FARMACI ANTIASMATICI - Unife

FARMACI
ANTIASMATICI

DEFINIZIONE DI ASMA
 L’asma è una MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA
  caratterizzata da ricorrente e reversibile OSTRUZIONE DELLE
  VIE AEREE, in risposta a stimoli irritanti con difficoltà del
  passaggio di aria specie nella fase di espirazione.

 SINTOMI:
   RESPIRO SIBILANTE
   DISPNEA
   DOLORE TORACICO
   TOSSE NOTTURNA

Gli attacchi severi causano IPOSSIEMIA→letali

L’ASMA È CARATTERIZZATA DA:

       INFIAMMAZIONE VIE AEREE

      IPERREATTIVITÀ BRONCHIALE

OSTRUZIONE REVERSIBILE DELLE VIE AEREE

L’asma si può dividere in due categorie:

ASMA ATOPICA O      ASMA NON ATOPICA
ESTRINSECA O        O INTRINSECA O
ALLERGICA           NON ALLERGICA

    RISPOSTA IgE-   SENSIBILITA’ ANOMALA A
    MEDIATA VS      AMPIA GAMMA DI STIMOLI:
    SOSTANZE        SOST.CHIMICHE IRRITANTI,
    (ALLERGENI)     ARIA FREDDA, INFEZIONI
                    VIRALI, ATTIVITA’ FISICA,
Possibile l’uso     INQUINANTI ATMOSFERICI
di vaccini

Fattori di rischio che portano
             all’insorgenza di asma
Fattori individuali          Fattori ambientali
Predisposizione genetica     Allergeni degli ambienti interni
Atopia                       Allergeni degli ambienti esterni
Iperresponsività delle vie   Sensibilizzanti professionali
aeree                        Fumo di tabacco
Sesso                        Inquinamento atmosferico
Razza/etnia                  Infezioni delle vie respiratorie
                             Infezioni parassitarie
                             Fattori socio-economici
                             Abitudini alimentari e farmaci
                             Obesità

ALLERGENI

ALLERGENI DOMESTICI     ALLERGENI DEGLI
                        AMBIENTI ESTERNI
ACARI
ANIMALI A PELO          ERBE
MICETI                  PIANTE ARBOREE
LATTICE                 ANIMALI
                        MUFFE

GENETICA DELL’ASMA BRONCHIALE

– GENI COINVOLTI NELLA PRESENTAZIONE
  DELL’ANTIGENE E NELL’INIZIO DELLA RISPOSTA
  IMMUNE (ad es. i geni del sistema HLA di classe I e II,
  CD14)
– GENI COINVOLTI NELLA FLOGOSI BRONCHIALE
  (geni che codificano per le diverse citochine quali IL-4,
  IL- 5, IL-13 ed il loro recettori)
– GENI COINVOLTI NELLA RISPOSTA AL
  TRATTAMENTO FARMACOLOGICO (ad es.geni che
  codificano per il recettore β2 adrenergico, per i cistenil-
  leucotrieni)

                                         7

LE DUE FASI DELLA RISPOSTA ASMATICA

ALLERGENE+IgE-MASTOCITI   LEUCOCITI

Esfoliazione
         epiteliale

Ipertrofia cell muscol lisce

PATOGENESI DELL’ASMA
CELL COINVOLTE: MASTOCITI, LINF T, EOSINOFILI

   L’inf.cronica porta a cambiamenti strutturali ipertrofia cell muscol, fibrosi

L’ASMA BRONCHIALE

  MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA DELLE VIE AEREE

                  ASSOCIATA A

              EPISODI DI BRONCOSPASMO REVERSIBILE

TRATTARE L’INFIAMMAZIONE
    ANTIINFIAMMATORI

                      RISOLVERE IL BRONCOSPASMO
                          BRONCODILATATORI

VIA INALATORIA
• < effetti collaterali sistemici
• rapidità dell’effetto

SISTEMI DI SOMMINISTRAZIONE

INALATORI PREDOSATI PRESSURIZZATI (pMDI)
I farmaci vengono rilasciti da un inalatore predosato con l’aiuto di un
propellente HFA (idrofluroalcano) «amico dell’ozono». Produce
particelle di aerosol più piccole con deposizione periferica marcata,
utili per asma severo.
Portatile, contiene 50-200 dosi di farmaco.
Sono comuni irritazione della gola e tosse causa additivi utilizzati, non
presente con inalatori di polveri.

