MIOPIA E GRAVIDANZA Francesco Viola Laura Dell'Arti - Università degli Studi di Milano

Università degli Studi di Milano
     FONDAZIONE IRCCS CA’ GRANDA
    OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO
          CLINICA OCULISTICA
          Dir.: Prof. Roberto Ratiglia

MIOPIA E GRAVIDANZA
        Francesco Viola
         Laura Dell’Arti

      OCCHIO E GRAVIDANZA
      Milano 15 febbraio 2014

MIOPIA
                     • Lieve (fino a -3 D)
               • Di medio grado (da -3 a -6 D)
                   • Elevata (oltre a -6 D)

È causata da un’ecessiva espansione posteriore del bulbo oculare ed è
              spesso associata ad alterazioni del fundus

      miopia degenerativa / myopia patologica /miopia maligna

     -modificazioni della sclera, del vitreo, della coroide, dell’EPR
                     -deficit della funzione visiva
                   (Duke-Elder, 1970; Daubs, 1982)

Yanoff, 3° ed.

MIOPIA E GRAVIDANZA:
• La gravidanza è associata ad un aumento dell’errore
  refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio di
  distacco di retina regmatogeno in pazienti miopi
  elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una
  neovascolarizzazione coroideale durante la
  gravidanza?

Gravidanza: modificazione dei mezzi diottrici
 Variazioni ormonali + recettori per gli estrogeni

MODIFICAZIONI CORNEALI:

•    Alterazione della tolleranza alle LAC                      (Millodot M et a; Br J Ophthalmol 1977)

•    Temporanea alterazione della curvatura corneale fino a 1 D (Park SB et al;                           CLAO Journal 1992)

•    Temporaneo aumento dello spessore corneale secondario a edema (Weinreb RN et al; Am J
     Ophthalmol 1988)

              Possibili alterazioni dell’indice di refrazione corneale

MODIFICAZIONI DEL CRISTALLINO:

•    Aumento della curvatura del cristallino e transitoria insufficienza
     accomodativa durante e dopo la gravidanza
             (Duke-Elder et al; System of Ophthalmology 1971)

Gravidanza e errore refrattivo

                                                                 Tuttavia in letteratura
                                                                 molti autori non hanno
                                                                 descritto una modificazione
                                                                 dell’errore refrattivo
                                                                 durante la gestazione

     Pizzarello et al, 2003
(2)Duke-Elder S (1976) System of ophthalmology. Mosby, St Louis .
(4)Hilton GF (1958) Some effects of pregnancy on the eye. Am J Optom Arch Am Acad Optom .
(9)Manges TD, Banaitis DA, et al (1987) Changes in optometric findings during pregnancy. Am J Optom Physiol
Opt.
(11)Sunness J (1988) The pregnant woman’s eye. Surv Ophthalmol .
(5)Wang FM (1984) Perinatal ophthalmology. In Duane TD, Jaeger EA (eds) Clinical ophthalmology. Harper and
Row, Philadelphia

-12 su 83 pazienti gravide interrogate riferivano calo del visus  visita oculistica alle donne
sintomatiche
-Dalla visita oculistica riscontro uno shift miopico
(0.87±0.3 D in OD, P

• Gruppo studio: 9 pazienti con storia di pregressa chirurgia refrattiva (LASIK)
  Gruppo controllo: 9 pazienti con errore refrattivo non sottoposto a chirurgia
  Tutte le pazienti visitate durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza.

• Cambiamenti statisticamente significativi del cilindro e dell’equivalente sferico sono stati
  osservati in entrambi i gruppi.

• L’acuità visiva e l’equivalente sferico hanno mostrato una tendenza al peggioramento
  maggiore nel gruppo studio.

• Le pazienti con maggiore errore refrattivo pre LASIK hanno mostrato minori cambiamenti
  della refrazione durante la gravidanza.

