari ad
Principali fattori di rischio
cardiovascolare
una colesterolemia LDL < 70-80 mg/dL.
La decisione di attivare un trattamento farmacologico
13
Età elevata, sesso maschile, fumo ipolipemizzante va presa, in genere, quando tre mesi di
di sigaretta, diabete mellito, valori elevati un’adeguata dieta ipolipidica (o ipoglicidica nei pazienti
della colesterolemia totale e LDL, con prevalente ipertrigliceridemia) non abbiano permesso
bassi valori della colesterolemia HDL, di raggiungere il TT appropriato, e dopo aver escluso di tro-
valori elevati della pressione arteriosa, varsi in presenza di dislipidemie secondarie ad altre pato-
familiarità per malattie cardiovascolari, logie (tabella I) o iatrogene (tabella II). La gestione clinica
obesità addominale, scarsa attività fisica. di queste forme secondarie o iatrogene deve infatti innan-
zitutto eliminare, se possibile, la causa della dislipidemia.
Nei pazienti in prevenzione primaria (con l’esclusione
dei pazienti diabetici, considerati equivalenti ai pazienti in
condo le più recenti linee guida internazionali) è di ricon- prevenzione secondaria in termini di rischio cardiovasco-
durne permanentemente i livelli plasmatici entro i valori li- lare, e dei pazienti portatori di dislipidemie familiari, cui
mite considerati accettabili (definiti abitualmente “target questi strumenti non si possono applicare) la decisione di
terapeutico”, o TT), che dipendono a loro volta dal livello adottare un trattamento farmacologico dovrà basarsi sulla
di rischio del singolo paziente. Alcune evidenze cliniche valutazione preliminare del Rischio Cardiovascolare Glo-
suggeriscono che un trattamento “non a target” non per- bale Assoluto (RCGA) utilizzando le carte di rischio italiane
mette al paziente di beneficiare appieno del vantaggio di ri- o l’algoritmo di rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Su-
duzione degli eventi cardiovascolari associato alla terapia periore di Sanità (www.cuore.iss.it). Dovranno essere con-
ipolipemizzante. siderati ad alto rischio, e candidati quindi ad un tratta-
Per i soggetti ad alto rischio il TT per il colesterolo LDL mento ipolipemizzante con un TT per LDL-col ≤ 100 mg/dL
è < 100 mg/dL; nei soggetti a rischio particolarmente ele- dopo i necessari interventi di correzione dello stile di vita,
Tabella I. Elenco delle principali cause di dislipidemia secondaria (in grigio le forme più frequenti
e di maggiore rilevanza pratica).
Condizione/Malattia Fenotipo Alterazioni lipidiche
Porfiria acuta IIa 앖LDL-C, 앖HDL-C
Ipotiroidismo IIa, IIb 앖LDL-C
Diabete/ridotta tolleranza glicidica IV 앖VLDL-TG
Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) IV 앖VLDL-TG, 앗HDL-C
Steatoepatite non alcolica (NASH) IIb, IV 앖VLDL-TG, 앖LDL-C, 앗HDL-C
Acromegalia IIb 앖VLDL-TG, 앖LDL-C, 앗HDL-C
Sindrome di Cushing IIb, IV 앖LDL-C, 앖VLDL-TG
Artrite reumatoide IV, IIb 앖VLDL-TG, 앗HDL-C
Lupus eritematoso sistemico IIb, IV 앖chilomicroni, 앖VLDL-TG, 앖LDL-C, 앗HDL-C
Colestasi IIa, IIb 앖LDL-C, 앖VLDL-TG, 앖HDL-C
Sindrome nefrosica IIa, IIb 앖LDL-C, 앖VLDL-TG, 앖ApoB
Emodialisi cronica IV 앖VLDL-TG, 앗HDL-C
Anoressia nervosa iniziale IIa 앖LDL-C
Bulimia nervosa IIa 앖LDL-C
Disgammaglobulinemia IIa, IIb 앖VLDL-TG, 앖LDL-C
Mieloma multiplo IIb 앖앖LDL, 앖앖VLDL-TG
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO | BIF XVI N. 5-6 2009206 | LE NOTE AIFA 2009 |
Tabella II. Elenco dei principali farmaci che causano dislipidemie iatrogene.
