FEGATO E GRAVIDANZA Dott.ssa Debora Murgia SC Prima Medicina Interna Azienda Ospedaliera G Brotzu

FEGATO
      E
 GRAVIDANZA

Dott.ssa Debora Murgia
SC Prima Medicina Interna
Azienda Ospedaliera G Brotzu

CAMBIAMENTI FISIOLOGICI NEL FEGATO
    DURANTE LA GRAVIDANZA

     Frequenza cardiaca
       Output cardiaco
        Volemia 50%
 Pressione venosa centrale         Iperestrogenismo
  Flusso renale e GFR 30%

N     Flusso epatico                  Spider naevi
                                    Eritema palmare
    Pressione arteriosa      Ridotta motilità della colecisti
    Resistenze vascolari
         sistemiche

CAMBIAMENTI FISIOLOGICI NEL FEGATO
          DURANTE LA GRAVIDANZA
                                                         RIDUZIONE
             AUMENTO
                                              Emoglobina, azotemia, uricemia
   Fosfatasi alcalina (2-4vv )               Albumina, protidemia, γglobuline
   Alfa1-2 globuline, beta globuline
   Fibrinogeno
   Colesterolo, trigliceridi
   Leucociti                                             INVARIATI
   Alfa-feto proteina                           Transaminasi, bilirubina, GGt
   Ceruloplasmina                                    Ac. Biliari, PLT, INR

                            Normale istologia epatica
                         Alterazioni reattive aspecifiche
           (Kuppfer cells reattive, minima proliferazione duttuli biliari)

PATOLOGIE EPATICHE IN GRAVIDANZA

   Interpretare gli esami di laboratorio ricordando le normali
    variazioni fisiologiche della gravidanza
   Distinzione tra epatopatia correlata alla gravidanza vs
    epatopatie coincidenti-preesistenti
   Il rischio della biopsia epatica non è aumentato
   US sicuri
   MRI senza mezzo di contrasto

EPATOPATIE IN CORSO DI GRAVIDANZA

   Epatopatie specifiche della gravidanza

   Epatopatie che si sviluppano in corso di gravidanza

   Gravidanza in pazienti con epatopatie croniche

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA

                  Iperemesi gravidica I° trimestre
     Colestasi intraepatica della gravida II° metà gravidanza
Pre-eclampsia,HELLP,Steatosi acuta della gravidanzaIII° trimestre

No associazione con ipertensione          Associazione con ipertensione

                                                    Preeclampsia
          Iperemesi gravidica
                                                       HELLP
Colestasi intraepatica della gravidanza
                                           Steatosi acuta della gravidanza

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
          Iperemesi gravidica (HG)
Si caratterizza per:
vomito severo con disidratazione e alterazioni elettrolitiche
Incidenza 0,1-2,0% di tutte le gravidanze
Esordio: I trimestre
Risoluzione: verso la XVIII settimana
Fattori di rischio:
     Incremento BMI
     Malattie psichiatriche
     Gravidanza molare
     Gravidanze multiple
     Diabete mellito
     Precedente HG

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
         Iperemesi gravidica (HG)

Patogenesi: multifattoriale non ben conosciuta. Sono coinvolti
HCG, prolattina e estradiolo
Sintomi e segni: Scialorrea, nausea e vomito con disidratazione
Il 60% dei pz presenta ipertiroidismo (> attività tiroide-stimolante
da HCG)
Complicanze: ipotensione posturale, tachicardia, disturbi
elettrolitici, chetosi, perdita muscolare e perdita di peso (5% o più)
Diagnosi: Sintomi clinici e le anomalie biochimiche
 incremento urea e creatinina,
 l'ipofosfatemia, l'ipomagnesiemia e l'ipokaliemia
 incremento di amilasi sierica e lipasi fino a 5 volte i v.n.