Chirurgia refrattiva e gravidanza
                                             Complicanze :
• Progressiva miopizzazione (Hefetz et al, Refract Surg 1996)
 È associata al normale processo di riparazione della ferita
= proliferazione dei cheratociti parallelamente alla crescita epiteliale e stromale con parziale
regressione dei risultati ottenuti con la chirurgia
possibile aumento della proliferazione dei cheratociti a causa dei cambiamenti corneali
secondari alla gravidanza (aumento di spessore e dell’edema)

• Ectasia corneale        (Said A et al Saudi J Ophthalmol. 2011 Padmanabhan P et al, Cornea 2010)
possibile ruolo degli ormoni sulll’integrità del collagene
         1) estrogeni (Suzuki T et al. Curr Eye Res 2001)
         2) relaxina (Ashraf Said et al, Saudi Journal of Ophthalmology 2011)
         3) tiroidei (Gatzioufas Z et al.J Endocrinol Invest. 2008)

• Opacizzazione corneale (Seiler T et al Surv Ophthalmol. 1995)
ipotizzata alterata cicatrizzazione dell’interfaccia in sede operatoria
1995;40:89–118

Chirurgia refrattiva e gravidanza
• Non esistono risultati univoci riguardo il cambiamento
  dell’errore refrattivo durante la gravidanza.

• La presenza di complicanze durante la gravidanza in
  pazienti sottoposte a chirurgia refrattiva ha fatto
  ipotizzare la possibilità di un indebolimento corneale
  post chirurgico che rende il tessuto maggiormente
  sensibile all’effetto della stimolazione ormonale.

• La maggior parte delle donne che richiede la chirurgia
  refrattiva è compresa in un’età tra 20 e 30 anni.
  Pertanto, in molti casi, la gravidanza è successiva
  all’intervento chirurgico.

Chirurgia refrattiva e gravidanza
 Best practice:

 Se ci sono stati cambiamenti dell’errore refrattivo
  durante la gravidanza posticipare la chirurgia finchè la
  refrazione non risulta stabile nel periodo post partum

 In giovani donne che richiedono la chirurgia refrattiva
  controllare i fattori di rischio che possono portare più
  facilmente ad ectasia corneale e non escludere la
  possibilità di eseguire uno screening per gli ormoni
  tiroidei

MIOPIA E GRAVIDANZA:
• La gravidanza è associata ad un aumento dell’ errore
  refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio
  di distacco di retina regmatogeno in pazienti miopi
  elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una
  neovascolarizzazione coroideale durante la
  gravidanza?

Distacco di retina regmatogeno:
                            patogenesi

Yanoff et al 3° ed

Real life

                                            International Journal of
                                           Gynecology and Obstetrics
                                              2004; Loncarek et al.

      Opinioni del personale ostetrico sulla tipologia
di parto in donne con maggior rischio di distacco di retina

                                              Journal of the Royal Society of
                                              Medicine Short Reports, 2011;
                                              Papamichael et al.

Parto spontaneo e Presenza di
        condizioni predisponenti a
             DR regmatogeno

- 50 donne gravide miopi
- da -4.5 a -15 D, presenza di degenerazioni VR e rotture retiniche periferiche
 nessun cambiamento è stato visto dopo il parto spontaneo

Parto spontaneo e pregressa
           chirurgia per DR regmatogeno

• 13 donne, 16 parti spontanei, storia di pregressa chirurgia per DR nei 10 anni precedenti
 Nessuna recidiva per DR dopo il parto spontaneo

• 10 donne, 19 parti, storia di pregressa chirurgia per DR
 Nessuna recidiva per DR dopo il parto spontaneo

Review

Many ophthalmologists and obstetricians recommend either an assisted vaginal delivery
with forceps or vacuum extraction, or a Caesarean section in cases of pre-existing eye
diseases, such as myopia, retinal detachment, glaucoma or diabetic retinopathy.

None of the published trials have reported any retinal changes after vaginal delivery. This
report provides information on the influence of physiological changes on eye diseases
during the final stage of delivery.

 In general eye disease is not an indication for an instrumental or
      operative delivery provided regular eye examinations
           (once each trimester) have been performed.

MIOPIA E GRAVIDANZA:
• La gravidanza è associata ad un aumento dell’ errore
  refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio di
  distacco di rtina regmatogeno in pazienti miopi
  elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una
  neovascolarizzazione coroideale durante la
  gravidanza?

