Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
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Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post- marketing? Rita Banzi Centro Politiche Regolatorie in Sanità Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano Firenze 7 giugno 2019
Outline ▪ Prove da studi non randomizzati in fase pre- autorizzativa ▪ Prove da studi non randomizzati nel post autorizzativa ▪ Scenari regolatori emergenti e il ruolo delle «real world evidence» ▪ Esempi virtuosi e rischi ▪ Spazio alle «real world evidence» per le domande giuste ▪ Considerazioni conclusive Non ho conflitti di interesse economico finanziari legati al contenuto di questa presentazione
L’immissione dei farmaci nel mercato (teoria) Agenzie regolatorie ▪ Approvazione basata sulla valutazione di qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto farmaceutico ▪ 2 RCT ▪ Generazione e valutazione dati post autorizzativi Agenzie HTA/pagatori ▪ Approcci e metodologie molto eterogenei ▪ In generale, largo uso di dati osservazionali, confronti indiretti, modelli, ecc.
L’immissione dei farmaci nel mercato
(pratica)
Approvazione sulla base di un solo RCT
✓ 2005 – 2012, FDA: 74/206 (36%) indicazioni
✓ 2018, FDA: 25/59 (42%) nuovi farmaci
✓ Frequente nel caso di malattie rare e oncologia
Approvazione sulla base di soli studi non randomizzati
▪ EMA (1995 – 2015)
✓ 51/723 (7%)
✓ In ambito oncologico: 41/71 (58%), in particolare leucemie e linfomi
▪ EMA e FDA (1999 – 2014)
✓ Circa ∼5 indicazioni per anno (EMA e FDA)
✓ FDA 54/403 (13%, 64 indicazioni)
✓ EMA 35/415 (8%, 44 indicazioni)
✓ In ambito oncologico: 66%, 49/74 indicazioni (EMA o FDA)
▪ Frequente l’uso di controlli esterni (storici, aggregati o dati individuali)
RWE
Downing et al BMJ Open 2014
IQVIA Report April 2019
Djulbegovic B et al J Clin Epid 2018
Hatswell et al BMJ Open 2016
Gorin et al BMJ Open 2019
In rare situazioni il debito informativo è tollerabile “Dramatic effect” ▪ Imatinib nella leucemia mieloide cronica ▪ Delamanid nella turbercolosi multi-resistenti Farmaci (davvero) orfani ▪ Terapie enzimatiche sostitutive (galsulfase nella mucopolisaccaridosi) Terapie (davvero) avanzate ▪ Holoclar: cellule epiteliali corneali umane autologhe espanse ex vivo nel danno corneale
Studi post autorizzativi
EMA: Post-Authorisation safety (or efficacy) studies (PASS e PAES)
▪ Molto eterogenei
▪ Possono o meno includere dati raccolti nella pratica clinica
▪ Esplorativi, pragmatici
▪ Prevalentemente osservazionali
▪ In certi casi raccomandati dall’Agenzia (aderenza alle raccomandazioni?)
RWE
▪ Enfasi sull’uso di registri di malattia
Di cosa si occupano gli studi post autorizzativi?
FDA, approvazioni senza specifici commitment (2009 -2012)
▪ 363/600 (60%): studi su nuove indicazioni o popolazioni allargate
▪ 122/600 (20%): studi sulla prima indicazione
✓ Piccoli campioni: mediana [interquartile range]: 44 [21-131] participanti
✓ 60% non randomizzati
✓ 75% in aperto
✓ 63% senza gruppo di controllo
✓ 17% con comparatore attivo
▪ 323/600 (54%): studi con almeno un outcome di sicurezza
Skydel et al Jama Open 2019
Pease et al BMJ 2017
Ricerca clinica post autorizzativa o marketing?