CAMERE DI ESPANSIONE
Poste tra pMDI e il pz, ↓velocità e dimensione delle particelle che
entrano nelle vie aree superiori permettendo evaporazione del
propellente liquido. Si ↓ il farmaco trattenuto dall’orofaringe e ↑ la
quota che arriva nelle vie inferiori

SISTEMI DI SOMMINISTRAZIONE

INALATORI DI POLVERI
I farmaci vengono somministrati in forma di polveri mediante
dispensatori che generano una fine dispersione di polveri con un flusso
di aria turbolento in fase di inalazione

NEBULIZZATORI
Neb A GETTO usano flusso di gas (ARIA/O2)
Neb ULTRASONICI usano vibrazioni di un cristallo piezoelettrico.
Permettono di somministrare dosi > >rispetto ai predosati pMDI

RECETTORI BETA2
                  ↑condutt. K+:
                  Iperpolarizzazione
                  e rilassamento

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β2-AGONISTI

 ↑ BRONCODILATAZIONE VIA REC β2 SULLA MUSCOLATURA LISCIA

                                          ↓ COLINERGICA

                            ↑ LA CLEARANCE MUCO-CILIARE

↓ RILASCIO DI MEDIATORI DAI MASTOCITI
(EFFETTO SULL’INFIAMMAZIONE ACUTA)

Ventolin®       Foradil®
Broncovaleas®   Eolus®

β2 AGONISTI A LUNGA DURATA D’AZIONE
 SOMMINISTRABILI 1 VOLTA AL GIORNO

        INDACATEROLO
        VILANTEROLO
        OLODATEROLO

    DURATA D’AZIONE >24 ORE

FLUTICASONE+SALMETEROLO
BUDESONIDE+FORMOTEROLO

EFFETTI COLLATERALI DEI
               β2-AGONISTI
•TACHICARDIA E PALPITAZIONI
Effetto diretto sui β2 atriali+effetto riflesso
della vasodilataz periferica indotta dai β2

•TREMORI MUSCOLARI
Effetto diretto per attivazione dei recettori β2
sulla muscolatura scheletrica

•IRREQUIETEZZA

•EFFETTI METABOLICI (solo a dosi alte)
Aumento acidi grassi liberi, insulina, glucosio

RECETTORI MUSCARINICI

      M1 GANGLI

                                M3 CELL MUSC:
           M2 SINAPSI: ↓ SIST   ↑CONTRAZIONE
           COLINERGICO

M3 GHIANDOLE: ↑MUCO

 DURATA >             4 somministrazioni/die
 USATO PER BPCO
 1 sola volta /die

SAMA (ANTA MUSCRINICI a breve durata)
     ANTICOLINERGICI

     Principo attivo      Nome commerciale    Confezioni

     Ipratropio bromuro   Atem®               erogatore dosato 20 g
                                              soluzione aerosol 0.025%

                          Atrovent UDV®       fialoidi monodose
                                              aerosol 0.25 mg

                          Berva®              erogatore dosato 20 g +
                                              salbutamolo 100 g

                          Rinovagos®          soluzione aerosol 0.025%
                                              spray nasale
                                              erogatore dosato 0.02 mg
     Oxitropio bromuro    Oxivent®            erogatore dosato 100 g

      USATI ESCLUSIVAMENTE PER VIA INALATORIA!

E’ un composto di ammonio quaternario, molto polare, non assorbito in circolo,
pochi effetti collaterali:
secchezza delle fauci                         NO sistemici!
↓ espettorato       Gusto amaro

EFFETTO BRONCODILATATORE DI ALBUTEROLO E
IPRATROPIO: Risposta di 25 pazienti asmatici ad una dose di
Albuterolo per inalazione (200mg) ed Ipratropio (40mg) per inalazione
(adattato da Ruffin R.E. et al., J. Allergy. Clin. Immunol. 1977; 59:136).

LAMA (Anta muscarinici a lunga durata d’azione)

TIOTROPIO BROMURO
Lunga durata d’azione, 1 volta/die, in forma di inalatore di
polvere. Più efficace di ipratropio 4 volte/die

SELETTIVITA’CINETICA DEL TIOTROPIO                                M1/M3

Si lega a tutti i recettori muscarinici ma si dissocia
lentamente dai recettori M1 ed M3                      M2
e rapidamente dagli M2.
Rispetto ad ipratropio antagonizza di meno l’effetto inibitorio
degli M2 sul rilascio di Ach.

