Una crisi che si annuncia: la resistenza dei batteri agli antibiotici. Cause, meccanismi, potenziali rimedi - interlifescience
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
13 giugno 2018, Auditorium, Monte Verità, Ascona
[EMBO Workshop: Bacterial persistence and antimicrobial therapy]
Una crisi che si annuncia: la resistenza
dei batteri agli antibiotici.
Cause, meccanismi, potenziali rimedi.
Jean-Claude Piffaretti
Interlifescience
6900 Massagno
Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Ragioni per il fallimento di una terapia
antibiotica
Resistenza
Battere
Persistenza
Assorbimento difettoso
Genetica dell’ospite
Ostacoli fisiologici
Terapia interrotta o sotto-dosata (compliance)
[Review on Antimicrobial resistance, UK, 2014]
Costi della resistenza numero infezioni Antibiotici in sostituzione: più cari La resistenza si manifesta con fallimenti terapeutici indagini cliniche e di laboratorio; durata del trattamento Ospedale: isolamento, ricerche di portatori, misure di decontaminazione Pazienti: disconforto, complicazioni; mortalità Ecc.
Resistenza agli antibiotici in Europa: 2005-2015
K. pneumoniae e 3GC
Escherichia coli e 3GC
Escherichia coli resistente: 3GC
OMS, regione Europa, 2016
Klebsiella pneumoniae multi-resistente: 3GC, FQ, AmG
Multiresistenza!
OMS, regione Europa, 2016
Resistenza agli antibiotici: situazione in Svizzera
Bollettino UFSP, 4 giugno 2018Resistenza agli antibiotici in Svizzera: 2005 - 2015 anresis.ch: Swiss Centre for Antibiotic resistance (from S. Leib, Bern)
Resistenza agli antibiotici: situazione in Svizzera e in Ticino
anresis.ch
www.anresis.ch
Battere R antibiotico CH % TI %
E. coli 3GC 11.6 10.4
E. coli FQ 20.7 19.1
S. pneumoniae Peni 7.7 12Albrich W. C., Monnet D. L., Harbarth S., 2004, EID: 3:514
Pressione di selezione
Quantità
Popolazioni
Tempo di generazione
batteriche
Mobilità genetica
- Str - Str + Str + Str
(- Str) Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Escherichia coli Virus influenza
Diversità batterica Microbiota: popolazione di microrganismi che colonizza un determinato luogo Microbioma: totalità del patrimonio genetico posseduto dal microbiota
Diversità batterica!
“Batteri”:
Totale: 1030 • Aerobici
Suolo: 1029 • Anaerobici
Acqua: 1028 • Facoltativi
Umani: 1023Antibiotici
Sostanze chimiche,
prodotte da muffe o
batteri (o ottenute per
sintesi) in grado di
inibire la crescita di
batteri (antibiotici
batteriostatici) o di
ucciderli (antibiotici
battericidi).
1881-1955 Antibiotico a largo
spettro: agisce su un
ampio numero di
germi.Istoriato della scoperta degli antibiotici
Sviluppo di nuovi antibiotici: un lungo cammino fino alla loro diponibilità
J. Antibiotics 67: 7 (2014)Tossicità selettiva
Parete
DNA Membrana
RNA
Proteine MI
1. Sintesi della parete
2. Sintesi delle proteine
3. Sintesi degli acidi nucleici
4. Metabolismo intermedioCMI = Concentrazione Minima Inibitoria
La più bassa concentrazione di una sostanza anti-
microbica capace di inibire la crescita di un batterio
Ospite
Antibiotico BattereAntibiogramma
Sensibilità e resistenza agli antibiotici Battere sensibile: CMI < Concentrazione umorale Battere resistente: CMI > Concentrazione umorale
I 5 mecanismi della resistenza agli antibiotici
I
II
V III
A IV B
I: Diminuzione della concentrazione III: Modifica del bersaglio
II: Inattivazione, distruzione IV: By-pass
V: Protezione del bersaglioAcquisizione genetica della resistenza
Mobilità genetica della resistenza agli antibiotici
Coniugazione
Trasformazione
Trasduzione
+
Trasmissione orizzontale
Trasmissione verticaleTRASPOSIZIONE
Elementi
trasponibili
IS Sequenze d'inserzione
Tn TrasposoniMobilità genetica della resistenza agli antibiotici.
La multiresistenza.
Fu
FQ
Ap Trasposone Tn3
IR tnA tnR bla IR
Plasmid Sm
Tc
Su
Integrone
int p att Sm Su Tc Ap
CassettaResistoma
Profilo di resistenza agli antibiotici di 480
ceppi batterici isolati dal suolo (Streptomyces)
Science 311: 374 (2006)
Resistoma: pool di geni di
resistenzaMobilità dei geni di resistenza
Animali
Ambiente Derrate
alimentari
Esseri umani
Microbe (ASM), 4: 231-238 (2009)
Approccio One-healthLiu Y.-Y. et al., Lancet Infect. Dis. 16:161 (2016)
Colistin
Colistin
Martis N. et al., J. Infect. 69:1 (2014) Ex Miller S.I. et al., Nature Rev. Microbiol. 3:36 (2005)> 40 paesi, 5 continenti!
