ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico - Indicazioni di un Expert Panel italiano
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ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico Indicazioni di un Expert Panel italiano
ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico Indicazioni di un Expert Panel italiano Paolo Amerio Piergiacomo Calzavara-Pinton Giampiero Girolomoni Giuseppe Micali Giuseppe Monfrecola Aurora Parodi Stefano Veraldi
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Sommario AUTORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 PRESENTAZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 INTRODUZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 PATOGENESI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 £ Immunità innata e infiammazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 £ Il microbiota cutaneo e il ruolo di Demodex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 £ Rischio di comorbilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 DIAGNOSI E MANIFESTAZIONI CLINICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 £ Sottotipi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 £ Dal sottotipo al fenotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 £ Impatto della malattia e scale di valutazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 TERAPIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 £ Approccio terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 £ Terapie topiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 £ Terapie sistemiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 £ Terapie fisiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 £ Terapie di associazione e sequenziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 £ Percorso terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 EDUCAZIONE DEL PAZIENTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 £ Fattori scatenanti e aggravanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 £ Indicazioni cosmetologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 £ Domande frequenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 ALGORITMO TERAPEUTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Autori Paolo Amerio Dipartimento Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università G. D’Annunzio, Chieti-Pescara Piergiacomo Calzavara-Pinton Dipartimento Scienze Cliniche e Sperimentali, Sezione Dermatologia, Università di Brescia Giampiero Girolomoni Dipartimento di Medicina, Sezione di Dermatologia, Università di Verona Giuseppe Micali Sezione di Dermatologia e Venereologia, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche, Università di Catania Giuseppe Monfrecola Sezione di Dermatologia, Dipartimento di Medicina clinica e Chirurgia, Università degli Studi di Napoli Federico II Aurora Parodi DISSAL Sezione di Dermatologia, Università di Genova; IRCCS AOU San Martino-IST, Genova Stefano Veraldi Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano; Fondazione IRCCS, Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Presentazione La rosacea è un disturbo molto comune: si stima che circa 45 milioni di persone nel mondo ne soffrano. Nonostante l’elevata incidenza, è spesso non riconosciuta e sottostimata. Si tratta infatti di una malattia complessa e multifattoriale, che si può presentare con una varietà di manifestazioni cliniche differenti. Per l’andamento cronico e per la localizzazione sul viso, la rosacea ha un notevole impatto sulla qualità della vita del paziente, tanto da indurre a disagio e isolamento sociale incidendo fortemente sulle attività lavorative oltre che relazionali. Per quanto la patogenesi di questa malattia non sia ancora stata interamente chiarita, negli ultimi anni la ricerca dermatologica ha condotto a una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici correlati alle sue manifestazioni cliniche. Ciò ha anche consentito l’elaborazione e l’introduzione sul mercato di nuovi e validi farmaci che, se utilizzati in tempo e in maniera adeguata, sono in grado di tenerne sotto controllo segni e sintomi. Il fascicolo, frutto della collaborazione di un gruppo di dermatologi impegnati nella ricerca sia cli- nica sia di laboratorio, si propone di fornire al lettore un inquadramento diagnostico-terapeutico pratico che, partendo dall’individuazione delle manifestazioni cliniche della malattia e tenendo conto dell’evidenza degli studi clinici e dell’esperienza degli autori, indichi le opzioni terapeutiche considerate più opportune.
7 Introduzione La rosacea è una patologia infiammatoria cronica della cute che può interessare guance, naso, palpebre, mento e fronte caratterizzata da ricorrenti episodi di arrossamento transitorio (flushing), eritema, papule, pustole e teleangectasie. Insorge più frequentemente tra tra i 30 e i 50 anni, anche se potenzialmente può riguardare tutte le fasce d’età.1 Le donne sembrano esserne affette con maggiore frequenza rispetto agli uomini (F:M = 3:1); tuttavia questi ultimi sviluppano con maggiore frequenza le variazioni fimatose (ispessimento della pelle, superficie irregolare con nodosità, incre- mento volumetrico del naso).1 I dati sull’incidenza sono carenti perché è difficile definire quando la malattia inizia e differenziare le manifestazioni precoci di rosacea da altre patologie cutanee o dal danno solare cronico. Uno studio pubblicato in Gran Bretagna riporta un’incidenza di 1,65/1000 persone all’anno, con 4000- 5000 nuove diagnosi ogni anno.2 Anche i dati di prevalenza sono molto variabili, da
ROSACEA:
nuovo approccio diagnostico e terapeutico
Indicazioni di un Expert Panel italiano
PATOGENESI
L’eziologia e la patogenesi della rosacea non sono ancora state completamente chiarite. Vi è evi-
denza di una componente genetica senza un’identificazione dei geni responsabili. Tuttavia, i progressi
nelle ricerche hanno contribuito a fare maggior luce sui possibili meccanismi causali. I processi
infiammatori, che inducono l’insorgenza di lesioni infiammatorie ed alterazioni vascolari presenti in
tutti i sottotipi della rosacea, sono in gran parte da attribuire a un’alterata risposta dell’immunità
innata nei confronti di stimoli diversi e fattori microbici locali (soprattutto l’acaro Demodex spp.). Figura 1
Rappresentazione schematica
dei fattori scatenanti la cascata
infiammatoria nella rosacea
Immunità innata e infiammazione (Modificato da 9)
Il sistema dell’immunità innata della cute pro-
duce peptidi antimicrobici (AMP) per la difesa Raggi UV
non specifica dell’organismo contro diversi sti-
moli lesivi esterni, compresi microrganismi che
Catelicidina LL-37 Vitamina D3
possono essere presenti sulla superficie cutanea.
