LA CANNABIS TERAPEUTICA - Roberto Della Loggia Dipartimento di Scienze della Vita - Ordine dei farmacisti
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LA CANNABIS TERAPEUTICA
Roberto Della Loggia
Dipartimento di Scienze della Vita
Università di Trieste
• La fibra e la carta
Un po’ di storia
12.000 a.C. – inizio della coltivazione in Cina
2.700 a.C. – introduzione della canapa come medicina
da parte di Shen Nung, mitologico imperatore-contadino
700 a.C. – nella tomba di uno sciamano viene posta della canapa,
che viene ritrovata nel 2000 e contiene THC
400 a.C. – Erodoto riferisce che gli Sciti usano bruciare la canapa
ed aspirare il fumo.
200 a.C. – il primo testo di medicina cinese, Shennong Bencao Jing,
riporta l’uso della canapa.
Di cosa stiamo parlando ?
Di cosa stiamo parlando ?
Non parleremo dell’uso ricreativo, come stupefacente
Sugli usi industriali diremo solo due parole:
• la fibra
• per cordami
• per tessuti
• per la carta
• i semi
• come alimento
• per la spremitura dell’olio
• la biomassa
• per usi energetici
Parleremo poi dei presupposti per l’uso medico
Di cosa stiamo parlando ?
Due parole sulla botanica:
C. Indica o C. sativa ?
C. sativa C. indica C. ruderalis
Di cosa stiamo parlando ?
In realtà esistono varie razze chimiche (chemotipi)
differiscono per la composizione,
cioè per il rapporto tra componenti psicotropi e non-psicotropi
THC CBD
tipo a THC 20% < 1,0%
tipo a CBD < 1,0% 10%
tipo misto 8% 8%
Di cosa stiamo parlando ? Stiamo parlando dei fiori femminili: Marjuana è la droga, costituita dalle infiorescenze femminili essiccate Hashish è la resina, separata con vari metodi meccanici dal resto della droga Olio di hashish è l’estratto con solventi della droga o della resina
Di cosa stiamo parlando ? Una curiosità: Jorge Cervantes: L’hashisc migliore è il culero! Nel 2015 viene fermato a Cadice un contrabbandiere con 120 ovuli nell’intestino in tutto 1,250 kg di hashish
Cosa c’è dentro ?
Individuate oltre 750 molecole diverse [Am. Herbal Pharmacop., 2013]
Olio essenziale
120 terpeni responsabili dell’aroma
composizione simile a quella del luppolo
composti principali: t-cariofillene e umulene
[Novak et al., 2001]
t-cariofillene umuleneCosa c’è dentro ?
Cannabinoidi
• una settantina sostanze terpeno-fenoliche [Hazecamp, 2016]
• caratteristici di Cannabis (non si trovano in altre piante)
• derivano dall’unione di un monoterpene con un resorcinolo
[Sirikantaramas et al, 2007]
geraniolo ac. olivetolico ac. cannabigerolico
THC
ac. tetraidrocannabinolicoCosa c’è dentro ?
Psicoattvi Non psicoattivi
-9-tetraidrocannabinolo (THC) Cannabidiolo (CBD)
Cannabinolo (CBN) Cannabigerolo (CBG)Come funziona ?
• La stereospecificità degli effetti dei cannabinoidi
gangli della base corteccia
implica l’esistenza di specifici recettori:
movimento funzioni cognitive
i recettori cannabinoidi, che appartengono alla famiglia dei recettori
accoppiati alla proteina G;
cervelletto
Recettori ipotalamo
e proteina G agiscono come interruttori per l’ingresso di segnali
movimento
S.N.A.
all’interno della cellula e per la loro amplificazione.
ormoni
CB1 – Si trovano soprattutto nel S.N.C.
La loro stimolazione rende conto dei molti effetti dei cannabinoidi.
ippocampo
CB2 – Propri del Sistema Immunitario e delle terminazioni nervose periferiche
memoria - stress
Giuocano un ruolo nella trasmissione del dolore.
bulbo midollo
nausea - vomito sensazioni
doloreCome funziona ?
• La stereospecificità degli effetti dei cannabinoidi
implica l’esistenza di specifici recettori
• L’esistenza dei recettori implica l’esistenza di leganti endogeni:
gli endocannabinoidi, neuromediatori lipidici prodotti dai neuroni
a partire dai fosfolipidi di membrana
anandamide (AEA) arachidonoilglicerolo (2-AG)Come funziona ?
