STEATOSI EPATICA ASSOCIATA AD ALTERAZIONI METABOLICHE (MAFLD) - SISA
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
73
ATEROSCLEROSI - Numero Monografico - Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2021; 12 (1): 73-79
FATTORI E INDICATORI DI RISCHIO
STEATOSI EPATICA
ASSOCIATA AD ALTERAZIONI
METABOLICHE (MAFLD)
FRANCESCO ANGELICO, MARIA DEL BEN
La steatosi epatica non alcolica ranza rimane nella fase di semplice steato-
si, che generalmente ha un decorso clinico
La steatosi epatica non alcolica (NA- benigno.
FLD), è la più comune malattia del fegato e A livello globale, la diffusione della NA-
colpisce circa un quarto della popolazione FLD sta aumentando rapidamente e costi-
mondiale (1). Essa viene definita dalla pre- tuisce un onere sanitario ed economico si-
senza di steatosi in almeno il 5% degli epa- gnificativo a causa delle numerose compli-
tociti, rilevata mediante tecniche di ima- canze ad essa associate. La prevalenza
ging o l’istologia, in soggetti che non abbia- della NAFLD è circa il 25/30% con punte
no un consumo significativo di alcol e che sino al 35% nel Medio Oriente e nel Sud A-
non presentino cause secondarie di steato- merica. Essa raggiunge il 70%-80% nei sog-
si epatica (come epatite virale, uso di far- getti diabetici e con obesità grave. La pre-
maci steatogeni, malattie da accumulo o valenza è aumentata parallelamente alle e-
lipodistrofia). Spesso coesiste una assun- pidemie di obesità, sindrome metabolica e
zione moderata di alcol e si discute molto diabete mellito di tipo 2. La NAFLD è stret-
su quale sia la soglia per definirne il consu- tamente collegata all’insulino-resistenza e
mo significativo, che solitamente viene in- alla sindrome metabolica, della quale viene
dicata comeFrancesco Angelico, Maria Del Ben
74
Produzione di ROS
Dieta ricca, Obesità,
Diabete, Sindrome Perossidazione lipidica
metabolica, Alcol, Produzione di citochine
Predisposizione genetica infiammatorie
STRESS OSSIDATIVO
Attivazione cellule di Kupfer
Infiammazione e cellule stellate
Lipopolisaccaride Disfunzione mitocondiale
INSULINO
RESISTENZA Apoptosi/necrosi
FIBROSI F0 F1 F2 – F3 F4
Fegato sano Steatosi NASH Cirrosi HCC
Figura 1 - Principali meccanismi fisiopatologici nella patogenesi e progressione della NAFLD.
guente infiammazione ed aumento della fi- autori hanno messo in relazione la presen-
brogenesi. La più recente “multiple parallel za di steatosi con l’obesità e il diabete e con
hit hypothesis” meglio descrive l’interazione la possibile progressione a cirrosi. Ma è
fisiopatologica dell’insieme di meccanismi solo nel 1962 che un ricercatore tedesco, J
- insulino-resistenza, stress ossidativo, in- Ludwig, per la prima volta coniò il termine
fiammazione, microbiota intestinale, poli- NAFLD per indicare una condizione di fe-
morfismi genetici ecc. - che concorrono gato grasso molti simile a quella dovuta
nella patogenesi della NAFLD e nella sua all’alcol, ma in assenza di una causa alcoli-
progressione a NASH (2) (Figura 1). ca (3). Da allora, il termine NAFLD sem-
bra avere superato il tempo e rappresenta
oggi uno dei nomi di malattia più diffusi
NAFLD: un nome superato?