Le catelicidine appartengono alla famiglia degli
Acari TLR2
AMP prodotti nella cute umana. La catelicidina Demodex
LL-37, peptide con effetto antimicrobico, im-
munomodulatorio e proprietà angiogeniche, Attività proteasica
risulta nettamente aumentata nei pazienti con
rosacea rispetto agli individui sani. La sua pro-
duzione nei cheratinociti è inoltre stimolata dai
raggi UV, che rappresentano un potente trigger
per la malattia. Nella rosacea risulta aumentata LL-37 + frammenti
l’espressione di una proteasi, la callicreina 5, che
è in grado di scindere nell’epidermide l’LL-37
creando frammenti peptidici con elevato potere
pro-infiammatorio e tali da attivare angiogenesi
Eritema Chemiotassi
e chemiotassi di cellule infiammatorie attraver-
so l’aumento di IL-8. L’aumentata infiammazio-
ne porta all’attivazione del Toll-like receptor-2
(TLR2) cheratinocitario, che a sua volta scatena Infiammazione
la cascata pro-infiammatoria, stimolando l’e-
spressione e l’attività della callicreina8,9 [Fig. 1] .10 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
L’aumentata espressione del TLR2 nell’epidermide dei pazienti con rosacea può rappresentare
una spiegazione possibile per l’amplificata risposta infiammatoria agli stimoli esterni osservata in
questi pazienti.10
Il microbiota cutaneo e il ruolo di Demodex
Tra i diversi fattori che concorrono all’instaurarsi della rosacea, è stato valutato anche il ruolo
potenziale di alcuni microrganismi, tra cui Demodex folliculorum, Bacillus oleronius, Helicobacter
pylori, Staphylococcus epidermidis e Chlamydophila pneumoniae. Dato che molte di queste specie
sono normalmente presenti sulla superficie cutanea, non è ancora del tutto chiaro se abbiano
un effetto scatenante o piuttosto peggiorativo della malattia. Le alterazioni funzionali del sistema
immunitario connesse all’insorgenza della rosacea determinano una corrispettiva alterazione
del microambiente cutaneo, con possibili effetti sulla flora batterica in esso residente e quindi
del microbiota cutaneo.11,12
L’acaro Demodex (D. folliculorum) è un parassita obbligato dei follicoli pilosebacei umani e ha
come principale fonte di nutrimento le cellule dell’epidermide e il sebo. I dati sulla prevalenza
di Demodex nei soggetti con rosacea variano a seconda delle popolazioni studiate, con stime
del 20-80% e picchi fino al 100% nei soggetti anziani.13 In biopsie ottenute dai pazienti con
rosacea, la densità di questo acaro è risultata aumentata (10,8 per cm rispetto ai 0,7 per cm
dei soggetti sani).13
Una metanalisi su 48 lavori, che comprendono un totale di 28.527 pazienti in 10 diversi Paesi,
ha permesso di concludere che esiste un’associazione tra l’infestazione da Demodex e lo svi-
luppo di rosacea.14
L’associazione è stata confermata anche tramite microscopia confocale in vivo con una ri-
duzione significativa della densità degli acari dopo la terapia, che si correla al miglioramento
clinico.15 Benché sia accer tato che l’aumentata densità di Demodex (soprattutto nella forma
papulo-pustolosa) sia un fattore aggravante nella rosacea, non è chiaro se sia anche un fattore
causale del suo sviluppo. Circa i meccanismi in gioco nella relazione causale tra la presenza di
Demodex e rosacea sono state fatte diverse ipotesi. Gli acari potrebbero bloccare in modo
meccanico i follicoli oppure potrebbero agire come corpo estraneo determinando una reazione
granulomatosa e stimolare il sistema immunitario tramite una reazione da ipersensibilità.13 In
aggiunta, si ipotizza un ruolo di induzione della malattia da parte del Bacillus oleronius, isolato
dal Demodex di un paziente con rosacea papulo-pustolosa e sensibile agli antibiotici usati per
il trattamento della rosacea.13
Per altri microrganismi, l’evidenza di una relazione causale con la rosacea è tenue.
Rischio di comorbilità
Studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra la rosacea e altre patologie. Nei
pazienti con rosacea è stato riscontrato un maggior rischio di presentare, o sviluppare, patolo-
gie cardiovascolari,16 diabete mellito di tipo I, celiachia, sclerosi multipla e artrite reumatoide,17
morbo di Crohn (correlato anche all’uso di tetracicline)18 e alcune forme tumorali.19,20
Un’analisi dei dati dei registri sanitari danesi ha evidenziato anche un’associazione con alcune
malattie neurodegenerative, tra le quali il Parkinson21 e la demenza.22 Le basi patogenetiche
di queste associazioni non sono ancora chiare, né le implicazioni cliniche. Si ipotizza che nelle
condizioni osservate siano coinvolte varianti genetiche comuni e/o similarità nei fattori scatenanti
o nei meccanismi patogenetici. I dati devono essere confermati in studi prospettici controllati,
ma invitano a riflettere sulla rosacea come una malattia sistemica e ad effettuare una visita
accurata dei pazienti per individuare eventuali comorbilità.Indicazioni di un Expert Panel italiano 11
DIAGNOSI E MANIFESTAZIONI CLINICHE
La diagnosi e la classificazione della rosacea si basano sulla valutazione clinica del paziente (esame
fisico, storia clinica ed esclusione di altre patologie che possano entrare in diagnosi differenziale).
Nella pratica si seguono per lo più le raccomandazioni della National Rosacea Society (NRS)
per i criteri diagnostici.22 La NRS indica l’eritema transitorio o persistente, le teleangectasie e
le papule/pustole infiammatorie come manifestazioni cliniche primarie, mentre l’ispessimento
cutaneo (fima), il bruciore o sensazione puntoria, l’edema, la sensazione di xerosi cutanea e
l’interessamento oculare sono da considerare manifestazioni secondarie, che possono essere
presenti insieme alle caratteristiche primarie o apparire indipendentemente. La manifestazione
quasi sempre presente è l’eritema centrofacciale diffuso (ECD), che aumenta di intensità durante
i flushing. La reazione è dovuta alla dilatazione dei vasi superficiali cutanei. Altre lesioni sono
presenti, con maggiore o minore frequenza, solo in alcuni pazienti.
La tradizionale classificazione della rosacea in sottotipi (utilizzata anche nelle principali linee
guida) nasce dall’esigenza di raggruppare le presentazioni cliniche sulla base di specifici segni e
sintomi. La classificazione prevede 4 sottotipi di rosacea: eritemato-teleangectasica (sottotipo
1); papulo-pustolosa (sottotipo 2); sottotipo 1 o 2 con interessamento oculare; e fimatosa
(sottotipo 3).
Sottotipi
➜ SOTTOTIPO 1: ROSACEA ERITEMATO-TELEANGECTASICA
È la forma più comune clinicamente caratterizzata dall’ECD secondario a intensa vasodilatazione
senza lesioni infiammatorie, spesso accompagnato da sintomi di sensibilità cutanea (bruciore,
sensazione puntoria). L’ECD può diventare persistente per la comparsa di numerose e marcate
teleangectasie. La rosacea eritemato-teleangectasica si può presentare con diversi gradi di gravità.
Nella forma più lieve, le vampate di rossore sono solo occasionali mentre le teleangectasie sono
appena percepibili. Nel tempo gli episodi di flushing possono diventare più frequenti, l’eritema
più accentuato e persistente e le teleangectasie più marcate e numerose. Infine, nella forma
grave l’eritema diviene persistente con accentuazioni provocate da episodi di flussi molto intensi
mentre le teleangectasie formano un reticolo particolarmente evidente. Può essere presente
un ECD di varia intensità dovuto a infiammazione perivascolare e linfedema [Fig. 2] .