• La stereospecificità degli effetti dei cannabinoidi
implica l’esistenza di specifici recettori
• L’esistenza dei recettori implica l’esistenza di leganti endogeni:
• L’esistenza di legati endogeni implica l’esistenza
di meccanismi di regolazione della loro concentrazione:
la sintesi avviene “su richiesta”
a livello post-sinaptico, in seguito ad interazione
di neuromediatori pre-sinaptici con i loro recettoriCome funziona ?
• La stereospecificità degli effetti dei cannabinoidi
implica l’esistenza di specifici recettori
• L’esistenza dei recettori implica l’esistenza di leganti endogeni:
• L’esistenza di legati endogeni implica l’esistenza
di meccanismi di regolazione della loro concentrazione:
la sintesi avviene “su richiesta”
l’inattivazione avviene mediante ricaptazione ed idrolisi ad ac. arachidonico
il blocco della ricaptazione o dell’idrolisi dà un incremento dei cannabinoidiIl Sistema Endocannabinoide
L’insieme di endocannabinoidi, recettori e sistemi di regolazione costituisce
Il Sistema Endocannabinoide
un sistema di neuromodulazione in grado di regolare l'eccitabilità neuronale
e di modulare i processi di omeostasi e di plasticità neuronale nel cervello.
Controlla molti eventi come
• l’umore
• la percezione del dolore
• l’apprendimento e la memoria
• il vomito
• l’appetito
• la spasticità
• la rigenerazione neuronale
• ecc. ecc.Il Sistema Endocannabinoide
Il Sistema endocannabinoide è coinvolto anche in molte alterazioni neurologiche:
• la sclerosi multipla,
• la còrea di Huntington
• la malattia di Alzheimer
• altre
È inoltre legato al Sistema Oppioide ed alle endorfine per quanto riguarda:
• il sistema di gratificazione
• la generazione delle dipendenze, non solo da oppioidi o da Cannabis
ma anche da altre droghe da abuso. (Befort, 2015)
Vi sono collegamenti anche con il Sistema Dopaminergico (Bloomfield, 2016)Cosa fanno i cannabinoidi di Cannabis?
9-THC
come agonista parziale dei recettori CB1:
• inibisce il rilascio di neuromediatori alle sinapsi
• interferisce con la trasmissione del segnale nervoso
• ne derivano gli effetti psicoattivi (Hoffman, 2013):
• euforia o rilassamento
• confusione e perdita di memoria
• ansia e paranoia
come agonista parziale dei recettori CB2:
• inibisce il rilascio di fattori pro-infiammatori da cellule vicine a neuroni nocicettivi
• attenua la degranulazione dei mastociti indotta dal Fattore di Crescita Nervoso
• a livello dei cheratinociti, stimola il rilascio di endorfina che inibisce la nocicezione
• ne derivano effetti anti-infiammatori ed antidolorifici (Manzanares, 2006)Cosa fanno i cannabinoidi di Cannabis?
CBD
• Non interagisce con i recettori dei cannabinoidi,
quindi non è direttamente psicoattivo
• Però riduce gli effetti negativi del THC,
forse aumentando l’attività dei recettori dell’adenosina grazie all’inibizione
della ricaptazione del mediatore
• Interagisce con molti altri sistemi di segnalazione cellulare
il che lo rende un farmaco “multi-target” e spiega le sue molte azioni:
• antiinfiammatoria
• analgesica
• antiepilettica
• antiemetica
• ecc. (Devinski, 2014)Cosa fanno i cannabinoidi di Cannabis?
(Izzo et al., 2009)La Cannabis medica A metà ottocento la Canapa era ampiamente utilizzata in medicina e tutte le grandi case farmaceutiche producevano preparati di Cannabis Dopo il 1920 il clima sociopolitico cambia sino ad arrivare al sessantotto, ed alla rivoluzione dei Figli dei Fiori che porta come reazione alla criminalizzazione della Cannabis. Solo col nuovo millennio si comincia a riconoscere il possibile valore terapeutico ed iniziano timidamente le prime legalizzazioni L’amplissimo spettro delle attività farmacologiche dei cannabinoidi sembra dischiudere infinite possibilità di impiego
La Cannabis medica
Possibili indicazioni per Cannabis ???
Acufeni Distonia Reflusso gastroesofageo
Ansia Disturbo bipolare Schizofrenia
Asma Disturbo ipercinetico Sclerosi laterale amiotrofica
Broncopneumopatia Disturbo ossessivo-compulsivo Sclerosi multipla
cronica ostruttiva Dolore cronico e acuto Sindrome da iperattività
Cancro Epilessia Sindrome di Tourette
Cefalea, emicrania Glaucoma Singhiozzo
Colite ulcerosa Ipertensione Sonno
Colon irritabile, Lesioni cerebrali Spasticità
Corea di Huntington Morbo di Alzheimer Stress post-traumatico
Deficit di attenzione Morbo di Parkinson Sudori notturni
Depressione Mordo di Crohn Tremore
Diarrea Nausea e vomito Tricotillomania
Dipendenze Neuroprotezione Visione notturna
Discinesia da l-dopa Perdita dell'appetito Ostetricia e ginecologia
Disfunzioni vescicali Prurito Malattie varieLa Cannabis medica
Nessun’altra classe di composti ha suscitato tanto interesse della scienza
e tante controversie a livello sociopolitico.