nell’attività medica giornaliera e nella ri-
Il termine NAFLD è stato introdotto cerca clinica e sperimentale. Il termine,
quasi 35 anni fa (3)3. Tuttavia, negli ultimi tuttavia, è una anti-definizione o meglio u-
decenni, sono state effettuate numerose na definizione negativa che vuole ribadire
critiche a questa definizione, sebbene essa che la steatosi epatica del paziente non è
sia ormai molto conosciuta tra i pazienti e assolutamente legata all’abuso di alcol. La
nell’ambito medico e della ricerca clinica. definizione non offre alcuna indicazione
Nel 1845 il fegato grasso fu descritto per la positiva in relazione alle possibili cause, e
prima volta da Thomas Addison in Inghil- all’evoluzione della malattia. Essa ha come
terra in pazienti con steatosi alcolica, ma è obiettivo quello solo di ribadire il concetto
solo agli inizi degli anni 60 che incominciò del ruolo preminente dell’esclusione del
ad essere chiaro che un quadro di steatosi l’alcol nella definizione della malattia.
epatica simile a quella dei bevitori poteva La definizione di NAFLD, tuttavia, pone
essere presente anche in soggetti che non numerose difficoltà diagnostiche e il con-
consumavano alcol. Successivamente, altri cetto di assenza di un consumo significativoFattori e indicatori di rischio - Steatosi epatica associata ad alterazioni metaboliche (MAFLD)
75
di alcol indicato nelle differenti Linee guida presenti nella sindrome metabolica. Seb-
è oggetto di discussione. Infatti, la soglia di bene la NAFLD non sia uno dei criteri dia-
assunzione di alcol risente molto della varia- gnostici per la sindrome metabolica, essa
bilità interindividuale che dipende dal ses- ne è frequentemente parte. In particolare,
so, età, etnia, modalità di assunzione, su- l’insulino-resistenza rappresenta un mec-
scettibilità genetica ecc. Inoltre, esistono canismo fisiopatologico comune alle due
differenti realtà ambientali e sociali che condizioni. Essa gioca un ruolo fondamen-
rendono difficile porre soglie di consumo tale nella patogenesi dell’accumulo ecces-
standardizzate e validate per potere effet- sivo di grasso nella NAFLD, ma, allo stesso
tuare con certezza una diagnosi di NAFLD. tempo, rappresenta l’alterazione metaboli-
Ad esempio, è oggi molto difficile potere ca principale alla base della sindrome me-
valutare l’origine alcolica di una steatosi in tabolica. Altro aspetto comune alle due pa-
presenza di abitudine al binge-drinking, tologie è l’accumulo intra-addominale del
comportamento oggi assai diffuso soprat- grasso, che rappresenta la sede principale
tutto fra i giovani, che è caratterizzato da e- dell’origine degli acidi grassi che giungono
levate assunzioni di bevande alcoliche solo al fegato in condizioni di insulino-resisten-
durante il fine settimana. A ciò si aggiunge za. NAFLD e sindrome metabolica si so-
anche la difficoltà della valutazione del con- vrappongono sotto molti aspetti. Inoltre, vi
sumo di alcol mediante questionari e la ten- è anche una larga sovrapposizione di co-
denza in genere a sottostimare o negare i morbidità ad esse associate. Entrambe
consumi. Altra caratteristica negativa ne- contribuiscono a realizzare una alterazione
cessaria per la diagnosi di NAFLD è l’assen- metabolica multi-sistemica che si associa
za di altre patologie epatiche ed in partico- ad un aumentato rischio di progressione
lare delle epatiti da virus B e C e delle epa- della malattia epatica, di diabete e di eventi
titi autoimmuni. Infine, per potere effettua- cardiovascolari. La relazione fra NAFLD e
re la diagnosi di NAFLD è anche necessario sindrome metabolica è bidirezionale. La
escludere il possibile effetto di farmaci che diagnosi di NAFLD è spesso seguita da
possono favorire la steatosi, quali, ad esem- quella di sindrome metabolica e di diabete
pio, l’amiodarone e la tetraciclina. di tipo 2. La sindrome metabolica com-
Quindi, nel complesso, in termine NA- prende la NAFLD come sua manifestazio-
FLD è una non-definizione che ha avuto ne a livello del fegato ed è un importante
come principale obiettivo di stabilire che la fattore predittivo di progressione verso la
patologia non è di origine alcolica. Infine, NASH.
