Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi

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Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
Quale ruolo per gli studi
"non randomizzati"
nel pre- e nel post-
marketing?

Rita Banzi
Centro Politiche Regolatorie in Sanità
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, Milano

Firenze 7 giugno 2019
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
Outline

▪   Prove da studi non randomizzati in fase pre- autorizzativa
▪   Prove da studi non randomizzati nel post autorizzativa
▪   Scenari regolatori emergenti e il ruolo delle «real world evidence»
▪   Esempi virtuosi e rischi
▪   Spazio alle «real world evidence» per le domande giuste
▪   Considerazioni conclusive

Non ho conflitti di interesse economico finanziari legati al contenuto di
questa presentazione
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
L’immissione dei farmaci nel mercato
(teoria)

Agenzie regolatorie
▪ Approvazione basata sulla valutazione di
  qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto
  farmaceutico
▪ 2 RCT
▪ Generazione e valutazione dati post
  autorizzativi

Agenzie HTA/pagatori
▪ Approcci e metodologie molto eterogenei
▪ In generale, largo uso di dati osservazionali,
  confronti indiretti, modelli, ecc.
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
L’immissione dei farmaci nel mercato
 (pratica)

Approvazione sulla base di un solo RCT
✓ 2005 – 2012, FDA: 74/206 (36%) indicazioni
✓ 2018, FDA: 25/59 (42%) nuovi farmaci
✓ Frequente nel caso di malattie rare e oncologia

Approvazione sulla base di soli studi non randomizzati
▪ EMA (1995 – 2015)
 ✓ 51/723 (7%)
 ✓ In ambito oncologico: 41/71 (58%), in particolare leucemie e linfomi

▪ EMA e FDA (1999 – 2014)
 ✓   Circa ∼5 indicazioni per anno (EMA e FDA)
 ✓   FDA 54/403 (13%, 64 indicazioni)
 ✓   EMA 35/415 (8%, 44 indicazioni)
 ✓   In ambito oncologico: 66%, 49/74 indicazioni (EMA o FDA)

▪ Frequente l’uso di controlli esterni (storici, aggregati o dati individuali)
                                                                                                 RWE
                                                                          Downing et al BMJ Open 2014
                                                                          IQVIA Report April 2019
                                                                          Djulbegovic B et al J Clin Epid 2018
                                                                          Hatswell et al BMJ Open 2016
                                                                          Gorin et al BMJ Open 2019
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
In rare situazioni il debito informativo è tollerabile

“Dramatic effect”
▪ Imatinib nella leucemia mieloide cronica
▪ Delamanid nella turbercolosi multi-resistenti

Farmaci (davvero) orfani
▪ Terapie enzimatiche sostitutive (galsulfase nella mucopolisaccaridosi)

Terapie (davvero) avanzate
▪ Holoclar: cellule epiteliali corneali umane autologhe espanse ex vivo nel danno corneale
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Studi post autorizzativi

EMA: Post-Authorisation safety (or efficacy) studies (PASS e PAES)
▪ Molto eterogenei
▪ Possono o meno includere dati raccolti nella pratica clinica
▪ Esplorativi, pragmatici
▪ Prevalentemente osservazionali
▪ In certi casi raccomandati dall’Agenzia (aderenza alle raccomandazioni?)
                                                                             RWE
▪ Enfasi sull’uso di registri di malattia
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Di cosa si occupano gli studi post autorizzativi?

FDA, approvazioni senza specifici commitment (2009 -2012)
▪ 363/600 (60%): studi su nuove indicazioni o popolazioni allargate
▪ 122/600 (20%): studi sulla prima indicazione
  ✓ Piccoli campioni: mediana [interquartile range]: 44 [21-131] participanti
  ✓ 60% non randomizzati
  ✓ 75% in aperto
  ✓ 63% senza gruppo di controllo
  ✓ 17% con comparatore attivo

▪ 323/600 (54%): studi con almeno un outcome di sicurezza

                                                                                Skydel et al Jama Open 2019
                                                                                Pease et al BMJ 2017
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
Ricerca clinica post autorizzativa o marketing?