Figura 2
Rosacea eritemato-
teleangectasica di grado lieve (A)
e grave (B)
A B
➜ SOTTOTIPO 2: ROSACEA PAPULO-PUSTOLOSA
La forma papulo-pustolosa (PPR) si presenta con lesioni infiammatorie (papule e/o pustole),
predominantemente centrofacciali che di norma si accompagnano ad eritema. Anche per questo
sottotipo esistono diversi livelli di gravità. Nella forma lieve si notano solo poche papule e pustole e12 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
l’eritema persistente è poco evidente; a mano a mano che la patologia si aggrava papule e pustole
aumentano di numero e l’eritema persistente aumenta di intensità fino a che, nei casi più gravi, alle
papule e pustole si associa un eritema rosso-violaceo che, in alcuni casi, può assumere l’aspetto di
placche eritemato-edematose [Fig. 3].
Figura 3
Rosacea papulo-pustolosa
di grado lieve (A)
e grave (B)
A B
➜ SOTTOTIPO 1 O 2 CON INTERESSAMENTO OCULARE
L’interessamento oculare accompagna di solito i sottotipi 1 e 2, interessando circa il 50% dei pazienti.
Nella maggior parte dei casi colpisce le palpebre, ma può anche coinvolgere congiuntiva, sclera o
cornea. La sua intensità è di norma indipendente dalla gravità delle manifestazioni cutanee.
Anche l’interessamento oculare può manifestarsi in forme diverse. Nella forma più lieve sono
presenti xeroftalmia e prurito, con teleangectasie ed eritema del margine palpebrale e lieve con-
gestione dei vasi congiuntivali. Nelle forme più
Figura 4 gravi, le sensazioni puntorie e il bruciore oculari
Rosacea con interessamento divengono più consistenti, i margini palpebrali
oculare
mostrano desquamazione, eritema ed edema
e l’iperemia congiuntivale si acutizza. La forma
grave è caratterizzata da dolore, fotosensibi-
lità e riduzione della capacità visiva; in misura
minore possono inoltre associarsi alterazioni
corneali, con potenziale perdita della vista, e
scleriti [Fig. 4].
➜ SOTTOTIPO 3: ROSACEA FIMATOSA
È caratterizzato dall’iperplasia del tessuto connettivo e delle ghiandole sebacee. Spesso la rosacea
fimatosa coesiste con lesioni tipiche di altri sottotipi. Il tipo più comune è quello che interessa il
naso (rinofima), tuttavia anche altre aree del viso possono essere interessate: mento (gnatofima),
fronte (metofima), orecchie (otofima) o palpebre (blefarofima).
Nella forma più lieve si nota solo una leggera prominenza degli orifizi follicolari, ma non si nota
ipertrofia del tessuto connettivo o delle ghiandole sebacee, né modificazione dell’aspetto del
naso. Nella forma di grado intermedio si ini-
Figura 5 zia a osservare un certo gonfiore del naso con
Rosacea fimatosa lieve ipertrofia del tessuto connettivale e delle
ghiandole sebacee.
Infine, nella forma grave il naso appare notevol-
mente modificato di forma e dimensione, con
superficie irregolare e con follicoli ampiamente
dilatati per la marcata ipertrofia delle ghiandole
sebacee e del tessuto connettivo [Fig. 5].Indicazioni di un Expert Panel italiano 13
➜ FORME PARTICOLARI
La rosacea si può poi presentare in forme particolari, che di norma si manifestano solo in una
piccola percentuale dei pazienti e che comprendono:
• rosacea conglobata: con ampi noduli infiammatori e placche con infiltrazione e indurimento
dei tessuti;
• rosacea fulminans: colpisce solo le giovani donne, di norma dopo la gravidanza, e ha insorgenza
acuta (giorni o poche settimane). Si manifesta con lesioni del viso (fronte, guance e mento),
numerose pustole e noduli. È inoltre caratterizzata da seborrea;
• rosacea granulomatosa (o lupoide): è caratterizzata da papule rosso-brune e noduli disseminati
che possono comparire nella zona periorale, sugli zigomi o sulle palpebre ma anche raggruppati
in aree ristrette .
Dal sottotipo al fenotipo
Un approccio diagnostico e terapeutico basato sui sottotipi ha dei limiti, in quanto i sottotipi spesso
tendono a sovrapporsi [Fig. 6], rendendo talvolta complessa la gestione pratica. Inoltre, i sottotipi
di per sé non tengono in considerazione la cronicità della patologia e l’evoluzione delle manife-
stazioni cliniche del medesimo individuo nel tempo. La classificazione per sottotipo potrebbe non
coprire l’intera gamma delle presentazioni cliniche e rischia di non dare il dovuto risalto al grado
di gravità delle singole manifestazioni. In risposta all’esigenza di superare questi limiti, il gruppo
ROSacea COnsensus (ROSCO), un panel internazionale costituito da 17 esperti dermatologi e
3 oftalmologi, ha recentemente proposto un nuovo approccio diagnostico/terapeutico basato sul
fenotipo, cioè sulle caratteristiche individuali osservabili nel paziente.23 Un approccio basato sul
fenotipo consente di focalizzarsi maggiormente sulla presentazione clinica e sui problemi del singolo
paziente e permette anche l’ottimizzazione della terapia, considerato che i trattamenti disponibili
sono mirati a specifiche manifestazioni cliniche della malattia.
Nel documento di consenso ROSCO, due manifestazioni cliniche sono considerate diagnostiche,
indipendentemente da altre caratteristiche: l’eritema centrofacciale persistente associato a inten-
Figura 6
sificazione periodica, e le lesioni fimatose. Flushing, teleangectasie, papule/pustole infiammatorie Potenziale sovrapposizione
e interessamento oculare sono considerate caratteristiche maggiori, ma non individualmente di manifestazioni cliniche
diagnostiche (è necessaria quindi la compresenza di almeno due caratteristiche maggiori ai fini nei sottotipi di rosacea
diagnostici) [Tabella 1] .23 (Modificata da 23)
Eritemato-teleangectasica Papulo-pustolosa Fimatosa Oculare
Eritema facciale transitorio o persistente
Teleangectasia
Lesioni infiammatorie (papule/pustole)
Alterazioni fimatose
Sintomi oculari14 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
Tabella 1
Presentazioni cliniche Caratteristiche diagnostiche Caratteristiche maggiori Caratteristiche secondarie
della rosacea ed elementi
diagnostici secondo
Eritema centrofacciale persistente Flushing/eritema transitorio Sensazione di bruciore
il panel ROSCO
associato a intensificazione della cute
(Modificata da 23)
periodica da potenziali fattori
scatenanti
Lesioni fimatose Papule e pustole infiammatorie Sensazione di puntura della
cute
Teleangectasia Edema
Manifestazioni oculari: Sensazione di xerosi della
• Teleangectasia dei margini cute
palpebrali
• Blefarite
• Cheratite/congiuntivite
Impatto della malattia e scale di valutazione
La rosacea ha un notevole impatto sulla vita del paziente, sia per l’aspetto cosmetico (che può
condizionare anche pesantemente i rapporti interpersonali), sia per i sintomi clinici associati. Rispetto
alla popolazione generale, i pazienti con rosacea presentano con maggiore frequenza sentimenti
di imbarazzo, depressione, ansia nei rapporti sociali e, complessivamente, peggiore qualità della
vita (QoL).24,25 Da uno studio condotto su due ampie banche dati US per le visite ambulatoriali, i
pazienti con rosacea presentavano un alto rischio di comorbilità con depressione (odds ratio 4,81;
IC 95% 1,39-16,62).26
Una recente indagine internazionale, condotta su più di 6800 soggetti (il 12% dei quali si era di-
chiarato affetto da rosacea), ha valutato l’impatto dell’eritema facciale associato alla rosacea sulle
percezioni subconsce e prime reazioni in ambito di vita lavorativa e rapporti sociali.27 È risultato
che le persone con eritema facciale evocavano prime impressioni di tipo negativo essendo con-
siderate meno affidabili e meno sicure di sé, sulla base del loro aspetto, rispetto ai soggetti senza
eritema, con percezioni negative anche a livello di presunto successo lavorativo e vita personale.
