TOSCA.IT NOVITA' DAI TRIALS ITALIANI - Riunione annuale del Gruppo di Studio SID - SISA - Società Italiana di Diabetologia
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Riunione annuale del Gruppo di Studio SID - SISA
“Diabete e Aterosclerosi”
Bologna, 7-8 febbraio 2020
NOVITA’ DAI TRIALS ITALIANI
TOSCA.IT
Maria Masulli
Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia
Università di Napoli – “Federico II”
Dichiaro di NON avere conflitti di interessi in riferimento a
questa relazione
Dichiaro altresì il mio impegno ad astenermi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in
qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non
fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario
(farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
Caratteristiche dello studio TOSCA.IT
Trial pragmatico, disegnato nel 2006
NO PROFIT
Iniziato nel 2008 e terminato nel dicembre 2016
I risultati sono stati pubblicati su Lancet Diabetes Endocrinol nel settembre
2017 in contemporanea alla presentazione all’EASD Lisbona 2017
Vaccaro O, Masulli M, Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Nov;22(11):997-1006
www.clinicaltrial.org registration number: NCT00700856
EudraCT number: 2008−000738−39
Outcomes
Outcome Primario:
Morte per tutte le cause, infarto miocardico (incluso silente), ictus,
rivascolarizzazione coronarica in emergenza
Outcomes secondari:
Tempo al fallimento della terapia ipoglicemizzante
Modifica nel tempo di HbA1c e maggiori fattori di rischio CV
Nuova diagnosi o peggioramento della nefropatia
…
Vaccaro O, Masulli M, Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Nov;22(11):997-1006
N = 3028 60 % uomini IMC 30.2±4.4 kg/m2 Durata del diabete: 8.4±5.6 aa HbA1c : 7.7±0.5 % Col LDL: 103.4±31.7 mg/dl Col HDL: 46.3±12.1 mg/dl Trigliceridi: 152.5±87.6 mg/dl Terapia antipertensiva: 70 % Terapia ipolipidemizzante: 58 % Terapia antiaggregante: 42 % Microalbuminuria: 21 % Fumatori: 17 % Precedente evento CV: 11 %
Study Participant Disposition
Screenati
N=4956
Randomizzati
N=3028
Pioglitazone Sulfonilurea
N=1535 N=1493
Completato il trial Completato il trial
N=1387 (90.4%) N=1381 (92.5%)
Pioglitazone Sulfoniluree
Mediana follow-up-mesi 57.6 57.1
(IQ range) (42.0 - 60.2) (42.4 - 60.2)
Discontinuazione del trattamento 432 (28.1) 238 (15.9)*
TOSCA.IT: un largo e ricco data-set
• Anagrafica (codice fiscale)
• Anamnesi fisiologica, patologica remota e prossima
• Antropometria (altezza, peso, circonferenza vita), pressione
arteriosa e frequenza cardiaca
• Misure di laboratorio centralizzate (HbA1c, lipidi, PCR,
microalbuminuria, macroematuria) + biobanca
• Valutazione qualità della vita e farmacoeconomia
• Indagine sulle abitudini alimentari
Vaccaro O, Masulli M, Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012
TOSCA.IT: valutazioni delle abitudini alimentari QUESTIONARIO ALIMENTARE SEMI-QUANTITATIVO DI FREQUENZA EPIC (European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition) autosomministrato validato riproducibile in gruppi di popolazioni diverse utilizzato già in diversi studi epidemiologici
VALUTAZIONE ABITUDINI ALIMENTARI 248 domande con più possibilità di risposta riguardo 188 alimenti diversi. Ogni soggetto è invitato ad indicare: 1. Frequenza di consumo 2. Porzione
Studio TOSCA.IT: linee di ricerca
Nutrizione Cardiovascolare Altri endpoints:
Durability dell’effetto ipoglicemizzante
Fenotipizzazione
Parametri renali
Qualità della vita
FarmacoeconomiaTOSCA.IT: risultati in ambito cardiovascolare
1. Addition of either pioglitazone or a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled
with metformin alone: impact on cardiovascular events. A randomized controlled trial. Nutr Metab
Cardiovasc Dis 2012
2. The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on
cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diab Care 2012
3. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014
4. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas
in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin a randomised, multicentre
trial. Lancet Diab Endocrin 2017
5. Glucose lowering strategies and cardiovascular disease in type 2 diabetes - teachings from the
TOSCA.IT study. NMCD 2018
6. Risk of heart failure in patients receiving sulfonylureas. Eur J Heart Fail 2018
7. Cardiovascular Effects of Pioglitazone or Sulfonylureas According to Pretreatment Risk: Moving Toward
Personalized Care. J Clin Endocrinol Metab. 2019Studio TOSCA.IT: linee di ricerca
Nutrizione Cardiovascolare Altri endpoints:
Durability dell’effetto ipoglicemizzante
Fenotipizzazione
Parametri renali
Qualità della vita
FarmacoeconomiaTOSCA.IT: risultati in ambito nutrizionale
1. Eating habits of patients with type 2 diabetes mellitus: Impact of regional gastronomic traditions. A
population based study. Giornale Italiano di Diabetologia e Metab 2013
2. Sex differences in food choices, adherence to dietary recommendations and plasma lipid profile in type 2
diabetes - The TOSCA.IT study. NMCD 2016
3. Influence of dietary fat and carbohydrates proportions on plasma lipids, glucose control and low-grade
inflammation in patients with type 2 diabetes-The TOSCA.IT Study. Eur J Nutr 2016