occorre anche tenere presente che il ter- Sia la NAFLD che la sindrome metaboli-
mine NAFLD non tiene affatto conto dei ca sono fenotipi molto complessi. La NA-
grandi progressi ottenuti nel corso di nu- FLD comprende uno spettro di condizioni
merosi anni sulle conoscenze della fisiopa- variabili caratterizzate da un progressivo
tologia della malattia e, in particolare sul aggravamento del danno epatico che può
concetto che la NAFLD nella maggior par- progredire dalla steatosi semplice fino alla
te dei casi è una patologia metabolica. cirrosi e all’epatocarcinoma. La storia natu-
rale è variabile in tutte le sue fasi e difficil-
mente prevedibile. Il filo comune è rappre-
NAFLD: una malattia metabolica
sentato dalla presenza di insulino-resisten-
I pazienti con la NAFLD mostrano spes- za e di stress ossidativo. Ciò si accompagna
so alterazioni metaboliche simili a quelle alla ridotta capacità dell’insulina di soppri-Francesco Angelico, Maria Del Ben
76
mere normalmente la produzione di gluco- quali ad esempio la cholesterol ester storage
sio e di VLDL nel fegato con conseguente disease (CESD), e da alcuni polimorfismi
rischio di sviluppare il diabete e la dislipide- genetici. In particolare, i soggetti portatori
mia e anche di ridurre la lipolisi. Anche la dell’allele PNPLA3 I148Met (rs738409
sindrome metabolica è una condizione mol- C/G) hanno una steatosi più severa, in as-
to eterogenea. Poiché la diagnosi si basa senza di sindrome metabolica e con un
sugli ampi criteri clinici, possono esserci maggior rischio di progressione a NASH e
molteplici presentazioni cliniche e biochi- a epatocarcinoma.
miche a seconda del diverso raggruppa-
mento dei fattori di rischio e dell’interazio-
MAFLD: Il giusto nome per indicare
ne tra variazione genetica e fattori ambien-
la presenza di una disfunzione
tali. Come conseguenza di tale variabilità
metabolica?
fenotipica, i pazienti possono presentare
gradi molto differenti di insulino-resistenza. Negli ultimi anni sono state rivolte nu-
Sulla base di queste osservazioni, è evi- merose critiche alla tradizionale denomi-
dente la presenza di una forte associazione nazione della NAFLD, basata, come già
bidirezionale fra NAFLD e sindrome meta- detto, sull’esclusione dell’assunzione ec-
bolica, sebbene non sia ancora chiarito se cessiva di alcol e sull’assenza di altre epa-
la NAFLD debba essere considerata come topatie croniche. Ciò è derivato soprattutto
una causa o piuttosto una conseguenza del- dalla difficoltà di continuare ad impiegare
la sindrome metabolica. Entrambe sono e- una definizione negativa per una malattia
spressione di un profilo di rischio cardio- epatica potenzialmente progressiva che in-
metabolico comune. Ciò implica che l’ap- teressa più di un quarto della popolazione
proccio alla NAFLD debba essere necessa- adulta. In particolare, è stato molto critica-
riamente multidisciplinare. I gastroentero- to il dovere fare sempre riferimento all’al-
logi e gli epatologi hanno tradizionalmente col, senza dare nessuna definizione positi-
interpretato la NAFLD come una malattia va che in qualche modo caratterizzi la ma-
epatica, potenzialmente evolutiva sino alla lattia. Pertanto, le conoscenze sulle altera-
NASH e alla cirrosi. Più recentemente, la zioni metaboliche della malattia e sul suo
forte associazione con la sindrome meta- elevato rischio di complicanze cardio-me-
bolica ha indotto gli internisti e i diabetolo- taboliche hanno sollevato la necessità di
gi a occuparsi della prevenzione del diabe- trovare una nuova denominazione che in-
te e degli eventi cardiovascolari, che in troduca criteri positivi che descrivano i sot-
questo ambito rappresentano le più fre- tostanti meccanismi fisiopatologici.