Il variegato gruppo dei cannabinoidi è stato
sia criminalizzato per le sue spettacolari e pericolose proprietà psicotrope
sia esaltato per le sue spettacolari potenziali applicazioni terapeutiche.
(Latorre, 2015)
Il diffuso uso a scopo terapeutico di Cannabis illegale fornisce molti dati episodici
ma senza una base scientifica
Forti gruppi di pressione hanno spinto la legalizzazione della Cannabis
anche in settori dove la sua efficacia non era completamente dimostrata
(Friedman & Devinsky, 2015)La Cannabis medica
Il caso dell’epilessia
Il 30% degli epilettici non risponde ai farmaci convenzionali,
quelli che rispondono hanno effetti collaterali che abbassano la qualità della vita
Forti pressioni dell’opinione pubblica per la legalizzazione per questa indicazione
Molti dati provengono dall’uso di preparati amatoriali ed illegali
Ma mancano le prove dell’efficacia clinica
La valutazione resta sospesaLa Cannabis medica
In realtà le indicazioni per le quali vi è un consensus scientifico
abbastanza unanime non sono molte
Preparati a THC:
• anoressia in pazienti con AIDS
• nausea e vomito associati a chemioterapia
Preparati a THC + CBD:
• riduzione della spasticità nella sclerosi multipla
• controllo del dolore tumorale che non risponde agli oppioidi
Preparati a CBD:
• epilessia pediatrica refrattaria ad altri trattamenti
(in realtà il consensus non c’è, ma c’è un medicinale registrato)
(Mendoza Temple, 2016)La Cannabis medica
Gli effetti collaterali
La tossicità acuta dei cannabinoidi è bassa:
la dose letale stimata nell’uomo è di oltre 2 g di THC endovena
e sinora non è documentato alcun decesso da sovradosaggio di Cannabis.
(Mendoza Temple, 2016)
Tuttavia il consensus scientifico sugli effetti collaterali è disomogeneo
ed inconcludente, non tanto per scarsità di ricerca
quanto per le metodologie diverse e la bassa qualità dei lavori (Sachs et al., 2015)
Tanto nell’uso medico quanto in quello ricreativo, la maggior parte
degli effetti collaterali non sembra particolarmente grave.La Cannabis medica
Gli effetti collaterali
Gli effetti più seri sono:
• le recidive della sclerosi multipla,
• l’iperemesi
• le infezioni del tratto urinario
L’effetto banale più comune sono le vertigini; abbiamo poi secchezza della bocca,
nausea e vomito, sonnolenza, euforia, disorientamento ed allucinazioni.
Altri rischi più gravi sono psicosi, paranoie e perdita di memoria,
ma sono transitori e cessano con la sospensione del trattamento.
(Withing et al., 2015).
Negli adolescenti l’uso cronico di cannabis può causare la riduzione del Q.I.
(Meier et al., 2012)
Nell’epilessia pediatrica è problematica la valutazione del rischio beneficio
(Mendoza Temple, 2016)La Cannabis medica
Una valutazione aggiornata
Indicazioni con prove conclusive: Indicazioni con prove molto labili:
• Dolore cronico e neuropatico • Anoressia da HIV
• Stress post-traumatico
Indicazioni con prove significative:
• Ansia
• Nausea e vomito da chemioterapia
• Sindrome di Tourette
• Spasticità da sclerosi multipla
Indicazioni non provate:
Indicazioni con prove deboli:
• Cancro
• Disturbi del sonno
• Epilessia
• Neurodegenerazione
• Colon irritabile
• Dipendenze
Abrams, Eur J Intern Med, 2018Conclusione
Cannabis ha tutte le caratteristiche di un grande fitoterapico:
• mostra importanti variabilità di composizione
• possiede più principi attivi con proprietà diverse
• ogni principio agisce con più meccanismi
• ha efficacia scientificamente riconosciuta in importanti patologie
• presenta molte potenzialità in altri settori, ancora da confermare
• ha anche i suoi difetti
Ci auguriamo che il suo futuro sia determinato dalla scienza
e non dalle ideologie• La fibra e la carta
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