Un nuovo approccio nutraceutico alla gestione delle ipercolesterolemie moderate: il nutrabiotico - Springer Healthcare Italia
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Anno XXIII, N. 1, marzo 2020
Un nuovo approccio nutraceutico
For Rational Drug Use & Disease Management
Therapy Perspectives
alla gestione delle ipercolesterolemie
moderate: il nutrabiotico
Arrigo F.G. Cicero
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche,
Alma Mater Studiorum Università di Bologna
Therapy Perspectives
Anno XXIII, N. 1, marzo 2020
UN NUOVO APPROCCIO NUTRACEUTICO ALLA GESTIONE
DELLE IPERCOLESTEROLEMIE MODERATE: IL NUTRABIOTICO
ISSN 1974-6679
ISBN 978 88 6756 533 7
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Produzione
https://www.springerhealthcare.it/produzione/
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ALD899-19Un nuovo approccio nutraceutico alla gestione delle ipercolesterolemie moderate: il nutrabiotico
Un nuovo approccio nutraceutico
alla gestione delle ipercolesterolemie
moderate: il nutrabiotico
Arrigo F.G. Cicero
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Alma Mater Studiorum Università di Bologna
Ipercolesterolemia lieve-moderata: inquadramento e limiti
dell’approccio dietetico-comportamentale classico
L’ipercolesterolemia è un noto fattore di rischio cardiovascolare dose-dipendente (più
alta è, maggiore è il rischio; più si riduce, minore è il rischio) e tempo-dipendente
(più tempo permane, maggiore è il rischio; più precocemente
si riduce, minore è il rischio).[1,2] In questo contesto, l’ottimizza- L’ipercolesterolemia è un fattore
zione della colesterolemia diventa un obiettivo importante per di rischio cardiovascolare
la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari, anche nei dose- e tempo-dipendente
soggetti più giovani.
Dopo aver escluso eventuali cause secondarie di ipercolesterolemia (specie l’ipotiroidi-
smo), la presenza di un’ipercolesterolemia lieve-moderata (colesterolo LDL [LDL-C] =
115-160 mg/dl) in assenza di altri fattori di rischio concomitanti non richiede usual-
mente un trattamento farmacologico in prima linea.[3] Le linee guida della Società
Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Arteriosclerosi (ESC/EAS) sugge-
riscono infatti di migliorare lo stile di vita, con aumento dell’attività fisica, sospensio-
ne dell’eventuale abitudine tabagica, ottimizzazione del peso corporeo, riduzione del
contenuto dietetico di grassi saturi e colesterolo, abolizione dei prodotti contenenti
acidi grassi transesterificati, aumento del consumo di alimenti ricchi in fibre o acidi
grassi polinsaturi della serie omega 3.[4] In realtà la maggior parte di questi interventi
ha come effetto di ridurre la trigliceridemia e il rischio di malattia cardiovascolare, ma
scarsa efficacia nella riduzione della colesterolemia LDL (usualmente attorno al 5%,
10% nei casi che abbiano in atto una dieta molto sbilanciata e che ottimizzino il loro
pattern di introito calorico).[5] Consigli pratici per la riduzione della colesterolemia nel
contesto della riduzione del rischio di malattia cardiovascolare
sono riassunti in TABELLA 1. Come supporto le linee guida
suggeriscono alimenti funzionali
In questo contesto quindi le linee guida suggeriscono come sup-
e/o integratori a base
porto di utilizzare alimenti funzionali arricchiti in fitosteroli e/o
di riso rosso fermentato
integratori a base di riso rosso fermentato.[6] Il riso rosso fer-
1Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
TABELLA 1. Consigli pratici per la riduzione della colesterolemia nel contesto della riduzio-
ne del rischio di malattia cardiovascolare
• Aumento dell’attività fisica in proporzione al grado di allenamento
• Consumo calorico inversamente proporzionale al grado di sedentarietà
• Assunzione di carboidrati complessi, meglio se integrali o semi-integrali, riducendo al massimo
gli zuccheri semplici e gli alimenti ad alto indice glicemico
• Aumento del consumo di frutta secca e pesce azzurro
• Eliminazione di carni processate (salumi, insaccati) e di prodotti da forno contenenti acidi grassi
transidrogenati
• Accettabili 2-3 uova a settimana (incluse quelle contenute negli alimenti), tagli magri di carne
rossa, carni bianche cotte senza pelle, latte parzialmente scremato, mozzarella sulla pizza,
parmigiano sulla pasta, formaggi light