In 4 anni il tiotropio ha ↑ la funzionalità polmonare e ↓ la
mortalità

TEOFILLINA

       XANTINE

USATA NEI PAESI
IN VIA DI SVILUPPO

MECCANISMO BRONCODILATANTE

             ATTIVA DEACETILASI DEGLI ISTONI

               ↓ GENI PROINFIAMMATORI

TEOFILLINA E ANTAGONISMO RECETTORI A2B DELL’ADENOSINA

fibroblasts    miofibroblats

   Rimodelling process

                               Spicuzza et al., Eur J Pharmacol, 2006

METILXANTINE: Teofillina, Aminofillina

EFFETTI FISIOLOGICI:
rilassano la muscolatura liscia bronchiale
stimolano il SNC
stimolano la contrattilità cardiaca
hanno effetto diuretico

                                         EFFETTI COLLATERALI:
                                         Insonnia, nervosismo
               Ha effetti clinici < ai β2 agonisti
               RISTRETTO INDICE TERAPEUTICO
               (necessità di misurare i livelli plasmatici)

        Intervallo di conc. per effetto terapeutico 5-15 mg/L.
Effetti avversi a dosi>sul SNC, ARITMIE e CRISI CONVULSIVE,
                       che possono dare morte

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

VIA ORALE:
PREPARATO A RILASCIO PROLUNGATO
Assorbimento dal tratto gastrointestinale buono
metabolizzata da enzimi CYP450
EMIVITA VARIABILE (8 ore negli adulti),
influenzata da epatopatie, ridotta nei fumatori

                    INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
                    Con farmaci induttori CYP450 (fenitoina, carbamazepina)
                    i livelli di T. si riducono.
                    Con farmaci inibitori CYP450 (claritromicina, diltiazem,
                    fluconazolo) i livelli di T. aumentano
                    IMPORTANTE VISTO RIDOTTO IT

AMINOFILLINA: dose di carico per iniezione endovenosa lenta,
seguita da infusione continua, per asma grave acuta.

EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI
          CISTEINIL-LEUCOTRIENI

PREVENGONO L’ASMA INDOTTA DA ASPIRINA
INIBISCONO L’ASMA DA SFORZO
RIDUCONO LE RISPOSTE PRECOCI E TARDIVE AGLI
ALLERGENI INALATI
RILASCIANO LE VIE AEREE NELL’ASMA LIEVE
RIDUCONO ANCHE IL CONTENUTO DI EOSINOFILI

ATTIVITA’ BRONCODILATATRICE PARI A 1/3 DI QUELLA
DEL SALBUTAMOLO
AZIONE ADDITIVA A QUELLA DEGLI AGONISTI BETA-2

MECCANISMO ASMA DA ASPIRINA

↑         x

Formule di struttura degli antileucotrieni

FDA HA IMPOSTO VARIAZIONE FOGLIETTO
ILLUSTRATIVO DEGLI ANTILEUCOTRIENI
AGGIUNGENDO AVVERTENZA SUL FATTO CHE
POSSONO CAUSARE EFFETTI AVVERSI DI NATURA
PSICHIATRICA:

DISTURBI DEL SONNO
ANSIA
AGITAZIONE
AGGRESSIVITA’

IN CASO DI COMPARSA AVVERTIRE SUBITO IL
MEDICO

MONTELUKAST E ASMA CRONICO: Effetto del Montelukast,
antagonista al recettore dei leucotrieni D4, sul FEV1 di pazienti affetti
da asma cronico (adattato da Reiss T.F. et al., J. Allergy. Clin. Immunol.
1996; 98:528).

EFFICACIA DEGLI INIBITORI DEI LEUCOTRIENI
NELL’ASMA: Effetti dello Zileuton, inibitore della sintesi dei
leucotrieni e dello Zafirlukast, antagonista del recettore LTD4, sul
FEV1 in pazienti con asma medio-moderato. Entrambi mostrano un
effetto statisticamente significativo rispetto al placebo (adattato da
Israel E. et al., Ann. Inter. Med. 1993; 119:1059 e Spector S.L. et al.,
Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994; 150:618).

GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA

 SONO I FARMACI DI FONDO PIU’ EFFICACI PER
 L’ASMA PERSISTENTE AD OGNI LIVELLO DI GRAVITA’

       ↓REATTIVITA’ BRONCHIALE
       ↑CALIBRO DELLE VIE AEREE
       ↓FREQUENZA DELLE RIACUTIZZAZIONI

       ↓COMPONENTE INFIAMMATORIA

  EFFETTI COLLATERALI RARI (assorb sistemico)

FARMACI CORTISONICI (VIA INALATORIA)

     BECLOMETASONE: Becotide, Clenil, Prontinal

     BUDESONIDE: Aircort, Pulmist

     FLUTICASONE: Flixotide, Fluspiral

  BIODISPONIBILITA’ ORALE < DI BECLOMETASONE
  Per > metabolismo di I° passaggio epatico
  ↓ assorbimento sistemico e gli effetti collaterali!