▪ Combinazione sacubitril/valsartan nello scompenso cardiaco
▪ EMA approva sulla base di uno studio contro enalapril che dimostra un beneficio in
termini di mortalità e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (3% in termini
assoluti)
▪ Non c’è unanimità nella decisione, i prescrittori sono riluttanti
▪ Studio osservazionale post autorizzazione non comparativo:
✓ sacubitril/valsartan
✓ terapia standard
▪ Obiettivo: definire quali sono i pazienti trattati con sacubitril/valsartan, non risolvere
le incertezze al tempo dell’approvazione
▪ Circa 6000 pazienti per coorte
▪ Farmaci coperti dall’SSN
Bertele’ et al EJIM 2017
8
“Paradigm shift toward a “life-cycle” regulatory
approach”
Sempre più frequentemente si tollera una maggiore incertezza al momento
dell’immissione sul mercato per rendere disponibili precocemente i nuovi trattamenti,
delegando alla fase post autorizzativa la definizione complessiva del profilo danni-
benefici
FDA EMA
1988 2012 1995
Circostanze eccezionali
Authorisation may be granted only for objective,
verifiable reasons […]
single phase II study annual reassessment of these conditions
Approvazioni condizionate
unmet medical needs
less complete data
specific obligations
1992 1992 2006
Kesselheim 2015 BMJ Art.18 Regolamento 726/2004
www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm405399.htm Regolamento 507/2006Nuovi orizzonti: autorizzazioni adattive, percorsi adattivi
▪ Approccio iterativo e di pianificazione ADAPTIVE LICENSING, 2012
prospettica delle attività di sviluppo e
commercializzazione
▪ Focus su bisogni clinici inevasi
▪ Non cambiano i framework legislativi
▪ Basato sul processo di autorizzazione ADAPTIVE PATHWAYs, 2015
condizionata, strumenti di farmacovigilanza e
monitoraggio post commercializzazione
▪ Uso dati osservazionali a “completamento” dei
dati da RCT e allargamento indicazioni
▪ Coinvolgimento precoce di agenzie HTA
RWE
Eichler Clin Pharmacol Ther 2012 e 2015Problemi delle approvazioni accelerate e condizionate
▪ Gap nelle prove di efficacia raramente colmati dalla ricerca post-marketing
▪ Insufficienti garanzie sulla sicurezza
▪ Difficile veicolare l’informazione sull’incertezza
▪ Ostacoli alla randomizzazione
▪ Trattamenti che diventano parte delle terapie standard e usati come confronti
per lo sviluppo di nuovi farmaci
▪ Difficile ritiro di farmaci dal mercato
▪ Difficile, se non impossibile, stabilire il valore clinico rispetto ad alternative
terapeutiche
▪ Narrazione enfatica (speranze, costi)
Banzi et al Eur J Int Med 2015
Pease et al BMJ 2017
Banzi et al BMJ 2017
Naci et al Jama 2017
Gyawali et al Jama Int Med 2019
…..Shift del paradigma
regolatorio
verso approvazioni
precoci e condizionate
Aumenta l’attenzione per i
dati raccolti in contesti
diversi da quello
sperimentale
Nuovo ruolo per le
«real world evidence»
12«Real world evidence»: molte definizioni, un po’ di
confusione
▪ 21st Century Cures Act&FDA
”data regarding the usage, or the potential benefits or risks, of a drug derived from sources other than
randomized clinical trials” - “information on health care that is derived from multiple sources outside
typical clinical research settings, including EHRs, claims and billing data, product and disease
registries, and data gathered through personal devices and health applications”
▪ Innovative Medicine Initiative’s GetReal consortium
“umbrella term for data regarding the effects of health interventions that are not collected in the
context of conventional RCTs, collected both prospectively and retrospectively from observations of
routine clinical practice”
Definizioni eterogenee che hanno creato confusione e alimentato una
contrapposizione ideologica e narrativa rispetto agli RCT
https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act
https://www.imi-getreal.eu/Real world data e «real world evidence»
Molti metodi per «aggregare/analizzare» i data
✓ Randomizzazione (sempre meglio, se fattibile)
✓ Studi osservazionali prospettivi o retrospettivi
✓ Metodologie ibride
EVIDENCEValutazione dell’efficacia: Salford Lung Studies