• Verdura e legumi a volontà, frutta in quantità più contenuta (specie in diabetici, obesi
e ipertrigliceridemici), specie bacche
• Acqua, 1 bicchiere al giorno di vino o birra
mentato è un prodotto derivato dalla fermentazione del riso comune da parte di un
micete (Monascus purpureus) in ambiente controllato: è un processo delicato e richiede
un’adeguata tecnologia di tipo farmaceutico, specie per garantire l’assenza nel prodotto
finale di contaminanti potenzialmente tossici per l’uomo.[7] Il principio responsabile
dell’attività ipocolesterolemizzante del riso rosso fermentato è la monacolina K, una
molecola in grado di inibire in modo reversibile la 3-idrossi-3-metil-glutaril-Coenzima
A reduttasi, enzima chiave nella sintesi epatica del colesterolo.[8]
I dati di letteratura mostrano come l’impiego di riso rosso fer-
Il riso rosso fermentato, grazie mentato titolato in monacolina K e “citrinin-free” sia usualmente
all’azione della monacolina K,
molto sicuro, per dosaggi di monacolina K che vanno da 3 a 10
presenta la maggiore efficacia
ipocolesterolemizzante fra i vari mg/die.[9] Fra i nutraceutici disponibili, il riso rosso fermentato
nutraceutici disponibili è quello con la maggiore efficacia ipocolesterolemizzante, già
chiaramente misurabile alle dosi di 3 mg/die.[10]
Ruolo del microbiota nella regolazione della colesterolemia
Letteratura recente mostra in modo incontrovertibile come il mi-
Il microbioma intestinale
crobioma intestinale influenzi il rischio di sviluppare malattie car-
contribuisce alla modulazione della
diovascolari.[11] In parte questo effetto è mediato dal microbioma
lipidemia in modo significativo
intestinale, che contribuisce in modo significativo alla modulazio-
ne dei livelli di lipidi nel sangue. Alcuni ricercatori hanno infatti
evidenziato una correlazione stretta fra i taxa di batteri intestinali e i livelli lipidici
plasmatici. I risultati ottenuti hanno rivelato che il microbiota può rappresentare il 6%
della varianza nei trigliceridi e il 4% nelle lipoproteine ad alta densità, indipendente-
mente dall’età, dal sesso e dai fattori di rischio genetici.[12]
I meccanismi responsabili di questo fenomeno non sono ancora stati del tutto definiti,
tuttavia numerosi studi hanno evidenziato diverse plausibili modalità d’azione. I batteri
lattici con idrolasi attiva sui sali biliari (BSH) abbassano i livelli di colesterolo attraverso
2Un nuovo approccio nutraceutico alla gestione delle ipercolesterolemie moderate: il nutrabiotico
l’interazione con i sali biliari stessi. Esiste infat- FIGURA 1. Capacità del ceppo specifico Lactobacil-
ti un meccanismo basato sulla capacità di alcuni lus plantarum LPldl di indurre l’idrolasi dei sali biliari,
®
rendendoli quindi meno riassorbibili a livello intestinale.
Lattobacilli e Bifidobatteri di deconiugare gli acidi
biliari enzimaticamente, aumentando i loro tassi di
escrezione. Gli acidi biliari primari – l’acido colico
e chenodesossicolico – sono sintetizzati “de novo”
nel fegato dal colesterolo. Si ricorda inoltre che la
solubilità del nucleo steroideo viene aumentata in
seguito alla coniugazione dei sali biliari con glicina
(glicoconiugati) o taurina (tauroconiugati). Le mo-
lecole risultanti sono infatti anfipatiche e possono
solubilizzare i lipidi per formare micelle miste. La
deconiugazione catalizzata da BSH, che consiste
nell’idrolisi del legame ammidico (fra amminoaci-
do e acido biliare), libera la frazione glicina/taurina
dal nucleo steroideo (FIGURA 1). I sali biliari de-
coniugati risultano meno solubili e meno efficien-
temente riassorbiti dal lume intestinale rispetto
ai sali coniugati e gli acidi biliari liberi sono meno efficienti nella solubilizzazione e
nell’assorbimento dei lipidi nell’intestino. Ne consegue quindi che la deconiugazione
dei sali biliari operata da alcuni ceppi probiotici determina una
riduzione del colesterolo plasmatico sia aumentando la richiesta Alcuni ceppi probiotici sono
di colesterolo per sintesi “de novo” di acidi biliari, sia riducendo in grado di deconiugare i sali
l’assorbimento dei lipidi a livello intestinale, diminuendone la so- biliari e determinare sia
lubilità nei sali biliari.[13,14] un aumento della richiesta
Oltre alla deconiugazione dei sali biliari, sono stati individuati al- di colesterolo plasmatico sia