4. Polyphenol intake and cardiovascular risk factors in a population with type 2 diabetes: The TOSCA.IT study.
Clin Nutr 2017
5. Dietary intake and major food sources of polyphenols in people with type 2 diabetes: The TOSCA.IT Study.
Eur J Nutr 2018
6. Impact of a Mediterranean Dietary Pattern and Its Components on Cardiovascular Risk Factors, Glucose
Control, and Body Weight in People with Type 2 Diabetes: A Real-Life Study. Nutrients 2018
7. Pasta Consumption and Connected Dietary Habits: Associations with Glucose Control, Adiposity Measures,
and Cardiovascular Risk Factors in People with Type 2 Diabetes-TOSCA.IT Study. Nutrients 2019Studio TOSCA.IT: linee di ricerca
Nutrizione Cardiovascolare Altri endpoints:
Durability dell’effetto ipoglicemizzante
Fenotipizzazione
Parametri renali
Qualità della vita
FarmacoeconomiaAltri endpoints:
fenotipizzazione della persona con diabete tipo 2 e
personalizzazione della curaPatient-centered approach to type 2 diabetes Terapia ‟personalizzata”: • Età • Rischio di ipoglicemia • Sovrappeso/obesità • Malattia cardiovascolare • Malattia renale • Accesso a terapie costose
SAID: severe autoimmune diabetes MARD: mild age-related diabetes MOD: mild obesity-related diabetes SIRD: severe insulin-resistant diabetes SIDD: severe insulin-deficient diabetes
Subgroups of type 2 diabetes
and disease progression
6 variabili discriminanti:
- Anti GAD
- Età alla diagnosi
- BMI
- HbA1c
- HOMA-IR
- HOMA β cell
Si associa ad Malattia Retinopatia
altre renale Neuropatia
autoimmunità Epatopatia e
SAID: severe autoimmune diabetes fibrosi
MARD: mild age-related diabetes epatica
MOD: mild obesity-related diabetes
Ahlqvist E, The Lancet Diabetes Endocrinol 2018
SIRD: severe insulin-resistant diabetes Zaharia OP, The Lancet Diabetes Endocrinol 2019
SIDD: severe insulin-deficient diabetesSubgroups of type 2 diabetes
and response to treatments
Beneficiano Beneficiano
dei TZDs delle
SAID: severe autoimmune diabetes Sulfoniluree
MARD: mild age-related diabetes
MOD: mild obesity-related diabetes
SIRD: severe insulin-resistant diabetes
SIDD: severe insulin-deficient diabetes Dennis JM, The Lancet Diabetes Endocrinol 2019Lo spettro dei sottogruppi di diabete – Un passo avanti
verso la terapia personalizzata del diabete
Età avanzata
alla diagnosi
Marcata
insulino
deficienza
Marcata Marcata
obesità Ins Resistenza
SAID: severe autoimmune diabetes
MARD: mild age-related diabetes
MOD: mild obesity-related diabetes
SIRD: severe insulin-resistant diabetes
SIDD: severe insulin-deficient diabetes
Prasad RB, JIM, 2019Cardiovascular Effects of Pioglitazone or Sulfonylureas
According to Pretreatment Risk: Moving Toward
Personalized Care – TOSCA .IT Study
Scopo:
• Valutare gli effetti a lungo termine del pioglitazone vs
sulfoniluree su mortalità ed eventi CV in pazienti con DM2 sulla
base del rischio pre-trattamentoCardiovascular Effects of Pioglitazone or Sulfonylureas According to Pretreatment Risk: Moving Toward Personalized Care – TOSCA .IT Study
Cardiovascular Effects of Pioglitazone or Sulfonylureas
According to Pretreatment Risk: Moving Toward
Personalized Care – TOSCA .IT Study
Uomini, ACR≥9
BMI≥28.7
Uomini, ACR≥9
Donne Hazard Ratio (95% IC)
BMICaratteristiche di sottogruppi (Cluster) a diverso rischio
cardiovascolare
Cluster 4 (N=487) Cluster 2 (N=1148)