HG: Alterazioni epatiche

Il 50% dei pazienti presenta anomalie di funzionalità epatica:
• È comune un lieve  di AT (fino a 200 U/l) rari valori >1600 U/l
•  ALP 2 vv v.n.
• Ittero è raro (Iperbilirubinemia fino a 4 mg /dL)

La gravità di nausea e vomito nei pz con interessamento epatico
è correlata al grado di elevazione degli enzimi del fegato

HG: Terapia

    La maggior parte dei pazienti necessita di ricovero
                      ospedaliero

Trattamenti di prima linea di HG:
     Idratazione endovenosa
     antiemetici (metoclopramide, domperidone)
     reintroduzione graduale dell’alimentazione per os e
      delle vitamine
     Tiamina ad alta dose per prevenire l'encefalopatia di
      Wernicke
     L’ipertiroidismo non richiede trattamento

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
    Colestasi intraepatica della gravidanza (ICP)

È la più frequente causa di colestasi in gravidanza
Si caratterizza per grave prurito,  di acidi biliari sierici e AT
Incidenza: tra lo 0.5% e l'1.8% in Europa (> in Scandinavia e Cile)
Esordio: Si manifesta durante la seconda metà della gravidanza (80%
dopo 30 week), rapida risoluzione postnatale (pochi giorni dopo il
parto). Comune ricorrenza in gravidanze successive
Fattori di rischio: colestasi secondaria ad uso di contraccettivi, storia
familiare, precedente ICP
Mortalità: 0.4-1.4% mortalità fetale/perinatale vs 0% materna, 20-40%
sofferenza fetale
Sintomi: Prurito diffuso, peggiora la notte, steatorrea e deficit di
vitamine liposolubili in particolare vit k

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
              ICP: Patogenesi
                                               1
   Effetti diretti ormoni sessuali femminili            Colestasi
  (relazione temporale con livelli ormonali      Inibizione secrezione
     III° trimestre, gravidanza gemellare               sali biliare
    progesterone esogeno III° trimestre)        accumulo di metaboliti
                                                del solfato che satura
                                                il sistema di trasporto
• Mutazione eterozigoteMDR3 su Cr7q21                  epatobiliare
 (deficit di ABCB4 trasportatore fosfolipidi
  attraverso la membrana canalicolare)
                                                •< PC/ >Acidi biliari     2
  nel 15% ICP
                                               Alterata conformazione
• Mutazione eterozigote ATP8B1                 membrana canalicolare
• Mutazione eterozigote ABCB11                  < secrezione s.biIari
• Mutazione di ABCC2
              Fattori ambienali                 1     2

Si associa a un anomalo trasporto biliare attraverso la membrana
                          canalicolare

COLESTASI INTRAEPATICA DELLA GRAVIDANZA
              (ICP): Diagnosi
   Prurito che si presenta nella seconda metà della gravidanza
   Alterazioni della funzione epatica
      Ac.biliari > 10 μmol/L (marker più specifico) valori > 40

         μmol/l si associano a esito negativo della gravidanza
      AT tra 2 e 10 vv v.n. ma possono > 20 v.n.

      GGT nei limiti (se  indicativo di mutazione MDR3)

      10-25% ittero (bilirubina

ICP: Gestione clinica

Deve essere eseguita da un team dedicato
È raccomandato il monitoraggio dei sali biliari sierici (non c’è
consenso sulla correlazione tra complicanze gravi e livelli elevati
di sali biliari)
Terapia di scelta UDCA 15 mg /kg è sicuro ed efficace

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
        Eclampsia e pre-eclampsia
E’ caratterizzata da ipertensione e proteinuria > 300 mg/24h
Le convulsioni differenziano eclampsia da pre-eclampsia
Esordio: III trimestre (dopo XX week entro 24-48 ore dal
parto)
 Risoluzione entro 12w post-partum
Incidenza: 5-10%
Mortalità materna 15-20% Mortalità fetale 1-2%
Fattori di rischio: età  45 aa, primiparietà,
preesistente ipertensione, storia familiare e pregresso
episodio
Patogenesi: perfusione sub-ottimale di utero-placenta con
risposta infiammatoria sistemica e disfunzione dell’ endotelio