Dall’indagine è emerso come la rosacea spesso non venga considerata una malattia, e quindi non
si ritiene di doversi rivolgere al medico di famiglia o specialista per curarla. Solo il 10% circa dei
soggetti intervistati dichiaratisi affetti da questa condizione aveva una diagnosi medica. Per questi
ultimi, però, la probabilità di tenere sotto controllo l’eritema tramite farmaci e cambiamenti nello
stile di vita era quasi raddoppiata rispetto ai soggetti che non avevano richiesto attenzione medica
(39% vs 20%; pIndicazioni di un Expert Panel italiano 15
TERAPIA
Non esiste a tutt’oggi una cura definitiva per la rosacea. È tuttavia disponibile una serie di terapie
(molte delle quali sviluppate negli ultimi anni) che, utilizzate nel contesto clinico adeguato, con-
sentono di migliorare i sintomi, le manifestazioni cliniche e la percezione del malato verso la sua
malattia, permettendogli un miglioramento della qualità di vita.
Approccio terapeutico
La finalità della terapia è quella di ridurre il più possibile la gravità delle manifestazioni e di migliorare
l’impatto socio-psicologico della malattia. Gli obiettivi proposti dal panel ROSCO,23 che tengono
conto delle percezioni e delle aspettative del paziente, sono i seguenti:
• cute priva o quasi priva di lesioni;
• riduzione del grado di gravità delle manifestazioni cliniche;
• riduzione della frequenza delle recidive (flares);
• miglioramento delle manifestazioni riportate dal paziente (visibili e non);
• soddisfazione del paziente riguardo al trattamento;
• riduzione dell’impatto della rosacea sul paziente.
Attualmente, l’approccio terapeutico prevalente si basa sui sottotipi clinici.Tuttavia, come anticipato
nel capitolo precedente, la transizione dal sottotipo al fenotipo offre dei vantaggi. Un trattamento
scelto in base alle manifestazioni cliniche presenti piuttosto che sul sottotipo può migliorare l’outco- Tabella 2
me del paziente consentendo di focalizzarsi sugli aspetti della malattia percepiti dal soggetto come Trattamento delle
presentazioni cliniche
più invalidanti. Il gruppo internazionale ROSCO si è fatto interprete di questa istanza (del resto
della rosacea basato
già accolta da esperti a livello locale) e ha recentemente pubblicato un documento di consenso sul fenotipo secondo
con raccomandazioni terapeutiche basate sul fenotipo [Tabella 2], integrando le evidenze cliniche il panel ROSCO
recensite nella Cochrane Review del 20154 con l’esperienza dei membri del panel.30 (Modificata da 30)
Eritema Papule/pustole infiammatorie Teleangectasia Fima
Transitorio Persistente Lieve Intermedio/Grave Clinicamente Non clinicamente
infiammatorio infiammatorio
α-adrenergici Brimonidina top Ivermectina top Ivermectina top Elettro-dessicazione Doxiciclina 40 Modalità fisiche
top mg PO
β-bloccanti IPL Acido azelaico Doxiciclina 40 mg IPL Isotretinoina PO
PO top PO
PDL Metronidazolo Isotretinoina PO Laser terapia
top
Doxiciclina 40
mg PO
Indicazioni cosmetologiche (SPF 30+, idratanti, detergenti delicati, evitare fattori scatenanti)
Top=topico; PO=orale; IPL=intense pulsed light; PDL=pulsed dye laser16 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
La recente Cochrane Review sugli interventi per la rosacea ha incluso 106 studi clinici controllati
randomizzati, introducendo valutazioni della qualità dell’evidenza secondo i criteri del Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group.4
Nell’ampia gamma di terapie disponibili vi sono approcci di natura diversa (sostanze farmaco-
logiche e terapie fisiche) e presidi con vari meccanismi d’azione, per uso topico o sistemico.
Solo le principali terapie verranno qui prese in considerazione. I trattamenti topici compren-
dono brimonidina per l’eritema e ivermectina o metronidazolo o acido azelaico per la forma
papulo-pustolosa. Tra le terapie sistemiche, doxiciclina al dosaggio antinfiammatorio di 40 mg
riveste un ruolo chiave per la terapia delle lesioni infiammatorie papulo-pustolose. Le terapie
fisiche sono utilizzate soprattutto per il trattamento delle teleangectasie. Oltre alle terapie
propriamente dette, la cura della cute riveste un ruolo accessorio ma importante per garantire
il mantenimento dei risultati ottenuti.