Età (anni) 62.0 ± 6.6 61.8±6.5
Durata diabete (Anni) 7.7 ± 5.2 8.7 ± 5.8
IMC (Kg/m2) 32.6 ± 3.0 31.1 ± 5.0
Circonferenza vita (cm) 111.9 ± 9.0 103.1 ± 11.7
HbA1c (%) 7.8 ± 0.5 7.6 ± 0.5
LDL-Cholesterolo (mg/dl) 101.8 ± 32.3 101.4 ± 30.6
HDL-Cholesterolo (mg/dl) 41.4 ± 9.5 44.3 ± 11.4
Trigliceridi (mg/dl) 167.6 ± 73.3 140.9 ± 64.6
Pressione arteriosa sistolica (mm/Hg) 137.1 ± 15.1 132.5 ±1 4.0
Microalbuminuria (%) 236 (54.0) 0 (0.0)
Vaccaro O, JCEM 2019Incidenza dell’outcome primario (eventi CV +morte per tutte le cause)
secondo il braccio di trattamento nel gruppo ad alto rischio
Popolazione totale Cluster 4
HR 0.46 (0.26-0.80); pCardiovascular Effects of Pioglitazone or Sulfonylureas
According to Pretreatment Risk: Moving Toward
Personalized Care – TOSCA .IT Study
• Nella pratica clinica è possibile identificare pazienti con T2DM con
caratteristiche fenotipiche differenti, nei quali i trattamenti
potrebbero avere effetti differenti
• Pazienti di sesso maschile, alto BMI, microalbuminuria e un gruppo di
disordini metabolici associati all’insulinoresistenza (trigliceridi
plasmatici elevati, colesterolo HDL basso, e ipertensione) potrebbero
beneficiare maggiormente della terapia con pioglitazone rispetto a
quella con SUs su endpoint cardiovascolari hardScopo:
Valutare, in una coorte di persone con diabete di tipo 2 a rischio
CV basso-intermedio, l’utilizzo di semplici variabili della pratica
clinica per la stratificazione del rischio CV e di mortalità.
Submitted to Diabetes Obesity and MetabolismIdentification of patient subgroups with different risk for outcome: Recursive Partitioning and Amalgamation (RECPAM) analysis
Identification of patient subgroups with different risk for outcome:
Recursive Partitioning and Amalgamation (RECPAM) analysis
• In una popolazione con diabete tipo 2 a rischio CV basso-intermedio,
l'uso di alcune caratteristiche cliniche, routinariamente utilizzate in
pratica clinica, può identificare sottogruppi di persone ad elevato
rischio di morte ed eventi CV.
• In particolare, questa analisi dello studio TOSCA.IT mostra che le
donne hanno il minor rischio di eventi mentre negli uomini, la
microalbuminuria, l’HbA1c e il colesterolo non-HDL contribuiscono in
modo significativo alla stratificazione del rischio.Conclusioni
• Lo studio TOSCA.IT è uno studio SID, che ha già dato numerosi
risultati in ambito cardiovascolare, nutrizionale e nell’area della
medicina di precisione.
• Rappresenta una grande fonte di dati, sia trasversali che longitudinali,
con possibilità di espansione (biobanca)
• Servono solo idee scientifiche, tempo, e buona volontà!
tosca@siditalia.itRINGRAZIAMENTI
STEERING COMMITTEE SEGRETERIA AMMINISTRATIVA
Gabriele Riccardi Tutti gli sperimentatori ed i pazienti che
(coordinatore)
Enzo Bonora
hanno reso possibile lo studio
Stefano Del Prato
Carlo Giorda COORDINAMENTO SCIENTIFICO E
Aldo Maggioni ORGANIZZATIVO
Paolo Mocarelli
Angela Rivellese
Sebastiano Squatrito
Olga Vaccaro
Olga Vaccaro, Gabriele Riccardi, LABORATORIO
Maria Masulli Servizio Universitario di Medicina di
RANDOMIZZAZIONI E GESTIONE DATI Laboratorio – Ospedale di Desio
Antonio Nicolucci
Michele Sacco Paolo Mocarelli
Giuseppe Lucisano Stefano Signorini
Barbara Di Nardo Fabrizio Cappellini
Elisa SassoGrazie per l’attenzione
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