tri meccanismi d’azione che producono effetti ipocolesterolemiz-
una riduzione dell’assorbimento
dei lipidi a livello intestinale
zanti. Per esempio è stato dimostrato che alcuni ceppi probiotici
possono alterare il pH intestinale, l’incorporazione del coleste-
rolo nelle micelle intestinali e le vie di trasporto del colesterolo e/o delle lipoproteine
(es. la Niemann-Pick C1-Like 1 protein).[15] Inoltre L. plantarum, L. acidophilus e
L. bulgaricus sono in grado di attaccare e/o internalizzare il cole-
sterolo sulla propria membrana (FIGURA 2). Gli stessi micror- Alcuni Lattobacilli sono in grado
ganismi sono dotati di alcuni enzimi (colesterolo deidrogenasi/ di internalizzare il colesterolo
isomerasi) capaci di catalizzare la trasformazione del colesterolo sulla propria membrana
in Colest-4-en-3-one, un cofattore intermedio nella conversio-
ne del colesterolo in coprosterolo o coprostanolo, direttamente escreto nelle feci[16]
(TABELLA 2).
Altri studi mostrano come la segnalazione dei recettori Toll-like rivesta un ruolo impor-
tante nel metabolismo del colesterolo e come il microbiota intestinale possa interagire
con tali recettori e costituire un fattore importante nella funzionalità del trasporto inver-
so del colesterolo.[17] Infatti alcuni post-biotici hanno mostrato un’azione di agonismo
3Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
FIGURA 2. Il ceppo specifico Lactobacillus plantarum LPldl® è in grado di inglobare il colesterolo nella sua mem-
brana cellulare (immagine al microscopio elettronico).
TABELLA 2. Principali effetti fisiologici di alcuni batteri intestinali sul metabolismo del
colesterolo
• Deconiugazione enzimatica degli acidi biliari da parte della idrolasi dei sali biliari (BSH)
• Abilità di legare il colesterolo nell’intestino tenue
• Assimilazione e incorporazione del colesterolo nelle membrane cellulari dei batteri intestinali
sui recettori epatici LXR (responsabili anche del metabolismo del colesterolo), il cui
segnale si traduce in un aumento dell’efficienza del trasporto inverso del colesterolo.[18]
Effetto della supplementazione con probiotici sull’assetto lipidico:
le prove cliniche
L’effetto ipolipemizzante dei probiotici è stato evidenziato da diversi studi clinici ran-
domizzati in doppio cieco e confermato da metanalisi degli stessi, con risultati variabili
a seconda dei ceppi prescelti, dei dosaggi somministrati, della durata dei trattamenti
e delle condizioni fisiopatologiche dei soggetti. In generale, la supplementazione con
L. acidophilus, L. acidophilus + B. lactis, L. acidophilus + S. boulardii e L. acidophilus
a dosaggi superiori a 3 miliardi (vitali)/die per periodi di trattamento superiori ai 30
giorni ha dimostrato di ridurre il colesterolo totale (TC) [10 mg/dl; pUn nuovo approccio nutraceutico alla gestione delle ipercolesterolemie moderate: il nutrabiotico
mg/dl al basale e nei periodi di trattamento >8 mesi. Questi risultati sono la conferma
di quanto prima già osservato in metanalisi più piccole.[19-22] Inoltre è stato anche no-
tato che l’effetto di riduzione del TC è maggiore quando il probiotico viene assunto in
capsule rispetto all’assunzione con yogurt.[23]
Risultati interessanti sono stati ottenuti in pazienti affetti da diabete di tipo II: in tali
soggetti la somministrazione di probiotici (di cui la maggior parte Lattobacilli) con o
senza prebiotici in associazione, dalle 4 alle 12 settimane, ha dimostrato di ridurre il
TC (-22 mg/dl, IC 95%: -36 / -8), i trigliceridi (TG) (-58 mg/dl, IC 95%: -82 / -35), il
LDL-C (-15 mg/dl, IC 95%: -31 / -1), la pressione sistolica (-5 mmHg, IC 95%: -9 / -1),
la pressione diastolica (-0,4 mmHg, IC 95%: -0,6 / -0,2) e la glicemia a digiuno (-3,5
mg/dl, IC 95%: -1,9 / -5,2) rispetto a placebo.[24]
In generale il HDL-C, il rapporto HDL/LDL e i TG sono migliorati solo in alcuni studi
clinici randomizzati in doppio cieco: a tal proposito sono necessarie ulteriori indagini
per verificare tale disomogeneità di risultati, probabilmente dovuta a una definizione
estremamente eterogenea e poco rigorosa dei tipi di pazienti arruolati, dei ceppi probio-
tici e dei dosaggi somministrati, delle formulazioni e della durata dei trattamenti.[10,25]
Ad oggi, tutti gli studi clinici hanno evidenziato un buon profilo di sicurezza in relazione
alla supplementazione probiotica.