Terapie topiche
➜ BRIMONIDINA
Brimonidina, un agonista altamente selettivo del recettore α2-adrenergico, è l’unica terapia topica
approvata per il trattamento dell’eritema facciale da rosacea.31 Il razionale di impiego è legato al suo
potente effetto vasocostrittore e antinfiammatorio.32 Il farmaco è anche in grado di ridurre l’intensità
delle teleangectasie associate all’eritema tramite una riduzione del flusso sanguigno regionale.33-35
L’efficacia e tollerabilità di brimonidina nei pazienti con eritema da rosacea di grado moderato o
grave sono state valutate in diversi studi di fase 2 e 3, che hanno utilizzato (oltre a misurazioni co-
lorimetriche) due strumenti per misurare gli effetti del trattamento sull’eritema: Clinician’s Erythema
Assessment (CEA) e Patient’s Self-Assessment (PSA). Complessivamente, brimonidina ha mostrato
un’efficacia significativamente maggiore rispetto al veicolo nel ridurre l’eritema, e il trattamento è
risultato ben tollerato, con eventi avversi lievi e transitori.31,33,34,36
Nei due studi registrativi di fase 3, controllati con placebo (il solo veicolo), una percentuale signifi-
cativamente maggiore di pazienti trattati con brimonidina gel 0,5% mostrava, nei giorni 1, 15 e 29,
una riduzione di 2 punti in entrambe le scale CEA e PSA (endpoint primario) rispetto al placebo,
con effetto fino a 12 ore dal trattamento.34 La rapida insorgenza d’azione è stata confermata in
un’ulteriore analisi dei dati forniti da questi due studi: si è visto che in entrambi i trial la percentuale
di pazienti che ottenevano un miglioramento di un grado sulle scale CEA e PSA era notevolmente
superiore 30 minuti dopo l’applicazione del farmaco, rispetto al veicolo.37 Un’analisi successiva ha
valutato il grado di soddisfazione dei pazienti
trattati con brimonidina, mettendo in correla-
I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI
zione i classici parametri di valutazione dell’ef-
• Forme farmaceutiche disponibili: brimonidina tartrato 0,5% gel ficacia (CEA e PSA) con la Patient’s Assessment
• Frequenza di somministrazione: 1 volta al giorno of Appearance (PAA). I risultati hanno mostrato
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: negli studi clinici una correlazione significativa (pIndicazioni di un Expert Panel italiano 17 a 12 mesi .39 Anche in associazione con altre terapie, l’efficacia di brimonidina è risultata evidente fin dalla prima applicazione (riduzione CEA da 3,1 a 1,7 e dello score PSA da 3,1 a 2,1 nelle prime 3 ore) per poi continuare nel corso delle applicazioni successive mantenendosi stabile a 12 mesi. Il trattamento è stato ben tollerato, senza differenze significative tra i pazienti trattati con la sola brimonidina e quelli che ricevevano anche altri farmaci. La maggior parte degli eventi avversi era di natura dermatologica e di grado lieve o moderato.39 Nella Cochrane Review, i principali studi clinici di brimonidina sono stati giudicati di alta qualità e forniscono evidenza sull’efficacia del farmaco. Nell’esperienza pratica di molti dermatologi, una percentuale di pazienti (generalmente stimata intorno al 10-20%) trattati con brimonidina riporta un peggioramento dell’eritema, solitamente indicato con il termine generico (e spesso improprio) di “rebound” e che probabilmente vede coinvolti meccanismi fisiopatologici diversi.40 Il peggioramento dell’eritema rispetto al basale si verifica solitamente entro le prime 6 ore dall’applicazione (eritema paradosso) o al termine dell’effetto del farmaco (10-12 ore). Generalmente, il fenomeno si presenta all’inizio del periodo di trattamento, e si risolve spontaneamente nel giro di 12-24 ore dall’interruzione del farmaco. Il paziente dovrebbe essere coinvolto nella decisione su come gestire questi episodi (continuazione della terapia o interruzione, temporanea o permanente, della stessa). Sono anche possibili casi di dermatite allergica da contatto, che in genere si manifestano 3-4 mesi dopo l’inizio della terapia. Per ottimizzare i risultati terapeutici con brimonidina e la soddisfazione del paziente, Tanghetti et al. suggeriscono di adottare un piano che prevede vari passi, quali: minimizzare l’infiammazione do- vuta a skincare inadeguata, ricorrere eventualmente a terapie concomitanti ed educare il paziente sulle modalità di applicazione (cioè distribuire uniformemente uno strato sottile, partendo da una piccola quantità), sulla necessità di evitare fattori scatenanti e sulla possibilità che si manifesti un peggioramento dell’eritema nel corso del trattamento.40 Il trattamento della rosacea eritemato-teleangectasica (ETR) con brimonidina può anche non risultare efficace in quanto a livello clinico non sempre è facile distinguere l’eritema di fondo, re- sponsivo al farmaco, dalla componente superficiale teleangectasica, che invece non risente di tale trattamento. Un recente studio su 10 pazienti (5M, 5F; età: 32-65 anni) affetti da ETR ha dimostrato come alcune metodiche non invasive quali la fotografia digitale e la videodermatoscopia, capaci invece di discernere le due componenti, siano utili per identificare i pazienti ideali per il trattamento con brimonidina.41 In particolare, la valutazione strumentale ha consentito di identificare 3 gruppi di pazienti: il primo con marcato eritema di fondo e minime teleangectasie, il secondo con marcati eritema di fondo e teleangectasie e il terzo con minimo eritema di fondo e marcate teleangectasie. La risposta clinica alla brimomidina veniva poi valutata nei 3 gruppi rispettivamente come eccellente, moderata/buona e lieve/assente. In conclusione, tali metodiche non invasive potendo differenziare la componente vascolare profonda da quella superficiale sono utili per identificare i pazienti con ETR eleggibili per il trattamento con brimonidina da sola, con brimonidina e laser vascolare o con laser vascolare da solo. ➜ IVERMECTINA A poco tempo dall’immissione in commercio in Italia nel settembre 2015, ivermectina è diventata il farmaco di riferimento per il trattamento topico della rosacea papulo-pustolosa. Ivermectina è un lattone macrociclico semisintetico appartenente alla classe delle avermectine che esplica sia un’attività infiammatoria, sia un’attività antiparassitaria ad ampio spettro nei confronti di endo- ed ectoparassiti (incluso Demodex spp.), ed è utilizzato da molti anni nel trattamento di varie parassitosi umane e di interesse veterinario.42,43 Su questo doppio meccanismo d’azione si fonda il razionale d’impiego di ivermectina nella rosacea (per quanto non siano ancora interamente chiari i meccanismi alla base dei benefici clinici osservati con questo farmaco). Ivermectina esplica la sua attività antinfiammatoria inibendo i processi di fagocitosi e chemiotassi dei neutrofili, inibendo la produzione delle citochine infiammatorie e in particolare di TNF-α, di IL-1β e di IL-6 e aumentando nel contempo il rilascio di IL-10.42,43
18 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
L’attività acaricida nei confronti di Demodex
I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI avviene tramite inibizione dei canali del cloro
regolati dal glutammato, presenti solo negli in-
• Forme farmaceutiche disponibili: ivermectina 1% crema vertebrati.