quenti cause di eventi fatali. Pertanto, nel 2020, un gruppo di esperti
Un aspetto marginale della NAFLD, che internazionali ha suggerito di cambiare il
peraltro desta notevole interesse clinico e nome alla NAFLD e ha proposto la nuova
di ricerca, è la cosiddetta “lean NAFLD” definizione di “metabolic associated fatty li-
(4). Essa fa riferimento ad una condizione ver disease - MAFLD” per identificare una
di steatosi epatica in soggetti magri che condizione di steatosi epatica associata ad
non hanno le caratteristiche della sindro- alterazioni metaboliche (5-7). In questo do-
me metabolica. Tra le cause principali, vi cumento di consenso gli autori hanno defi-
sono quelle genetiche rappresentate prin- nito la MAFLD come una condizione di
cipalmente dalla ipo-betalipoproteinemia, steatosi epatica associata ad alterazioni
dalle malattie da accumulo lisosomiale, metaboliche che vengono definite per mez-Fattori e indicatori di rischio - Steatosi epatica associata ad alterazioni metaboliche (MAFLD)
77
zo di criteri diagnostici chiari e di facile sio a digiuno alterato, aumento della pres-
applicazione. Così, si è proposto di passare sione arteriosa, proteina C reattiva alta
da una definizione negativa ad una inclusi- (PCR), presenza di resistenza all’insulina
va che sottolinea chiaramente l’importanza (5) (Figura 2).
dell’obesità, del diabete e della sindrome La diagnosi di MAFLD è quindi una dia-
metabolica nella patogenesi della steatosi gnosi di inclusione e non più di esclusione
epatica. La definizione di MAFLD ha il van- di condizioni potenzialmente in grado di
taggio di uscire da una nebulosa di possibi- causare steatosi.
li cause sconosciute e di descrivere la vera
natura della malattia in modo accurato,
Alcuni aspetti da approfondire
dando ad essa una maggiore rilevanza cli-
nica (8, 9). Il passaggio da NAFLD a MAFLD può
La diagnosi di MAFLD deve basarsi sul- tuttavia presentare alcuni problemi e criti-
la presenza di steatosi epatica (definita da cità (9, 10). Il primo aspetto riguarda il con-
tecniche di immagine, quali l’’ecografia e- sumo di alcol. Infatti, sulla base dei nuovi
patica o la risonanza magnetica del fegato, criteri diagnostici, la presenza di un ecces-
o dalla biopsia epatica o da punteggi bio- sivo consumo di alcol non esclude più la
chimici quali ad esempio il fatty liver index diagnosi di MAFLD visto che un riferimen-
(FLI) associata a diabete, o sovrappeso/o- to all’alcol non è presente nel nuovo algo-
besità o ad una alterazione metabolica. ritmo diagnostico della MAFLD. Ciò po-
Quest’ultima è definita dalla presenza di trebbe portare a sottostimare il ruolo del
almeno due fra le seguenti sette alterazio- l’alcol nei soggetti con MAFLD, tra i quali
ni: aumento della circonferenza della vita, potrebbero essercene numerosi con un
HDL basso, trigliceridemia elevata, gluco- concomitante quadro di steatosi epatica an-
STEATOSI EPATICA
Diagnosticata con: tecniche di imaging, biopsia epatica, scores/biomarkers
Sovrappeso/Obesità
Sovrappeso/obesità Normopeso Diabete
Diabete
BMI
BMI>>25.0
25 kg/m
kg/m22 BMI < 25.0 kg/m2
• Circonferenza vita > 122/88 cm • Prediabete
• Pressione arteriosa > 130/85 mm/Hg • HOMA-IR > 2.5 Presenza di almeno
• Trigliceridemia > 150 mg/dl • Proteina C reatttiva alta due alterazioni
sensibilità > 2.0 mg/L metaboliche
• HDL colesterolo < 40 mg/dl negli
uomini e < 45 mg nelle donne
LEAN-MAFLD
MAFLD
Metabolic-associated fatty liver disease
Figura 2 - Criteri diagnostici proposti per la diagnosi di MAFLD.Francesco Angelico, Maria Del Ben
78
che di origine alcolica. Pertanto, occorre è negativa, rilievo frequente quando la per-
tenere ben presente che, in alcuni pazienti, centuale di epatociti con steatosi è inferiore
questa nuova definizione di MAFLD po- al 30%, ma il FLI è >60 e pertanto diagnosti-
trebbe nascondere il ruolo rilevante del co per la presenza di steatosi. Tali soggetti
consumo di alcol come meccanismo di ma- andranno identificati ed attentamente mo-
lattia epatica cronica. Questo aspetto dovrà nitorati soprattutto se diabetici o obesi.