13 Farmaci Fenotipo
lipidiche
Alterazioni
Acido cheno-desossicolico, antineoplastici (anastrozolo, aminoglutetimide, IIa 앖LDL-C
ciproterone), fenobarbital, ketanserina, oxandrolone, oxcarbazepina, roxatidina
Carbamazepina, corticosteroidi, diuretici tiazidici e piretanide, estroprogestinici combinati, IIb 앖LDL
immunosoppressori (ciclosporina, sirolimus), nelfinavir, ritonavir, teofillina, testosterone 앖VLDL-TG
Acido valproico, antidepressivi (amitriamailina, SSRI), antifungini (Itraconazolo, IV 앖VLDL-TG
Ketoconazolo), antipsicotici atipici (clozapina, olanzapina), asparaginasi, beta-bloccanti,
didanosina, interferoni, litio, ormoni/antiormoni (letrozolo, nandrolone,
somatotropina, tamoxifene), paclitaxel, retinoidi
Aldesleuchina, anti-TNF, diazepam, exemestano, medrossiprogesterone, metildopa, Ipo-alfa 앗HDL-C
oxandrolone
i soggetti il cui rischio di eventi cardiovascolari maggiori, Tra le dislipidemie familiari di maggiore frequenza, e
stimato mediante le ricordate carte del rischio o (meglio) che più frequentemente si associano ad un rischio aumen-
mediante l’algoritmo presente sullo stesso sito, sia supe- tato di cardiopatia ischemica prematura, vanno ricordate
riore al 20% nei 10 anni successivi. l’ipercolesterolemia familiare monogenica (FH), l’iperlipi-
Va ricordato che la terapia, una volta istituita, deve es- demia familiare combinata (FCH) e la disbetalipoprotei-
sere permanente, e che è specifico compito del medico cu- nemia. In tutti questi pazienti obiettivo primario della
rante fare sì che l’adesione del paziente alla terapia indicata terapia è di portare la colesterolemia LDL a valori < 100
sia accettabile (≥ 80% della dose prescritta). Le correzioni mg/dL (ed ottimalmente < 70-80 mg/dL), o di avvicinarsi
delle abitudini alimentari, l’aumento dell’attività fisica, e la il più possibile a tali valori nel caso il target non sia in pra-
sospensione del fumo devono essere permanenti, e man- tica raggiungibile, riducendo la colesterolemia almeno del
tenuti anche dopo l’inizio della terapia farmacologica. 50% (LG NICE). È probabile che la correzione dell’ipertri-
gliceridemia, se presente, contribuisca ulteriormente alla
Patologie per le quali è previsto l’impiego di riduzione del rischio cardiovascolare in questi pazienti.
farmaci ipolipemizzanti in regime di rimborso Si ricorda che i centri specialistici per la diagnosi e la
1. Dislipidemie familiari terapia delle iperlipidemie, già identificati per le certifica-
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica zioni di tali patologie, possono fungere da supporto per la
(a carattere autosomico recessivo, dominante o co-domi- decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali que-
nante, a seconda della malattia) caratterizzate da elevati li- siti terapeutici.
velli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso, da
una grave e precoce insorgenza di malattie cardiovascolari. Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH
Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese in-
classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione torno ad 1:500) frequentemente dovuta a mutazioni del
delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classifica- gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una dia-
zione è oggi in parte superata da una classificazione ge- gnosi certa sia ottenibile solamente mediante metodiche
notipica, basata sull’identificazione delle alterazioni ge- di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica cli-
niche responsabili. nica, può essere diagnosticata con ragionevole certezza
Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali mediante un complesso di criteri biochimici, clinici ed
consolidati per la diagnosi molecolare di tutte le principali anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente
dislipidemie familiari, e l’applicabilità clinica pratica di tali condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, inclu-
criteri è comunque limitata; il loro riconoscimento va dono:
quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL
basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed più
anamnestici. È essenziale, per la diagnosi di dislipidemia trasmissione verticale della malattia, documentata
familiare, escludere preliminarmente tutte le forme di dalla presenza di analoga alterazione biochimica nei
iperlipidemia secondaria o da farmaci, le principali delle familiari del probando.
quali sono elencate nelle già ricordate tabelle I e II. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei fa-
BIF XVI N. 5-6 2009 | AGENZIA ITALIANA DEL FARMACOPuoi anche leggere