MECCANISMO D’AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

GLUCOCORTICOIDI E DEACETILASI DEGLI ISTONI

La via inalatoria ottiene risultati
superiori rispetto a quella sistemica,
con un’importante riduzione degli
effetti collaterali.

Ma attenzione:
Per la buona riuscita della terapia è
necessaria       una         corretta
somministrazione.

EFFETTO DEL DISTANZIATORE SULL’EROGAZIONE
         DI UN AEREOSOL INALABILE

GLUCORTICOIDI PER VIA INALATORIA

Principio attivo   Via di             Nome                  Confezione
                   somministrazione   commerciale
Beclometasone       Via inalatoria    Becotide              erogatore dosato 50 g
dipropionato       bronchiale
                                      Becotide Forte        erogatore dosato 250 g

                                      Becotide A            soluz aerosol 0.02%
                                      Clenil A monodose     f 2 mL sosp aerosol 0.04%
                                      Clenil compositum A   f aerosol 800 g
                                                            (+1600 g salbutamolo)
                                      Ventolin flogo        erogatore dosato 50 g
                                                            (+75 g salbutamolo)
Budesonide         Via inalatoria     Pulmaxan              turbohaler 100-400g
                   bronchiale
                                      Miflonide             aerolizer polv Inal cp 200-400 g

                                      Aircort               erogatore dosato 250 g
Flunisolide        Via inalatoria     Lunibron              soluz aerosol 0.1%
                   bronchiale
                                      Syntaris bronchiale   soluz aerosol 0.025%

                                      Nisolid               soluz aerosol 0.05- 0.1%
                                                            erogatore dosato 250 g
Fluticasone        Via inalatoria     Aliflus Diskus        disco polv100 - 500mg
propionato         bronchiale                               (+salmeterolo 50 g)
                                      Flixotide             erogatore dosato 250 g

                                      Flixotide Diskus      disco polv 50-500 g

                                      Fluspiral             erogatore dosato 250 g

                                      Fluspiral Diskus      disco polv 50-500 g
                                      Seretide Diskus       disco polv 100-500 mg
                                                            (+ salmeterolo 50 g)

       La > parte dei benefici si ottiene con dosi < 400 µg

GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA
               EFFETTI COLLATERALI

CANDIDIASI OROFARINGEA (MUGHETTO)
MAL DI GOLA
DISFONIA
TOSSE
Tali effetti sono ridotti con uso del distanziatore!

      Alti dosaggi possono indurre eventi avversi sistemici:
      INSUFF SURRENALICA (spec. nei bambini)
      (meno frequente con fluticasone, mometasone, ciclesonide)

GLUCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA
PRINCIPIO
                    NOME COMMERCIALE VIA ORALE           VIA PARENTERALE
ATTIVO
Betametasone        Celestone           cp 0.5 mg;       f 4 mg, f 6 mg cronodose
                                        gocce 0.5mL      f 1.5-4 mg
                    Bentelan            cp 0.5mg
Deflazacort         Flantadin           cp 6-30 mg
                                        gocce 1mg/gtt
                    Deflan              cp 6-30 mg
                                        gocce 1mg/gtt

Desametasone        Decadron            cp 0.5-0.75 mg   f 4-8 mg

Idrocortisone       Flebocortid                          f 100-500-1000mg
emisuccinato
                    Solu-Cortef                          f 100-250-500 mg
Metilprednisolone   Urbason             cp 4 mg          f 20-40-250mg

                    Medrol              cp 4-16 mg

                    Solu-Medrol                          f 40-125-500-1000-2000mg

                    Depo-Medrol                          f 40 mg
Prednisolone        Metilcortelone      cp 2.5-5 mg

                    Soludacortin                         f10-25 mg
Prednisone          Deltacortene        cp 5-25 mg

Triamcinolone       Kenacort-A retard                    f 40 mg

                    Ledercort P8        cp 8 mg

EFFETTI COLLATERALI DEI GC
Somministrati per via sistemica

PER IL CONTROLLO DELL’ASMA LE LINEE GUIDA INDICANO:

MENTRE SONO POCO UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA
PER EFFETTO ANTIINFIAMMATORIO SCARSO E DI BREVE DURATA

•Non sono broncodilatatori poiché non hanno un’azione
           diretta sulla muscolatura liscia.