Maculopatia miopica
 La maculopatia è la causa più comune di calo del visus in pazienti
 miopi elevati:

 •   Atrofia corioretinica focale
 •   Laquer cracks
 •   CNV
 •   Emorragie sottoretiniche a moneta
 •   Macchia di Fuchs
 Tra queste forme di maculopatia, la neovascolarizzazione coroideale
  prevede la possibilità di un trattamento = necessità di una diagnosi
  corretta e precoce.
 Prevalenza CNV miopica: 5,2% occhi con miopia degenerativa,
  62% in pz < 50 aa (Cohen et al, Ophthalmology, 1996)

CNV miopica: diagnosi
        • esame oftalmoscopico
        • FAG (esame goldstandard) e ICGA
        • OCT

                                                         On the basis of FA alone, active mCNV can be
                                                         misdiagnosed. The use of SD-OCT combined with FA
                                                         should therefore be strongly considered

HP-OCA revealed depth-resolved abnormal vasculatures in
exudative macular diseases. The en face HP-OCA images
showed high similarity with FA and ICGA images. These
results suggest HP-OCA can be used for noninvasive and 3-D
angiography in a clinical routine.

FDA Pregnancy Categories
Categoria A: studi adeguati non hanno mostrato alcun rischio per il
feto

Categoria B: studi su animali non hanno mostrato rischi per il feto,
ma non esistono studi sulle donne.

Categoria C: studi su animali hanno mostrato eventi avversi sul feto
e non esistono studi sulle donne, ma i potenziali benefici possono
giustificare l’utilizzo del farmaco in donne gravide.

Categoria D: dall’esperienza ci sono evidenze di eventi avversi sul
feto, ma i potenziali benefici possono giustificare l’utilizzo del
farmaco in donne gravide

Categoria X: studi su animali/donne hanno mostrato anomalie dello
sviluppo fetale e/o ci sono prove di un probabile rischio per il feto. I
possibili eventi avversi sul feto non permettono l’utilizzo del farmaco
nonostante un possibile beneficio.

Categoria N: farmaco non classificato dall’FDA

Diagnosi: FAG in gravidanza
indicazioni: MNV, RD, uveiti, preeclampsia, CRSC, tumori, RVO
Categoria B della classificazione FDA.

Sono state studiate 105 pazienti da 90 specialisti e gli effetti collaterali osservati
sono stati:
•   Nausea/vomito
•   Un aborto terapeutico per preeclampsia
•   Un caso di morte fetale dopo diversi mesi dall’esecuzione della FAG
•   Un aborto spontaneo in una paziente alla 4a settimana 3 giorni dopo la FAG
•   Basso peso alla nascita in 8 bambini nati da madri con preeclampsia
•   Criptorchidismo e sindattilia in un neonato

    la fluorangiografia non causa un alto numero di complicanze
          durante la gravidanza e/o di anomalie alla nascita

Diagnosi:
               FAG durante l’allattamento

• È stato dimostrato che la fluoresceina può essere secreta
  nel latte materno fino a 4 gg dopo l’iniezione ev del
  colorante

• è consigliabile sospendere l’allattamento per i 4 giorni
  successivi all’esame

Novartis. FLUORESCEIN Novartis 500mg/5mL
(fluorescein sodium)Approved by the Therapeutic
Goods Administration: 04 January 2007.

Diagnosi: ICGA in gravidanza
                             Indicazioni: MNV, preeclampsia, tumori
                             Categoria C della classificazione FDA

• Attraverso misurazioni simultanee nel sangue materno e fetale dopo somministrazione ev , è
  stato dimostrato che l’ICG non attraversa la placenta.
  Le proprietà dell’ICG che permettono questo suo utilizzo sono:
         -alto grado di clearance epatica
         -volume di distribuzione prevedibile
         -assenza di recupero extraepatico
         -assenza circolo enteroepatico
         -invariata escrezione nella bile
         -alta affinità di legame con le lipoproteine sieriche

• Inoltre la clearance del verde d’indocianina è stata utilizzata per misurare il flusso epatico
  e la gittata cardiaca in donne gravide.
   (Chomka et al; Clin res. 1986; Caesar et al; Clin Sci. 1961)

Diagnosi: ICGA durante l’allattamento

• non vi sono studi che dimostrano la secrezione dell’ICG nel
  latte materno

• L’utilizzo dell’ICG durante l’allattamento deve essere
  accuratamente valutato

Caso clinico
    •   34 aa
    •   21a settimana
    •   Riferisce calo del visus improvviso in OD da due giorni
    •   ODV: 5-6/10 OSV:10/10