▪ Combinazione sacubitril/valsartan nello scompenso cardiaco
▪ EMA approva sulla base di uno studio contro enalapril che dimostra un beneficio in
  termini di mortalità e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (3% in termini
  assoluti)
▪ Non c’è unanimità nella decisione, i prescrittori sono riluttanti

▪ Studio osservazionale post autorizzazione non comparativo:
 ✓ sacubitril/valsartan
 ✓ terapia standard

▪ Obiettivo: definire quali sono i pazienti trattati con sacubitril/valsartan, non risolvere
  le incertezze al tempo dell’approvazione
▪ Circa 6000 pazienti per coorte
▪ Farmaci coperti dall’SSN

                                                                                Bertele’ et al EJIM 2017
                                                                                                           8
Quale ruolo per gli studi "non randomizzati" nel pre- e nel post-marketing? - Rita Banzi
“Paradigm shift toward a “life-cycle” regulatory
 approach”

Sempre più frequentemente si tollera una maggiore incertezza al momento
dell’immissione sul mercato per rendere disponibili precocemente i nuovi trattamenti,
delegando alla fase post autorizzativa la definizione complessiva del profilo danni-
benefici

                        FDA                                                 EMA
                  1988                                      2012   1995

                                                                                 Circostanze eccezionali
                                                                    Authorisation may be granted only for objective,
                                                                                 verifiable reasons […]
                    single phase II study                              annual reassessment of these conditions

                                                                              Approvazioni condizionate
                                                                                    unmet medical needs
                                                                                     less complete data
                                                                                     specific obligations

        1992                                            1992        2006
     Kesselheim 2015 BMJ                                           Art.18 Regolamento 726/2004
     www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm405399.htm          Regolamento 507/2006
Nuovi orizzonti: autorizzazioni adattive, percorsi adattivi

▪   Approccio iterativo e di pianificazione         ADAPTIVE LICENSING, 2012

    prospettica delle attività di sviluppo e
    commercializzazione
▪   Focus su bisogni clinici inevasi
▪   Non cambiano i framework legislativi
▪   Basato sul processo di autorizzazione           ADAPTIVE PATHWAYs, 2015
    condizionata, strumenti di farmacovigilanza e
    monitoraggio post commercializzazione
▪   Uso dati osservazionali a “completamento” dei
    dati da RCT e allargamento indicazioni
▪   Coinvolgimento precoce di agenzie HTA

                                                        RWE
                                                                         Eichler Clin Pharmacol Ther 2012 e 2015
Problemi delle approvazioni accelerate e condizionate

▪ Gap nelle prove di efficacia raramente colmati dalla ricerca post-marketing
▪ Insufficienti garanzie sulla sicurezza
▪ Difficile veicolare l’informazione sull’incertezza
▪ Ostacoli alla randomizzazione
▪ Trattamenti che diventano parte delle terapie standard e usati come confronti
  per lo sviluppo di nuovi farmaci
▪ Difficile ritiro di farmaci dal mercato
▪ Difficile, se non impossibile, stabilire il valore clinico rispetto ad alternative
  terapeutiche
▪ Narrazione enfatica (speranze, costi)

                                                                        Banzi et al Eur J Int Med 2015
                                                                        Pease et al BMJ 2017
                                                                        Banzi et al BMJ 2017
                                                                        Naci et al Jama 2017
                                                                        Gyawali et al Jama Int Med 2019
                                                                        …..
Shift del paradigma
       regolatorio
   verso approvazioni
 precoci e condizionate

Aumenta l’attenzione per i
 dati raccolti in contesti
    diversi da quello
       sperimentale

    Nuovo ruolo per le
  «real world evidence»

                             12
«Real world evidence»: molte definizioni, un po’ di
confusione

  ▪ 21st Century Cures Act&FDA
  ”data regarding the usage, or the potential benefits or risks, of a drug derived from sources other than
  randomized clinical trials” - “information on health care that is derived from multiple sources outside
  typical clinical research settings, including EHRs, claims and billing data, product and disease
  registries, and data gathered through personal devices and health applications”

  ▪ Innovative Medicine Initiative’s GetReal consortium
  “umbrella term for data regarding the effects of health interventions that are not collected in the
  context of conventional RCTs, collected both prospectively and retrospectively from observations of
  routine clinical practice”

     Definizioni eterogenee che hanno creato confusione e alimentato una
            contrapposizione ideologica e narrativa rispetto agli RCT

                                                                    https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act
                                                                    https://www.imi-getreal.eu/
Real world data e «real world evidence»

                              Molti metodi per «aggregare/analizzare» i data
                                ✓ Randomizzazione (sempre meglio, se fattibile)
                                ✓ Studi osservazionali prospettivi o retrospettivi
                                ✓ Metodologie ibride

                       EVIDENCE
Valutazione dell’efficacia: Salford Lung Studies

▪ Due studi di fase III pre autorizzativi
▪ Sponsor Glaxo Smith Kline
▪ Broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma
▪ Setting “most digitally mature organization in the UK NHS”
▪ Informazioni sull’efficacia in condizioni cliniche “reali”
▪ Partecipanti randomizzati a
  ✓ combinazione fluticasone furoato e vilanterolo
  ✓ terapia standard
▪ Criteri di inclusion ampi, poche visite di follow up
▪ 7200 partecipanti
▪ Esiti valutati attraverso le cartelle cliniche elettroniche