•Sono utilizzati nelle forme lievi-moderate di asma per
            le loro proprietà antiflogistiche.

•Nelle forme gravi, il reclutamento dei linfociti T rende
            insufficiente l’uso dei gliconi.

OMALIZUMAB

• Anticorpo monoclonale umanizzato
• Si lega alle IgE circolanti
• Efficace nei pazienti con asma allergica
• E’ di rilevante interesse teorico ma ha un costo molto
  elevato.
• Iniezione sc ogni 2-4 settimane, dose in base al titolo
  di IgE circolanti
• Principale effetto avverso: reazione anafilattica
  (

OMALIZUMAB

CLASSIFICAZIONE DELLA GRAVITA’

Gli episodi si presentano «a crisi» lasciando periodi di relativo
                 benessere tra una crisi e l’altra

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA
     INTERMITTENTE              PERSISTENTE
                     LIEVE      MODERATO      GRAVE

       -1 A WEEK     -1 AL Dì    QUOTID       CONTINUO

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA
      OSTRUTTIVA (BPCO)
UNO DEI PROBLEMI + RILEVANTI
PER LA SALUTE A LIVELLO
MONDIALE
QUADRO DI INFIAMMAZIONE
DIVERSO DALL’ASMA
FIBROSI→OSTRUZIONE/
DISTRUZIONE DEGLI
ALVEOLI

CAUSA PRINCIPALE:

FUMO E BPCO
     CELL COINVOLTE: NEUTROFILI, MACROFAGI, LINF T,

FIBROSI

                         ENFISEMA

E’ CARATTERIZZATA DA:
PERSISTENTE OSTRUZIONE BRONCHIALE EVOLUTIVA
+ ↑ RISPOSTA INFIAMMATORIA CRONICA DELLE VIE AEREE
A PARTICELLE NOCIVE E GAS

         SINTOMI:
         DISPNEA
         TOSSE CRONICA
         PRODUZIONE CRONICA DI ESPETTORATO

 DECORSO CLINICO:
 LENTA MA INESORABILE PROGRESSIONE, CON
 AGGRAVAMENTO DELLA DISPNEA

DIAGNOSI DI BPCO MEDIANTE SPIROMETRIA
QUANDO SIA PRESENTE ANCHE UNO SOLO DI
QUESTI INDICATORI:

• DISPNEA CHE PEGGIORA NEL TEMPO
• PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI DURANTE ESERCIZIO
  FISICO
• PRODUZIONE DI ESCREATO
• DISPNEA PERSISTENTE
• AGGRAVAMENTO DEI SINTOMI IN CORSO DI INFEZIONI
  RESPIRATORIE

TERAPIA:
I PAZIENTI CON BPCO NON RISPONDONO AI
            CORTICOSTEROIDI

               IPOTESI

        HDAC INIBITA IN BPCO
    DA STRESS OSSIDATIVO + FUMO

TERAPIA:
DEVE ESSERE PERSONALIZZATA E PRECOCE

• BRONCODILATATORE LONG ACTING (β2 agonista o anticolinergico)
• ANTICOLINERGICI efficaci ≥ β2 agonista per ↓ vagale
  TIOTROPIO, I° SCELTA IN BPCO (> selettività per M1-M3),
  lunga durata d’azione, 1v/day, ↑funzionalità polmonare
• ASSOCIARE 2 BRONCODILATATORI LONG ACTING DI CLASSE
  DIVERSA es. inalatori combinati TIOTROPIO/OLODATEROLO
• INDACATEROLO, un ultra LABA monodose per BPCO ma non asma,
  durata>Salmeterolo
• Sono indicate anche le preparazioni a base di:
  FLUTICASONE+SALMETEROLO
  BUDESONIDE+FORMOTEROLO

• TEOFILLINA per via orale
• Antibiotici ad ampio spettro CEFUROXIME in caso di infezione

TERAPIA:

• IL TRATTAMENTO CON STEROIDI INALATORI SOLO PER PAZIENTI
  GRAVI E CON FREQUENTI RIACUTIZZAZIONI
  EFFETTO MODESTO
• TERAPIA A LUNGO TERMINE CON OSSIGENO

   PRIMA DELLA TERAPIA:
   SMETTERE DI FUMARE+
   VACCINO VS VIRUS INFLUENZA
   E PNEUMOCOCCO