Tuttavia questi risultati sono sicuramente attenuati dal fatto che gli studi sopra citati
hanno spesso testato l’effetto di probiotici non necessariamente selezionati per la
loro attività sul metabolismo lipidico. Ad esempio, il Lactobacillus plantarum LPldl® è
un ceppo specifico, depositato presso la European Culture General Collection (ECGC
13110402) e certificato come “GRAS” (Generally recognized as
safe), selezionato per la sua elevata attività BSH, l’alta efficacia Lactobacillus plantarum LPldl®
di riduzione della concentrazione del colesterolo in vitro (77,9%), è un ceppo specifico selezionato
l’alta resistenza in ambiente gastrico e nelle secrezioni epato-pan- per la sua elevata idrolasi attiva
creatiche, nonché per l’alta sopravvivenza alla liofilizzazione. In sui sali biliari (BSH)
uno studio clinico controllato contro placebo condotto su 46 sog-
getti affetti da lieve ipercolesterolemia la somministrazione di Lactobacillus plantarum
LPldl® per 12 settimane, nel sottogruppo con colesterolemia basale inferiore, è stata
associata a una riduzione della colesterolemia LDL-C addirittura del 13,9%.[26]
Associazione di probiotici e nutraceutici:
l’esempio del nutrabiotico ipocolesterolemizzante
Da quanto sopra riportato è quindi chiaro che non si possa più L’associazione tra un nutraceutico
escludere l’intestino (e in particolare il microbiota intestinale) che inibisce la sintesi epatica
dalla gestione di patologie sistemiche come l’ipercolesterolemia. di colesterolo e un probiotico che
Nel caso specifico, appare estremamente razionale associare un riduce l’assorbimento intestinale
di colesterolo permette di sfruttare
noto nutraceutico inibitore la sintesi epatica del colesterolo (il
e amplificare l’effetto di due
riso rosso fermentato) a un probiotico specifico capace di ridurre
diversi meccanismi fisiologici
l’assorbimento intestinale del colesterolo (L. plantarum LPldl®),
5Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
FIGURA 3. Potenziale effetto sinergico dei componenti di un nutrabiotico sulla salute car-
diovascolare.
Riso rosso LDL-C
fermentato Miglioramento Miglioramento
funzionalità = salute
L. plantarum LPLDL® endoteliale vascolare
hsCRP
Resveratrolo
sfruttando due meccanismi fisiologici estremamente interrelati fra di loro per ampli-
ficare l’effetto dei due componenti. L’effetto globale sulla salute vascolare potrebbe
andare oltre la riduzione della colesterolemia, se consideriamo che il riso rosso fer-
mentato possiede attività di protezione dell’endotelio dimostrate[27] e il probiotico può
svolgere azioni positive sul metabolismo glucidico e sull’infiammazione sistemica.[28]
L’aggiunta di altri nutraceutici attivi su vasi e metabolismo, come ad esempio il re-
sveratrolo ad alta biodisponibilità, può ulteriormente contribuire
al mantenimento della salute vascolare.[29] Il nutrabiotico, come
La sinergia di azione tra i suoi studiata associazione di nutraceutici e probiotici selezionati per
componenti rende il nutrabiotico
avere attività fisiologiche potenzialmente sinergiche su parametri
un importante avanzamento
metabolici e/o vascolari, rappresenta quindi una nuova frontiera
della moderna nutraceutica
della moderna nutraceutica (FIGURA 3).
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8Da Alfasigma
il primo nutrabiotico
attrattivo per il colesterolo 1
Cod. 14000924
Informazioni riservate agli Operatori Sanitari
1 compressa al giorno, da deglutire
con acqua, preferibilmente la sera2
1. Costabile A et al. PLoS One. 2017 Dec 11;12(12):e0187964
2. Foglietto illustrativo Ezimega 3Puoi anche leggere
