Una crisi che si annuncia: la resistenza dei batteri agli antibiotici. Cause, meccanismi, potenziali rimedi - interlifescience
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13 giugno 2018, Auditorium, Monte Verità, Ascona [EMBO Workshop: Bacterial persistence and antimicrobial therapy] Una crisi che si annuncia: la resistenza dei batteri agli antibiotici. Cause, meccanismi, potenziali rimedi. Jean-Claude Piffaretti Interlifescience 6900 Massagno
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Ragioni per il fallimento di una terapia antibiotica Resistenza Battere Persistenza Assorbimento difettoso Genetica dell’ospite Ostacoli fisiologici Terapia interrotta o sotto-dosata (compliance)
Costi della resistenza numero infezioni Antibiotici in sostituzione: più cari La resistenza si manifesta con fallimenti terapeutici indagini cliniche e di laboratorio; durata del trattamento Ospedale: isolamento, ricerche di portatori, misure di decontaminazione Pazienti: disconforto, complicazioni; mortalità Ecc.
Resistenza agli antibiotici in Svizzera: 2005 - 2015 anresis.ch: Swiss Centre for Antibiotic resistance (from S. Leib, Bern)
Resistenza agli antibiotici: situazione in Svizzera e in Ticino anresis.ch www.anresis.ch Battere R antibiotico CH % TI % E. coli 3GC 11.6 10.4 E. coli FQ 20.7 19.1 S. pneumoniae Peni 7.7 12
Albrich W. C., Monnet D. L., Harbarth S., 2004, EID: 3:514
Pressione di selezione Quantità Popolazioni Tempo di generazione batteriche Mobilità genetica - Str - Str + Str + Str (- Str)
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Escherichia coli Virus influenza
Diversità batterica Microbiota: popolazione di microrganismi che colonizza un determinato luogo Microbioma: totalità del patrimonio genetico posseduto dal microbiota
Diversità batterica! “Batteri”: Totale: 1030 • Aerobici Suolo: 1029 • Anaerobici Acqua: 1028 • Facoltativi Umani: 1023
Antibiotici Sostanze chimiche, prodotte da muffe o batteri (o ottenute per sintesi) in grado di inibire la crescita di batteri (antibiotici batteriostatici) o di ucciderli (antibiotici battericidi). 1881-1955 Antibiotico a largo spettro: agisce su un ampio numero di germi.
Istoriato della scoperta degli antibiotici Sviluppo di nuovi antibiotici: un lungo cammino fino alla loro diponibilità J. Antibiotics 67: 7 (2014)
Tossicità selettiva Parete DNA Membrana RNA Proteine MI 1. Sintesi della parete 2. Sintesi delle proteine 3. Sintesi degli acidi nucleici 4. Metabolismo intermedio
CMI = Concentrazione Minima Inibitoria La più bassa concentrazione di una sostanza anti- microbica capace di inibire la crescita di un batterio Ospite Antibiotico Battere
Antibiogramma
Sensibilità e resistenza agli antibiotici Battere sensibile: CMI < Concentrazione umorale Battere resistente: CMI > Concentrazione umorale
I 5 mecanismi della resistenza agli antibiotici I II V III A IV B I: Diminuzione della concentrazione III: Modifica del bersaglio II: Inattivazione, distruzione IV: By-pass V: Protezione del bersaglio
Acquisizione genetica della resistenza
Mobilità genetica della resistenza agli antibiotici Coniugazione Trasformazione Trasduzione + Trasmissione orizzontale Trasmissione verticale
TRASPOSIZIONE Elementi trasponibili IS Sequenze d'inserzione Tn Trasposoni
Mobilità genetica della resistenza agli antibiotici. La multiresistenza. Fu FQ Ap Trasposone Tn3 IR tnA tnR bla IR Plasmid Sm Tc Su Integrone int p att Sm Su Tc Ap Cassetta
Resistoma Profilo di resistenza agli antibiotici di 480 ceppi batterici isolati dal suolo (Streptomyces) Science 311: 374 (2006) Resistoma: pool di geni di resistenza
Mobilità dei geni di resistenza Animali Ambiente Derrate alimentari Esseri umani Microbe (ASM), 4: 231-238 (2009) Approccio One-health
Liu Y.-Y. et al., Lancet Infect. Dis. 16:161 (2016) Colistin Colistin Martis N. et al., J. Infect. 69:1 (2014) Ex Miller S.I. et al., Nature Rev. Microbiol. 3:36 (2005)
> 40 paesi, 5 continenti! Liu Y.-Y. et al., Lancet Infect. Dis. 16:161 (2016)
Search of the plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene) Perrin-Guyomard A. et al., Eurosurveillance 21,11 February 2016 UK: >24’000 Gram-negative genome sequences: • 10 Salmonella human isolates • 2 Salmonella Para B poultry isolates • 3 E. coli human isolates Public Health England, 2015 Asia (China, Malaysia, Thailand, Laos, Vietnam) Americas (Canada) Africa (Algeria) Europe (DK, D, F, NE, CH, BE, UK) Hasman H. et al., Eurosurveillance 20, 10 December 2015