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA:
        Eclampsia e pre-eclampsia

Sintomi: Dolore addominale QS dx, mal di testa, nausea e vomito
Alterazione della funzione epatica: 20-30% dei pz indice di
severità di preeclampsia
     AT 10 a 20 vv v. n.
     ALP
     Bilirubina < 5 mg/dL
Complicanze: rischio > 3 a 25 vv di edema polmonare,
polmonite da aspirazione, insufficienza renale, ALF, CID e ictus

ECLAMPSIA E PRE-ECLAMPSIA: Gestione clinica

Stretto monitoraggio pressorio e della proteinuria.
Terapia I linea ipertensione: labetalolo, metildopa o nifedipina 
PA < 150/80-100 mmHg
Profilassi controllo delle convulsioni: solfato di magnesio
Terapia: consiste nell’anticipare il parto appena possibile dopo la
XXXVII week o appena le condizioni materno-fetali iniziano a
deteriorarsi
Normalizzazione profilo biochimico epatico entro 2 sett. dal parto
L'allattamento al seno non è controindicato nelle donne in terapia
antiipertensiva ne in quelle in terapia con solfato di magnesio
Profilassi: Una bassa dose di aspirina iniziata prima della XVI week
potrebbe ridurre il rischio di preeclampsia in future gravidanze

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA
              Sindrome HELLP

Variante di severa preeclampsia, si verifica anche in pz normotesi
HELLP: Emolisi, degli enzimi epatici e basse piastrine
Incidenza 0.2-0.6% delle gravidanze; 4-20% delle pre-eclampsia
Esordio: III trimestre (70% tra 27 e 30 weeks) o postpartum.
Mortalità perinatale 6-70%, mortalità materna 1%
Fattori di rischio: età materna avanzata, multiparità e etnia
caucasica

SINDROME HELLP: patogenesi

Sconosciuta. Sembra conseguenza di un insulto e danno endoteliale
microvascolare con attivazione e consumo intravascolare delle
piastrine.
Il danno endoteliale e i depositi di fibrina nei vasi causano anche
anemia emolitica microangiopatica (schistociti)
Nel fegato si sviluppano diffuse piccole aree di emorragia e necrosi
dalla zona 1 per coinvolgere l'intero lobulo

SINDROME HELLP: diagnosi
Sintomi e segni: Dolore addominale, nausea, vomito con o senza
ittero
Classificazione Tennessee: Sono necessari tutti i seguenti criteri:
      Anemia emolitica microangiopatica con schistociti caratteristici

        B.I.  aptoglobina ≤25 mg /dL
      PLT ≤100.000 cell/microL

      Bilirubina totale ≥1,2 mg / dL

      AST del siero> 2 volte v.n. (riflettono sia la necrosi

       epatocellulare che l'emolisi)
Diagnosi differenziale: AFLP (possibile overlap), m. Wilson, porpora
trombotica trombocitopenica, s.emolitico-uremica, s. antifosfolipidi

SINDROME HELLP: complicanze
   CID
   Edema polmonare
   Distacco placentare
   Complicanze epatiche maggiori: sono rare (5% dei casi):
     1. Emorragia intraparenchimale
     2. Infarto epatico
     3. Ematoma subcapsulare
     4. Rottura epatica
     5. Insufficienza epatica

SINDROME HELLP: Terapia

L’ unico trattamento definitivo è il parto
Se l'età gestazionale è >24 e

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA
     Steatosi acuta della gravidanza (AFLP)

È caratterizzata da un'infiltrazione grassa microvescicolare degli
epatociti
È un'emergenza medica e ostetrica con una significativa
mortalità materna e perinatale
Mortalità materna dal 7% al 18% Mortalità fetale dal 9% al 23%
Esordio: III trimestre spesso tra XXVIII e XL week
Incidenza: È un disturbo raro 1: 7000 a 1: 16.000 gravidanze
Fattori di rischio: primiparità, pre-eclampsia, gravidanza
gemellare, gravidanza con un feto maschio, basso BMI
Eziologia: sconosciuta