sempre essere accuratamente valutato in Numerosi sono anche i vantaggi della
ogni soggetto con MAFLD. nuova definizione della NAFLD. La deno-
In aggiunta all’alcol, la nuova diagnosi di minazione positiva (MAFLD) e non più ne-
MAFLD può coesistere anche con la pre- gativa (NAFLD) riflette la sua eziopatoge-
senza di altre malattie del fegato o di condi- nesi e in tal modo unifica un gruppo etero-
zioni che possono favorire la steatosi epati- geneo di alterazioni epatiche presenti in
ca, quali ad esempio l’impiego di alcuni soggetti obesi o diabetici o con la sindrome
farmaci. In particolare, non costituisce più metabolica. Ciò potrà portare ad una mi-
un criterio di esclusione la presenza di epa- gliore identificazione di trattamenti tera-
titi virali croniche B e C e di altre epatopatie peutici individualizzati e ad una più precisa
croniche. È da notare, in particolare, che selezione di pazienti per la partecipazione
una steatosi epatica si osserva frequente- a nuovi trials clinici. Inoltre, i nuovi criteri
mente in pazienti con epatite cronica C con diagnostici consentono di identificare e ca-
genotipo virale 3. È quindi possibile che un ratterizzare bene un gruppo di pazienti
paziente possa avere una steatosi epatica non obesi e non diabetici nei quali la pre-
derivante da differenti eziologie, avere una senza di steatosi si accompagna a quella di
diversa storia naturale e che possa anche almeno due alterazioni metaboliche (Ta-
rispondere meno alle possibili terapie. Per- bella 1). Si tratta dei soggetti con la cosid-
tanto, in ogni paziente con MAFLD, sarà detta “lean MAFLD”, nei quali la malattia
sempre necessario effettuare una accurata non si associa ad obesità, diabete e sindro-
anamnesi per potere identificare tutte le
differenti possibili cause di steatosi.
Tabella 1 - Criteri diagnostici per “LEAN MAFLD”.
Un altro importante aspetto oggetto di
possibili criticità sono le modalità che sono Presenza di steatosi epatica
(con tecniche di immagine, istologia,
state proposte per la diagnosi della steatosi biomarcatori/scores)
epatica. Infatti, l’algoritmo diagnostico per
la MAFLD consente di documentare la pre- Soggetto magro o normopeso BMIFattori e indicatori di rischio - Steatosi epatica associata ad alterazioni metaboliche (MAFLD)
79
me metabolica. In questi soggetti si dovrà Bibliografia
indagare la possibile presenza di cause ge- 1. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T,
netiche e attuare un più intenso program- Henry L, Eslam M, et al. Global burden of
ma di follow up. NAFLD and NASH: trends, predictions, risk fac-
La nuova diagnosi di MAFLD non com- tors and prevention. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2018; 15: 11-20.
prende più la condizione dicotomica di 2. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The mul-
NASH o non NASH. Infatti, viene sottoline- tiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver
ato come il confine fra le due condizioni sia disease (NAFLD). Metabolism. 2016; 65: 1038-
molto variabile, scarsamente definito e i- 1048.