Origin of the isolates N isolates with the mcr-1 gene 74 ESBL+ Enterobacteriaceae from 21 Swiss rivers and lakes 1 60 ESBL+ Enterobacteriaceae from imported vegetables (India, 2 Thailand, Vietnam) Zurfuh K. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 16 February 2016
Possibili infezioni batteriche Antibiotico Infezioni occhio Meningiti batteriche Sinusite Otite media Infezione tratto respiratorio superiore Polmonite Gastrite Infezione intestinale Infezioni pelle Infezione genitale Infezione tratto urinario
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Alcune cause della resistenza agli antibiotici Uso eccessivo Mobilità dei geni batterici Prescrizione inappropriata Uso intensivo in agricoltura Aumento delle infezioni (medicina intensiva) Mancanza di nuovi (innovativi) antibiotici
Albrich W. C., Monnet D. L., Harbarth S., 2004, EID: 3:514
Fuoco batterico Erwinia amylovora La situazione d'incidenza in Svizzera 2018 (8.06.2018)
Evoluzione della resistenza al ceftiofur nella Provincia Québec, 2003-2008 Dutil L. et al., 2010, Emerg. Infect. Dis. 16: 48
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Alcune misure da attuare: un approccio One-health Aumento delle conoscenze sui potenziali serbatoi dei geni di resistenza e dell'efficienza della loro trasmissione Scoperta di nuove molecole antibatteriche Sviluppo di tecniche rapide di diagnosi Sviluppo di misure d'intervento efficienti Migliore gestione degli antibiotici / Diminuzione del consumo di antibiotici
L'identificazione e lo sviluppo di nuovi antibiotici sono troppo lenti! Ricerca, sviluppo, autorizzazione: tempi lunghi Vuoto finanziario tra l'identificazione di molecole interessanti e la ricerca pre-clinica e clinica Costi della ricerca clinica Durata limitata delle patenti (20 anni) Interesse assente o limitato dell'industria farmaceutica … GAIN Act: “Generating Antibiotic Incentives Now”
Costi e guadagni per un medicinale standard (non antibiotico Market Patent authorization expiry Sales time R&D-costs Basic research/preclinic Clincal phases I-III Sales Sales >5 years about 7y 8-12y Patent protection Generic competition Courtesy of R. Blankart
Costi e guadagni per un antibiotico Market authorization Sales revenues time R&D costs Basic research/preclinic Clincal phases I-III Sales >5 years about 7y 8-12y Patent protection Courtesy of R. Blankart
Push incentives have a direct while Pull-incentive have an indirect effect on R&D activities Push- and Pull-Incentives Pull- Push-incentives incentives time JPIAMR GAIN Horizon 2020 IMI/ND4BB BARDA NIH/NIAID Wellcome Trust National Research Agencies CARB-X GARD-P EIB‘s InnovFin UK/China Global Innovation Fund Courtesy of R. Blankart 52
Completely delinked market entry premiums for the development of new antibiotic substances Market entry premiums Market entry premiums R&D costs time Annual premiums paid after development of the defined active substance, irrespective of sales volume Sales 8-12y Patent protection Courtesy of R. Blankart 53
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
È urgentemente necessario di agire in una prospettiva globale! Tutti gli utilizzatori di antibiotici hanno un ruolo cruciale per risolvere/attenuare la crisi!
What Switzerland is doing 1999 Ban of antibiotics as feed additives (growth promoters) 2001 NRP 49 “Antibiotic Resistance” (CHF 12 millions) 2015 StAR (Strategy on Antibiotic Resistance) 2015 NRP 72 “Antibiotic Resistance: a one-health approach” (CHF 20 millions) 2017 World Antibiotic Awareness Week (WHO) 2017 RT on Antibiotics: Appeal by science and industry to make more effective use of Switzerland's innovative capacity to fight antibiotic resistance and to develop new antibiotics Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance (JPIAMR) New Drugs for Bad Bugs" (ND4BB) DRIVE-AB (Driving reinvestment in R&D for antibiotics and advocating their responsible use) WHO's "Global Action Plan on Antimicrobial Resistance" etc.
La Strategia contro le resistenze agli antibiotici (StAR) ha l’obiettivo di Approccio One-heath: 4 settori assicurare a lungo termine l’efficacia degli che interagiscono (umano, antibiotici. Nella sua attuazione sono animale, agricolo, ambientale) coinvolti l’uomo, gli animali e l’ambiente. L’USAV è responsabile delle misure che interessano gli animali.
13 al 19 novembre 2017 Settimana mondiale per l’uso prudente di antibiotici (World Antibiotic Awareness Week)
Grazie per l’attenzione!
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