• Frequenza di somministrazione: 1 volta al giorno L’efficacia di ivermectina crema all’1% nel
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: negli studi clinici trattamento della rosacea papulo-pustolosa
la somministrazione è stata per almeno 12-16 settimane (fino a 52 sett), con
è stata dimostrata in tre studi randomizzati
un’insorgenza dell’effetto già alla terza settimana di trattamento
• L’evidenza clinica da studi recenti permette di considerare ivermectina il farmaco di fase 3, due in doppio cieco controllati con
topico di prima scelta per la rosacea papulo-pustolosa placebo44 e uno in singolo cieco controllato
con metronidazolo.45
Nella valutazione dei recensori della Cochrane
Review, ivermectina ha mostrato con evidenza di alta qualità un miglioramento statisticamente
significativo e clinicamente importante rispetto al placebo, mostrandosi anche lievemente più
efficace di metronidazolo nel miglioramento della qualità della vita e degli outcome clinici.4
Nei due studi vs placebo, di disegno simile, 683 e 688 pazienti con rosacea papulo-pustolosa
di grado da moderato a grave hanno ricevuto ivermectina 1% (applicata 1 volta al dì) o il solo
veicolo per 12 settimane. Al termine dello studio, una percentuale significativamente maggiore
dei pazienti trattati con ivermectina, rispetto al veicolo, ha ottenuto il successo terapeutico
(definito come assenza/quasi assenza di papule/pustole ed eritema secondo l’Investigator’s Global
Assessment, IGA): 38,4% vs 11,6% (studio A) e 40,1% vs 18,8% (B) (pIndicazioni di un Expert Panel italiano 19
trattati con ivermectina ha riportato una differenza minima clinicamente importante (MCID, de-
finita come una riduzione dal basale di ≥4 punti nel Dermatology Life Quality Index) rispetto a
metronidazolo, sia al termine delle 16 settimane di trattamento (65,4% vs 39,2%; p=0,001), sia al
termine del follow-up a 52 settimane (68,8% vs 40,4%; p=0,003).48
Il miglioramento nella qualità della vita rispecchia gli outcome clinici: 82,5% di pazienti trattati con
ivermectina vs 63,0% nel gruppo con metronidazolo presentavano uno score IGA di “assenza o
quasi totale assenza” di lesioni.48
Recentemente, l’efficacia e la tollerabilità di ivermectina rispetto agli altri trattamenti topici utiliz-
zati nella rosacea papulo-pustolosa di grado moderato-grave sono state valutate anche mediante
una metanalisi a rete (network meta-analysis), che ha incluso i dati di 19 studi clinici.49 Da questa
indagine emerge che ivermectina crema 1% 1 volta/die è associata ad una probabilità di successo
terapeutico a 12 settimane significativamente maggiore rispetto ad acido azelaico gel 15% 2 volte/die
o metronidazolo crema 0,75% 2 volte/die. Rispetto al trattamento con acido azelaico, ivermectina
comporta inoltre un rischio minore di sviluppare eventi avversi.
➜ METRONIDAZOLO
Metronidazolo è un antimicrobico ad ampio raggio, con attività antiprotozoaria e antinfiammatoria.
Il meccanismo d’azione con cui determina una riduzione delle lesioni infiammatorie nella rosacea
si suppone legato alle sue proprietà antinfiammatorie e di diminuzione della produzione di specie
reattive dell’ossigeno da parte dei neutrofili.50
Metronidazolo per via topica è stato impiegato per il trattamento della rosacea fin dagli anni ’50 e
a supporto della sua efficacia esiste una consi-
stente mole di studi clinici randomizzati, recensiti
e valutati nella Cochrane Review.4 I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI
Gli studi hanno valutato l’impiego del farmaco
nelle forme papulo-pustolose, rilevando un mi- • Forme farmaceutiche disponibili: metronidazolo 0,75% crema, gel, emulsione
glioramento delle lesioni statisticamente signifi- cutanea; 1% gel
cativo rispetto al veicolo. In alcuni studi è stato • Frequenza di somministrazione: 2 volte al giorno
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: durante l’uso
inoltre evidenziato un effetto sulla componente clinico i miglioramenti si verificano entro le prime 3 settimane di trattamento e
eritematosa. L’effetto si esplica in media dopo continuano progressivamente fino alla 12a settimana. Di norma viene suggerita la
4 settimane di trattamento. Metronidazolo è
51
somministrazione per 3 mesi, in monoterapia o in associazione a farmaci sistemici.
risultato inoltre utile nella terapia di manteni- L’applicazione in monoterapia può essere protratta per 6 mesi, una volta al giorno
mento.52-55 Il farmaco è ben tollerato: gli eventi
avversi, tipicamente xerosi cutanea, prurito e
bruciore, si verificano con una frequenza sovrapponibile a quella del veicolo.56 Non si sono riscon-
trate differenze statisticamente significative tra le due concentrazioni normalmente usate (0,75%
o 1%)55,57 né tra le diverse forme farmaceutiche disponibili58,59 né tra l’applicazione una volta al
giorno o due volte al giorno.31 Nella valutazione della Cochrane Review, l’evidenza per l’efficacia di
metronidazolo vs placebo nel trattamento della rosacea papulo-pustolosa è di qualità moderata.4
➜ ACIDO AZELAICO
L’acido azelaico è un acido grasso dicarbossilico saturo in grado si esercitare un effetto antinfiam-
matorio riducendo la formazione di specie reattive dell’ossigeno, e attraverso una interferenza
con il Peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPARγ), un fattore di trascrizione che controlla la
risposta infiammatoria cellulare.60
Nel trattamento della rosacea, l’efficacia vs placebo è stata dimostrata in diversi studi clinici, con
una evidenza di alta qualità secondo i criteri adottati nella Cochrane Review.4 Complessivamente, la
remissione completa o un consistente miglioramento sono stati riscontrati nel 70-80% dei pazienti
trattati con acido azelaico vs 50-55% dei controlli trattati con il solo veicolo.6120 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
Gli eventi avversi più comunemente associati
I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI al farmaco sono stati bruciore o irritazione nel
sito di applicazione. Non sono state rilevate
• Forme farmaceutiche disponibili: acido azelaico 15% gel differenze in termini di efficacia tra acido aze-
• Frequenza di somministrazione: 1-2 volte al giorno laico 15% gel applicato una volta o due volte al
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: in generale giorno.62 Studi di confronto tra acido azelaico
si osserva un miglioramento dopo 4 settimane. Per ottenere risultati ottimali, il
15% e metronidazolo 0,75% e 1% non mostra-
trattamento può essere protratto per diversi mesi in accordo con l’esito clinico.