                                                 …un RCT pragmatico …

                                                                  Vestbo NEJM 2016
                                                                  Woodcock The Lancet 2017
Valutazione della sicurezza: FDA Sentinel Initiative

                                                                                          MyStudies
                                                                                          smartphone App
                                                                                          Per includere dati
                                                                                          direttamente
                                                                                          riportati dai pazienti

 Esempi: studi osservazionali retrospettivi
 ▪   Vaccino per il rotavirus e aumentato rischio di grave forma di ostruzione intestinale (intussuscezione)
 ▪   Studi di popolazione su nuovi anticoagulanti orali

                                                                                  https://www.fda.gov/safety/fdas-sentinel-initiative
                                                                                  National Academy of Science 2019
Valutazione della sicurezza e qualità dei prodotti
farmaceutici

▪ Contaminante prodotti farmaceutici con valsartan e rischio di neoplasie
▪ Studio commissionato dall’autorità regolatoria danese
▪ Analisi di 5000 pazienti trattati/non trattati con valsartan seguiti per 5 anni
▪ Incrocio di dati da registri nazionali di prescrizioni, tumori, diagnosi e
  mortalità
▪ Hazard ratio (tutte le neoplasie): 1,09 (95% CI 0,85-1,41)
▪ Risposte rapide a problemi emergenti: analisi pronta 7 settimane dopo
  l’annuncio della contaminazione, pubblicata in 3 settimane

Ma

▪ Il tipo di analisi applicata (intention-to-treat) è adatta?
▪ La numerosità e il follow up sufficienti a evidenziare un rischio così a lungo
  termine?
▪ I confondenti sono stati tutti presi in considerazione adeguatamente?

                                                                      Pottegard BMJ 2018 e relative rapid responses
                                                                      Banzi BMJ 2018
                                                                                                                 17
«Real world evidence»: maneggiare con cura

▪ Affidabilità della fonte dati e qualità dei dati
▪ Ipotesi esplicite e pre-definite, protocolli formali e trasparenti

▪ Randomizzare quando possibile
▪ Bias negli studi osservazionali (tanti e non facili da identificare e valutare)

▪ Valutazione dei dati osservazionali nella “totality of the evidence”

    La letteratura scientifica è piena di esempi di associazioni evidenziate da studi
    osservazionali che non sono state confermate in setting randomizzati (terapia
    ormonale sostitutiva, vitamina D, oncologici, ecc.)
Cosa fare? (1): Migliorare gli RCT

I fondamentali
   ▪ RCT registrativi (almeno 1) in situazioni più pragmatiche
   ▪ Focalizzare sulle popolazioni che riceveranno l’intervento
   ▪ Studi comparativi
   ▪ Esiti rilevanti per pazienti e servizi sanitari

Innovazione negli studi clinici controllati
  ▪ Sviluppo e validazione di veri surrogati e di biomarker di risposta
  ▪ Approcci basati sul rischio e semplificazione
Cosa fare? (2): Identificare le domande giuste per le
«real world evidence»

Agenzie regolatorie: ?
 ▪ EMA Regulatory Science to 2025 Strategic reflection
 ▪ HMA/EMA Task Force on Big Data
 ▪ Consultation sull’uso dei registri per scopi regolatori

HTA e pagatori
  ▪ Efficacia comparativa nel caso di diversi standard di trattamento
  ▪ Combinazioni di farmaci
  ▪ Pazienti che beneficiano del trattamento, diagnostici di accompagnamento
  ▪ Durata dei trattamenti
  ▪ Studio delle preferenze di cura e di contesto
  ▪ Value-based pricing
    ✓ Potenzialità e criticità dei registri di monitoraggio AIFA
Considerazioni conclusive

▪ Le agenzie regolatorie utilizzano già dati generati al di fuori del contesto
  sperimentale per informare le proprie decisioni

▪ I processi autorizzativi precoci e accelerati rendono la fase post autorizzazione
  sempre più rilevante

▪ Enfasi sulle «real world evidence»: fonte di informazione complementare o
  supporto allo shift pre- post marketing?

▪ Non è una sfida tra RCT e studi osservazionali

▪ Affidabilità dei dati e affidabilità dei metodi

▪ E’ indispensabile definire quali sono le domande a cui possiamo rispondere con
  affidabilità
GRAZIE
rita.banzi@marionegri.it
Twitter: @rbanzi
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