▪ Due studi di fase III pre autorizzativi
▪ Sponsor Glaxo Smith Kline
▪ Broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma
▪ Setting “most digitally mature organization in the UK NHS”
▪ Informazioni sull’efficacia in condizioni cliniche “reali”
▪ Partecipanti randomizzati a
✓ combinazione fluticasone furoato e vilanterolo
✓ terapia standard
▪ Criteri di inclusion ampi, poche visite di follow up
▪ 7200 partecipanti
▪ Esiti valutati attraverso le cartelle cliniche elettroniche
…un RCT pragmatico …
Vestbo NEJM 2016
Woodcock The Lancet 2017Valutazione della sicurezza: FDA Sentinel Initiative
MyStudies
smartphone App
Per includere dati
direttamente
riportati dai pazienti
Esempi: studi osservazionali retrospettivi
▪ Vaccino per il rotavirus e aumentato rischio di grave forma di ostruzione intestinale (intussuscezione)
▪ Studi di popolazione su nuovi anticoagulanti orali
https://www.fda.gov/safety/fdas-sentinel-initiative
National Academy of Science 2019Valutazione della sicurezza e qualità dei prodotti
farmaceutici
▪ Contaminante prodotti farmaceutici con valsartan e rischio di neoplasie
▪ Studio commissionato dall’autorità regolatoria danese
▪ Analisi di 5000 pazienti trattati/non trattati con valsartan seguiti per 5 anni
▪ Incrocio di dati da registri nazionali di prescrizioni, tumori, diagnosi e
mortalità
▪ Hazard ratio (tutte le neoplasie): 1,09 (95% CI 0,85-1,41)
▪ Risposte rapide a problemi emergenti: analisi pronta 7 settimane dopo
l’annuncio della contaminazione, pubblicata in 3 settimane
Ma
▪ Il tipo di analisi applicata (intention-to-treat) è adatta?
▪ La numerosità e il follow up sufficienti a evidenziare un rischio così a lungo
termine?
▪ I confondenti sono stati tutti presi in considerazione adeguatamente?
Pottegard BMJ 2018 e relative rapid responses
Banzi BMJ 2018
17«Real world evidence»: maneggiare con cura
▪ Affidabilità della fonte dati e qualità dei dati
▪ Ipotesi esplicite e pre-definite, protocolli formali e trasparenti
▪ Randomizzare quando possibile
▪ Bias negli studi osservazionali (tanti e non facili da identificare e valutare)
▪ Valutazione dei dati osservazionali nella “totality of the evidence”
La letteratura scientifica è piena di esempi di associazioni evidenziate da studi
osservazionali che non sono state confermate in setting randomizzati (terapia
ormonale sostitutiva, vitamina D, oncologici, ecc.)Cosa fare? (1): Migliorare gli RCT I fondamentali ▪ RCT registrativi (almeno 1) in situazioni più pragmatiche ▪ Focalizzare sulle popolazioni che riceveranno l’intervento ▪ Studi comparativi ▪ Esiti rilevanti per pazienti e servizi sanitari Innovazione negli studi clinici controllati ▪ Sviluppo e validazione di veri surrogati e di biomarker di risposta ▪ Approcci basati sul rischio e semplificazione
Cosa fare? (2): Identificare le domande giuste per le
«real world evidence»
Agenzie regolatorie: ?
▪ EMA Regulatory Science to 2025 Strategic reflection
▪ HMA/EMA Task Force on Big Data
▪ Consultation sull’uso dei registri per scopi regolatori
HTA e pagatori
▪ Efficacia comparativa nel caso di diversi standard di trattamento
▪ Combinazioni di farmaci
▪ Pazienti che beneficiano del trattamento, diagnostici di accompagnamento
▪ Durata dei trattamenti
▪ Studio delle preferenze di cura e di contesto
▪ Value-based pricing
✓ Potenzialità e criticità dei registri di monitoraggio AIFAConsiderazioni conclusive ▪ Le agenzie regolatorie utilizzano già dati generati al di fuori del contesto sperimentale per informare le proprie decisioni ▪ I processi autorizzativi precoci e accelerati rendono la fase post autorizzazione sempre più rilevante ▪ Enfasi sulle «real world evidence»: fonte di informazione complementare o supporto allo shift pre- post marketing? ▪ Non è una sfida tra RCT e studi osservazionali ▪ Affidabilità dei dati e affidabilità dei metodi ▪ E’ indispensabile definire quali sono le domande a cui possiamo rispondere con affidabilità
GRAZIE rita.banzi@marionegri.it Twitter: @rbanzi
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