3. Lonardo A, Leoni S, Alswat KA, Fouad Y. History
dentificabile solo con la biopsia epatica. Al of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Mol.
contrario, si sottolinea che è di grande im- Sci. 2020; 21: 5888.
portanza valutare la severità della fibrosi 4. Albhaisi A, Chowdhury A, Sanyal AJ. Non-alco-
che rappresenta il più importante fattore holic fatty liver disease in lean individuals. JHEP
Reports. 2019; 1: 329-341.
di rischio sia per la progressione della ma- 5. Eslam M, Sanyal AJ, George J, Panel IC. MAFLD:
lattia epatica, sia per il rischio di compli- A Consensus-Driven Proposed Nomenclature
canze cardio-metaboliche (11). Per tale for Metabolic Associated Fatty Liver Disease.
scopo dovranno essere usate le tecniche Gastroenterology. 2020; 158: 1999-2014.e1.
6. Eslam M, Philip N. Newsome PN., Sarin SK et al.
elastografiche e i marker non invasivi di
A new definition for metabolic dysfunction-asso-
fibrosi, quali ad esempio il FIB-4 e il Nafld ciated fatty liver disease: An international expert
fibrosis score. Merito ulteriore dei nuovi cri- consensus statement. J Hepatol. 2020; 73: 202-
teri diagnostici è anche quello di avere ri- 209.
chiamato l’attenzione sul valore diagnosti- 7. Shiha G, Alswat K, Al Khatry M, et al. Nomencla-
ture and definition of metabolic-associated fatty
co dell’aumento della proteina C reattiva liver disease: a consensus from the Middle East
quale marker sistemico dello stato di in- and north Africa. Lancet Gastroenterol Hepatol.
fiammazione cronica di basso grado che 2020 Epub Nov 9: S2468-1253(20)30213-2.
caratterizza i pazienti con la MAFLD e le 8. Targher G, Byrne CD. From nonalcoholic fatty
liver disease to metabolic dysfunction-associated
altre forme di patologie metaboliche cor- fatty liver disease: is it time for a change of termi-
relate all’obesità. nology? Hepatoma Res. 2020; 6: 64.
Infine, l’eziopatogenesi metabolica della 9. Fouad Y, Waked I, Bollipo S et al. What’s in a
MAFLD, finalmente ben caratterizzata an- name Renaming ‘NAFLD’ to ‘MAFLD’. Liver In-
ternational. 2020; 40: 1254-1261.
che nel nome, sottolinea l’importanza di un 10. Younossi ZM, Rinella ME, Sanyal A, et al. From
nuovo approccio terapeutico integrato alla NAFLD to MAFLD: Implications of a premature
malattia (12). La MAFLD dovrebbe infatti change in terminology. Hepatology 2020; Jun 16.
essere trattata nell’ambito di ambulatori Online ahead of print.
11. Angulo, P. et al. Liver fibrosis, but no other histo-
specialistici dedicati (MAFLD clinic) dove logic features, is associated with long-term out-
vengano applicati protocolli diagnostici, te- comes of patients with nonalcoholic fatty liver
rapeutici e di follow up standardizzati. I pa- disease. Gastroenterology. 2015; 149: 389-397.
zienti dovrebbero essere affidati ad un 12. Valencia-Rodrígueza A, Vera-Barajasa A, Chávez-
Tapiaa NC, Uribea M, Méndez-Sáncheza N.
gruppo multidisciplinare dove operino in
Looking into a new era for the approach of met-
stretta collaborazione internisti, epatologi, abolic (dysfunction) associated fatty liver dis-
diabetologi, cardiologi e nutrizionisti. ease. Ann Hepatol. 2020; 19: 227-229.Puoi anche leggere