Liu Y.-Y. et al., Lancet Infect. Dis. 16:161 (2016)Search of the plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene)
Perrin-Guyomard A. et al., Eurosurveillance 21,11 February 2016
UK: >24’000 Gram-negative genome sequences:
• 10 Salmonella human isolates
• 2 Salmonella Para B poultry isolates
• 3 E. coli human isolates
Public Health England, 2015
Asia (China, Malaysia, Thailand,
Laos, Vietnam)
Americas (Canada)
Africa (Algeria)
Europe (DK, D, F, NE, CH, BE, UK)
Hasman H. et al., Eurosurveillance 20, 10 December 2015Origin of the isolates N isolates with the mcr-1 gene
74 ESBL+ Enterobacteriaceae from 21 Swiss rivers and lakes 1
60 ESBL+ Enterobacteriaceae from imported vegetables (India,
2
Thailand, Vietnam)
Zurfuh K. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 16 February 2016Possibili infezioni batteriche Antibiotico
Infezioni occhio
Meningiti batteriche
Sinusite
Otite media
Infezione tratto respiratorio
superiore
Polmonite
Gastrite
Infezione intestinale
Infezioni pelle Infezione genitale
Infezione tratto urinario Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Alcune cause della resistenza agli antibiotici
Uso eccessivo
Mobilità dei geni batterici
Prescrizione inappropriata
Uso intensivo in agricoltura
Aumento delle infezioni (medicina
intensiva)
Mancanza di nuovi (innovativi) antibioticiAlbrich W. C., Monnet D. L., Harbarth S., 2004, EID: 3:514
Fuoco batterico
Erwinia amylovora
La situazione d'incidenza in Svizzera 2018 (8.06.2018)Evoluzione della resistenza al ceftiofur nella Provincia Québec, 2003-2008
Dutil L. et al., 2010, Emerg. Infect. Dis. 16: 48 Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
Alcune misure da attuare: un approccio One-health
Aumento delle conoscenze sui potenziali serbatoi
dei geni di resistenza e dell'efficienza della loro
trasmissione
Scoperta di nuove molecole antibatteriche
Sviluppo di tecniche rapide di diagnosi
Sviluppo di misure d'intervento efficienti
Migliore gestione degli antibiotici /
Diminuzione del consumo di antibioticiL'identificazione e lo sviluppo di nuovi
antibiotici sono troppo lenti!
Ricerca, sviluppo, autorizzazione: tempi lunghi
Vuoto finanziario tra l'identificazione di molecole
interessanti e la ricerca pre-clinica e clinica
Costi della ricerca clinica
Durata limitata delle patenti (20 anni)
Interesse assente o limitato dell'industria farmaceutica
…
GAIN Act:
“Generating Antibiotic Incentives Now”Costi e guadagni per un medicinale standard (non
antibiotico
Market Patent
authorization expiry
Sales
time
R&D-costs
Basic research/preclinic Clincal phases I-III Sales Sales
>5 years about 7y 8-12y Patent protection Generic competition
Courtesy of R. BlankartCosti e guadagni per un antibiotico
Market
authorization
Sales revenues
time
R&D costs
Basic research/preclinic Clincal phases I-III Sales
>5 years about 7y 8-12y Patent protection
Courtesy of R. BlankartPush incentives have a direct while Pull-incentive have an indirect
effect on R&D activities
Push- and Pull-Incentives
Pull-
Push-incentives
incentives
time
JPIAMR GAIN
Horizon 2020 IMI/ND4BB
BARDA
NIH/NIAID
Wellcome Trust
National Research Agencies
CARB-X
GARD-P
EIB‘s InnovFin
UK/China Global Innovation Fund Courtesy of R. Blankart
52Completely delinked market entry premiums for the development of
new antibiotic substances
Market entry premiums
Market entry premiums
R&D costs time
Annual premiums paid after
development of the defined active
substance, irrespective of sales
volume
Sales
8-12y Patent protection
Courtesy of R. Blankart
53 Introduzione: la crisi attuale I batteri nel nostro mondo Cosa è un battere resistente, come lo diventa Ragioni della crisi attuale Alcune misure da attuare per rispondere alla crisi Conclusioni
È urgentemente necessario di agire in una prospettiva globale! Tutti gli utilizzatori di antibiotici hanno un ruolo cruciale per risolvere/attenuare la crisi!
What Switzerland is doing
1999 Ban of antibiotics as feed additives (growth promoters)
2001 NRP 49 “Antibiotic Resistance” (CHF 12 millions)
2015 StAR (Strategy on Antibiotic Resistance)
2015 NRP 72 “Antibiotic Resistance: a one-health approach” (CHF 20 millions)
2017 World Antibiotic Awareness Week (WHO)
2017 RT on Antibiotics: Appeal by science and industry to make more effective use of
Switzerland's innovative capacity to fight antibiotic resistance and to develop new
antibiotics
Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance (JPIAMR)
New Drugs for Bad Bugs" (ND4BB)
DRIVE-AB (Driving reinvestment in R&D for antibiotics and advocating their
responsible use)
WHO's "Global Action Plan on Antimicrobial Resistance"
etc.La Strategia contro le resistenze agli
antibiotici (StAR) ha l’obiettivo di
Approccio One-heath: 4 settori assicurare a lungo termine l’efficacia degli
che interagiscono (umano, antibiotici. Nella sua attuazione sono
animale, agricolo, ambientale) coinvolti l’uomo, gli animali e l’ambiente.
L’USAV è responsabile delle misure che
interessano gli animali.13 al 19 novembre 2017 Settimana mondiale per l’uso prudente di antibiotici (World Antibiotic Awareness Week)
Grazie per l’attenzione!
Puoi anche leggere