Nel caso in cui non si abbia miglioramento dopo 2 mesi o in caso di esacerbazione no differenze statisticamente significative tra i
della rosacea, si raccomanda la sospensione e di prendere in considerazione altre due interventi63,64 mentre in uno ulteriore gli
alternative terapeutiche investigatori propendevano per una maggiore
• Precauzioni: può causare irritazione cutanea efficacia dell’acido azelaico.65 La qualità dell’evi-
denza degli studi comparativi è stata giudicata
da bassa a moderata.4
➜ CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE
Per quanto non siano ancora stati pubblicati studi di economia sanitaria che abbiano confrontato nel
contesto italiano le tre terapie topiche disponibili per il trattamento della rosacea papulo-pustolosa,
dati preliminari da una recente analisi di costo-efficacia suggeriscono che il trattamento con iver-
mectina crema 1% 1 volta/die potrebbe essere meno costoso di quello con metronidazolo crema
0,75% 2 volte/die (Data on file 2017). Nello studio sono stati considerati i costi pagati direttamente
dal paziente e non rimborsabili per farmaci e consultazioni (costi riferiti al 2016 in Italia) per un
periodo di 3 anni, utilizzando un modello di Markov sviluppato in uno studio statunitense23 e basato
sui dati ottenuti nello studio ATTRACT.23,66 I costi totali per il paziente, nel periodo considerato,
sono risultati pari a € 578 con ivermectina vs € 602 con metronidazolo. Mentre i costi dei farmaci
erano simili nei due gruppi, i pazienti trattati con ivermectina beneficiavano di costi inferiori rispetto
alle visite mediche, grazie anche al maggior numero di giorni liberi da malattia con ivermectina vs
metronidazolo (626 vs 562). Un’analisi di sensibilità ha confermato la robustezza delle conclusioni
anche a fronte di variazioni negli scenari di base. Considerando una disponibilità a pagare di € 6000/
QALY (quality-adjusted life-year), ivermectina è verosimilmente più costo efficace di metronidazolo
nel 99% dei casi (Data on file 2017).
Nello studio di Taieb et al., la costo-efficacia di ivermectina crema 1% 1 volta/die è emersa nei
confronti sia di metronidazolo crema 0,75% 2 volte/die, sia di acido azelaico gel 15% 2 volte/
die con una riduzione dei costi per visite mediche del 15% vs metronidazolo e del 20% vs
acido azelaico.66
Terapie sistemiche
➜ DOXICICLINA 40 MG
Gli antibiotici sono ampiamente utilizzati dai dermatologi per il trattamento delle infezioni cutanee,
e quindi anche in dermatologia si pone la necessità contenere il più possibile la prescrizione di
antinfettivi per ridurre il rischio di incrementare l’antibioticoresistenza. Doxiciclina 40 mg a rilascio
modificato, a dosi subantimicrobiche, risponde a questa esigenza ed è attualmente l’unico agente
per uso sistemico approvato per il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea. In ambito
odontoiatrico, si è visto che un utilizzo anche prolungato (9 mesi) di doxiciclina 40 mg non ha effetti
significativi sulla percentuale di isolamento di ceppi antibioticoresistenti.67
L’efficacia nel trattamento della rosacea è dovuta principalmente all’effetto antinfiammatorio, che
si esplica attraverso vari meccanismi, quali inibizione delle metalloproteinasi della matrice (MMP),
riduzione della chemiotassi dei neutrofili, inibizione del monossido di azoto e relativa vasodilatazione
e riduzione dei radicali liberi.68 In particolare, doxiciclina è in grado di inibire l’attivazione di callicreina
5 e, conseguentemente, la produzione di catelicidina LL-37.69 La soppressione della formazioneIndicazioni di un Expert Panel italiano 21
di catelicidina LL-37 attraverso l’inibizione delle
MMP è clinicamente rilevante, in quanto in grado I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI
di interferire con la cascata dell’infiammazione
che causa le specifiche manifestazioni cliniche • Forme farmaceutiche disponibili: doxiciclina 40 mg cpr a rilascio modificato
della rosacea. • Frequenza di somministrazione: 1 volta al giorno, preferibilmente a digiuno
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: si consiglia la
Efficacia e tollerabilità della dose antinfiamma-
rivalutazione del paziente a 6 settimane dall’inizio della terapia
toria di doxiciclina 40 mg nei pazienti con ro- • Doxiciclina è l’unico agente con uno specifico dosaggio giornaliero e una specifica
sacea papulo-pustolosa, in monoterapia o in formulazione (approvato per il trattamento della rosacea) sviluppato per avere un
associazione ad altri farmaci, sono state stabilite effetto antinfiammatorio e non antimicrobico
in numerosi trial clinici.4 I due studi registrativi di
fase 3 hanno dimostrato (con evidenza di alta
qualità secondo la Cochrane Review) che doxiciclina 40 mg somministrata una volta al dì per 16
settimane era in grado di ridurre sia il numero delle lesioni (papule, pustole e noduli) sia l’intensità
delle lesioni, misurata tramite i punteggi IGA e CEA.69 Al termine dello studio, la percentuale di
pazienti con una riduzione di ≥2 punti nello score IGA era del 45,7% nel gruppo trattato con
doxiciclina vs 25,8% nel gruppo placebo (p22 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico
dosaggio da 50 a 100 mg due volte al giorno per 6-12 settimane.79 Nei pazienti con intolleranza alle
tetracicline, i macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina) possono rappresentare un’alternativa
terapeutica; gli studi che ne hanno valutato l’efficacia non sono tuttavia di elevata qualità e pertanto
il loro impiego è da considerarsi off-label.4 Eritromicina viene impiegata al dosaggio di 250-1000 mg/
die, claritromicina a 250 mg a giorni alterni per 4 settimane. Azitromicina (al dosaggio di 500 mg tre
volte a settimana per un mese, indi 250 mg 3/sett. per un mese e infine 250 mg 2/sett. per un mese)
ha dimostrato efficacia simile a quella di doxiciclina 100 mg/die nel ridurre le lesioni infiammatorie.80
Metronidazolo orale (250 mg) ha mostrato efficacia simile a quella della tetraciclina nel ridurre
papule e pustole.81 Tuttavia, gli studi sono stati condotti in un numero limitato di soggetti e attual-
mente l’impiego di metronidazolo orale nella rosacea è da considerarsi off-label.
Il principale limite degli antibiotici a dosi standard è l’insorgenza di resistenze; essi sono inoltre
gravati da effetti collaterali farmaco-specifici, quali fotosensibilità o reazioni avverse gastrointestinali.