AFLP: patogenesi

                      EPATOPATIA MITOCONDRIALE :
            dovuta a un difetto nell’ossidazione degli acidi grassi

                 Si associa a difetti genetici del feto nella FAO
        Deficit 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)
le-omo/eterozigote e materna-eterozigote

AFLP patogenesi: ruolo della placenta

AFLP: clinica
Esordio acuto
Manifestazioni cliniche: Astenia, nausea, vomito, dolore addominale,
ittero, segni di preeclampsia (50%), ipoglicemia
• Alterazione della funzione epatica:  AT (fino 1000 UI/L, di solito 300-
    500),  bilirubina (> 5 mg /dL), Ittero entro 2 wk dall’ esordio dei
    sintomi (assente 10%), ipoalbumina, iperammonemia
• Anemia, leucocitosi, trombocitopenia
• Iperuricemia
• Insufficienza renale con acidosi metabolica
• Pancreatite biochimica
Complicanze: ALF, encefalopatia, trombocitopenia, CID e insufficienza
renale

AFLP: Criteri diagnostici Swansea
                La biopsia del fegato è il gold standard evidenzia
                 steatosi diffusa/perivenulare microvescicolare
Symptoms
Abdominal pain
Vomiting
Polydipsia/polyuria
Encephalopathy
Laboratory parameters                                              AFLP
Hyperbilirubinemia
Raised aminotransferase                                         6 o più dei
Hypoglycaemia
Coagulopathy                                                 seguenti parametri
Deranged renal function                                         in assenza
Hyperuricemia
Hyperammonemia                                                 di altra causa
Leucocytosis
Radiology and histology
Ascites/bright liver on ultrasound
Diffuse/perivenularmicrovesicularsteatosis on liver biopsy

AFLP: Criteri diagnostici semplificati

  La presenza di tutti e tre i criteri è necessaria per la diagnosi
  presunta di AFLP:
  1. Comparsa nella gravidanza tardiva (fine II o III trimestre)
  2. Insufficienza epatica acuta: ittero con coagulopatia e/o
     ipoglicemia e/o encefalopatia
  3. Nessuna altra spiegazione per l'insufficienza epatica

Goel A, Ramakrishna B, Madhu K, Zacharaiah U, Eapen CE, Chandy G. Simplified diagnostic criteria
for acute fatty liver of pregnancy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:A113.

AFLP: gestione clinica
La diagnosi tempestiva e un'adeguata gestione migliorano le
condizioni cliniche in 1- 4 settimane postpartum.
La gestione dell'AFLP richiede:
• stabilizzazione materna in terapia intensiva con adeguata terapia
  di supporto (dieta a basso contenuto di grassi e proteine e elevato
  contenuto di carboidrati, emocomponenti, emodialisi, antibiotici ad
  ampio spettro, idratazione)
• Parto rapido: Entro 1 settimana. Se il parto per via naturale non
  può essere ottenuto rapidamente è necessario il cesareo.
• L'allattamento al seno non è controindicato, ma dovrebbe essere
  valutato sulla base della terapia di supporto necessaria per la
  stabilizzazione materna

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA
    Diagnosi differenziale AFLP e HELLP

EPATOPATIE SPECIFICHE DELLA GRAVIDANZA
                  CONCLUSIONI

   I disturbi epatici correlati alla gravidanza sono rari ma sono
    importanti cause di morbilità e mortalità materna /fetale.
   Le patologie epatiche correlate alla gravidanza possono
    causare lievi alterazioni funzionali ma anche ALF
   È necessaria una rapida diagnosi differenziale con altre
    epatopatie e management in centri specializzati
   La sopravvivenza materno/fetale è migliorata dalla maggiore
    conoscenza della patogenesi da i più alti standard
    assistenziali

GRAZIE PER L’ATTENZIONE