➜ ISOTRETINOINA
Isotretinoina (acido 13-cis-retinoico) è un retinoide sintetico derivante dal retinolo (vitamina A)
in grado di ridurre la produzione sebacea e con attività antinfiammatoria, immunomodulatrice e
antineoplastica.29,82 I primi dati sull’efficacia di isotretinoina orale nel trattamento della rosacea
derivano da studi condotti negli anni ’80. Più recentemente, ne è stata dimostrata l’efficacia verso
pustole, papule, eritema e teleangectasie83 e nella rosacea papulo-pustolosa e fimatosa (solitamente
al dosaggio di 0,3 mg/kg), con effetti non inferiori a quelli di doxiciclina.84 In soggetti con forme
resistenti o recidivanti di rosacea, non a rischio teratogeno, è stato utilizzato con successo uno
schema di “microdosaggio” continuativo (0,04-0,11 mg/kg/die).29 È stata inoltre dimostrata l’efficacia
di isotretinoina a basse dosi (10-20 mg/die) nella
rosacea papulo-pustolosa e nelle lesioni extra-
I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI
facciali.85 Questo farmaco è però gravato da un
profilo di tollerabilità sfavorevole, con il rischio
• Forme farmaceutiche disponibili: isotretinoina 5, 10, 20, 40 mg cps molli di eventi avversi quali teratogenicità, secchezza
• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto: la risposta clinica
delle mucose, dermatite, fotosensibilizzazione,
si osserva solitamente dopo 4-6 settimane
• L’uso di isotretinoina va riservato ai casi in cui gli altri trattamenti non abbiano dato innalzamento dei trigliceridi e anomalie nei test
esiti soddisfacenti (in Italia l’uso del farmaco è approvato solo per il trattamento di funzionalità epatica. Il suo uso è riservato
dell’acne). Il farmaco è teratogeno quindi ai casi più gravi che non rispondono alle
terapie di prima scelta.
Terapie fisiche
Nonostante la disponibilità di svariate terapie mediche, le terapie fisiche possono essere utili per
trattare alcune manifestazioni cliniche specifiche della rosacea, soprattutto le teleangectasie che,
come l’eritema, sono tra i segni più comuni e maggiormente visibili della rosacea. Queste caratteristi-
che spesso rappresentano un peso anche psicologico per il paziente, e ne inficiano quindi la qualità
di vita. La laser terapia e la luce pulsata possono essere efficacemente impiegate per trattare i vasi
sanguigni superficiali persistentemente dilatati
che non rispondono alle terapie mediche di
I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI
norma impiegate per trattare la forma papu-
lo-pustolosa, comprese le teleangectasie lineari
• Le terapie fisiche trovano impiego soprattutto nel trattamento di teleangectasie, e confluenti.86 Le terapie fisiche sono anche
eritema e lesioni fimatose. Sono spesso associate ad altri trattamenti o a interventi utilizzate nel trattamento del rinofima e delle
chirurgici
• Servirebbero più RCT con queste terapie per definirne meglio il ruolo nella gestione
lesioni fimatose, soprattutto i laser ablativi CO2
della rosacea ed erbium:yttrium-aluminum-garnet (Er:YAG).29
Queste tecniche sono in continua evoluzione eIndicazioni di un Expert Panel italiano 23 recenti innovazioni ne hanno ulteriormente incrementato l’efficacia: i dati recenti sul laser a colorante (pulsed dye laser, PDL) e la luce pulsata di ultima generazione (intense pulsed light, IPL) mostrano un’efficacia dal 50 al 100% in 1-2 sessioni di trattamento.87 Le terapie fisiche, tuttavia, sono state valutate in pochi studi clinici controllati e randomizzati, e complessivamente l’evidenza sull’efficacia di questi trattamenti è considerata di bassa qualità.4 ➜ TERAPIA FOTODINAMICA La terapia fotodinamica (off-label) è stata impiegata per il trattamento della rosacea soprattutto a carattere infiammatorio (variante papulo-pustolosa) con risultati contrastanti.88 La sua efficacia è probabilmente dovuta alla stimolazione del sistema immunitario e a un effetto antimicrobico.89 ➜ LASER TERAPIA Esiste un’ampia gamma di sorgenti laser impiegate nel trattamento della rosacea, quali il KTP 532 nm, il laser a colorante (PDL) 595 nm e il Nd:Yag 1064 nm. Il laser KTP è considerato efficace per il trattamento delle teleangectasie superficiali. Il PDL è considerato utile per il trattamento di lesioni vascolari superficiali. Il laser Nd:Yag 1064 nm è adatto al trattamento di lesioni vascolari meno superficiali e la ridotta interferenza con il cromoforo melanina ne consente un utilizzo più sicuro nei pazienti con pelle più scura. Nella rosacea, la laser terapia si è dimostrata efficace nelle teleangectasie, mentre risulta meno utile nell’eritema. È inoltre impiegata in combinazione con i trattamenti chirurgici per il trattamento del rinofima.90 ➜ LUCE PULSATA La luce pulsata (IPL) emette una luce policromatica non coerente a banda larga (500-1200 nm) e può essere resa più selettiva per l’emoglobina tramite l’impiego di filtri appositi. Il principio base consiste nell’assorbimento di fotoni da cromofori endogeni o esogeni sulla cute; questo trasferi- mento di energia genera calore, con la conseguente distruzione del target attraverso un processo denominato fototermolisi selettiva.91 L’efficacia nella rosacea, a lunghezza d’onda compresa tra 550 e 670 nm, è stata dimostrata da svariate esperienze cliniche.92-94 L’IPL riduce teleangectasie ed eritema, determinando un complessivo miglioramento della sinto- matologia che si mantiene fino a 6 mesi.94 Terapie di associazione e sequenziali La rosacea è una malattia cronica, in cui la sintomatologia tende a ripresentarsi trascorso un certo lasso di tempo dall’interruzione del trattamento. È inoltre caratterizzata da una costellazione di segni e sintomi e da gradi differenti di gravità che rendono spesso complessa la gestione. Spesso quindi un solo agente farmacologico non è in grado di far fronte a tutti gli aspetti. La terapia di combinazione o le terapie sequenziali, grazie anche all’immissione in commercio di nuovi agenti terapeutici, possono consentire al clinico di ottimizzare i risultati. Le combinazioni più utilizzate sono basate sull’associazione di un farmaco orale (doxiciclina 40 mg) + terapia topica, di due terapie topiche, o di una terapia topica + terapie fisiche. L’efficacia di doxiciclina 40 mg + terapie topiche per il trattamento delle lesioni papulo-pustolose è stata valutata in diversi studi, che hanno mostrato un più rapido instaurarsi dell’effetto terapeutico e un incremento dell’entità del miglioramento, principalmente in termini di conteggio delle lesio- ni .73,95-97 Da un sondaggio condotto negli USA, l’83,7% di 300 dermatologi intervistati utilizzava la combinazione doxiciclina + terapia topica nel trattamento iniziale di pazienti con PPR moderata o grave, per poi passare a un regime di monoterapia di mantenimento.98 È stato anche recentemente completato uno studio clinico controllato per la valutazione dell’ef- ficacia di brimonidina + ivermectina.99 I farmaci utilizzati per il trattamento delle papule-pustole sono in grado di ridurre le lesioni infiammatorie e l’eritema infiammatorio perilesionale, ma hanno
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