Diagnosi differenziali:
A. Emorragia sottoretinica a moneta
B. CNV coperta da emorragia

OCT

…CHE FARE?   • Osservazione
                • FAG

FAG

Diagnosi differenziali:
A. Emorragia sottoretinica a moneta
B. CNV coperta da emorragia

CNV miopiche: trattamento
TERAPIA FOTODINAMICA (PDT)
Lo studio “ Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) “ ha dimostrato:
 una riduzione statisticamente significativa del calo del visus in confronto a placebo dopo 1 aa
 I risultati a 2 anni, tuttavia, non hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa.
(Verteporfin in Photodynamic Therapy Study G; VIP report No 1. Ophthalmology 2001- Blinder KJ et al VIP
report No 3. Ophthalmology 2003)

FOTOCOAGULAZIONE ARGON LASER
• Solo per lesioni extrafoveali e iuxtafoveali
•   benefici limitati
(Secretan et al; Eur J Ophthalmol.1997- Jalkh A. et al;Ophthalmic Surg .1987-Oshima Y et al;Retina. 1998)

TERMOTERAPIA TRANSPUPILLARE

METODICHE CHIRURGICHE (chirurgia submaculare, traslocazione maculare)

CNV miopiche: trattamento
FARMACI ANTI-VEGF
-bevacizumab:
 Aumento statisticamente significativo dell’AV nel primo anno
(Wu PC et al; Eye. 2009 - Nakanishi H et al; Eye 2011 - Gharbiya M et al. Clin Ter. 2010)

 Alcuni studi riportano che il miglioramento a breve termine non è mantenuto a 2 aa di FU
(Ruiz-Moreno JM et al; Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 - Voykov B et al Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol
2010)

 E’ stato dimostrato un migliore recupero visivo con Bevacizumab trattamento fotodinamico a 2 anni
di follow up (Kitahashi M et al; Br J Ophthalmol. 2010)

-ranibizumab
Silva et al. ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’AV con trattamentp PRN a
breve termine (Silva RM et al; Retina. 2008). Altri studi hanno valutato l’efficacia della loading phase (Lai TY et
al; Retina 2009 -Mones JM et al; Eye. 2009)

sembra ottenere risultati migliori della PDT per lesioni iuxtafoveali e subfoveali. Myopic Maculopathy:
(Silva,ophthalmologica 2012)
     NB: Ranibuzumab è l’unico farmaco on label in Italia per il trattamento delle lesioni
                                  neovascolari miopiche

Trattamento in gravidanza:
                             PDT
• Verteporfirina: Categoria C della classificazione FDA

• Studi sui conigli non hanno mostrato effetti teratogeni a dosi ≥ 10 mg/kg/die (40 volte la
  dose usata per gli uomini). Studi sui topi, invece, hanno mostrato alle stesse dosi un aumento
  di incidenza di anoftalmia e microftalmia.

• 3 casi sono descritti in letteratura:

 Nessun caso di teratogenicità (anche in caso di esposizione durante la II settimana di gravidanza)

PDT e allattamento
• La Verteporfina è secreta nel latte materno

• I livelli di Verteporfirina nel latte materno possono arrivare fino al
  66% dei livelli plasmatici materni. È possibile riscontrare il
  verteporfirina nel latte materno fino a 48 ore dall’iniezione
  endovenosa.

• Gli effetti collaterali sul neonato sono sconosciuti.

• Per questo si raccomanda
  1) l’interruzione dell’allattamento per 2-3 giorni dopo PDT
  2) di posticipare il trattamento allo svezzamento del bambino

Trattamento in gravidanza:
                           IVT anti VEGF
 Piccole quantità di farmaco possono passare la barriera ematoretinica
                     ed entrare nel circolo sistemico

                    Le IgG umane possono attraversare la placenta

                           Pericolo per il feto
 (la vasculogenesi nell’embrione è mediata anche da VEGF-A e PlGF.15)

La quantità di anti-VEGF con effetti teratogeni non è ancora conosciuta

    L Sullivan et al. Eye 2014.

Trattamento in gravidanza:
                             IVT anti VEGF
Differenze tra anti VEGF:
1) ranibzumab: è un frammento di anticorpo ma essendo privo della porzione fc
    (che permette il passaggio delle IgG) potrebbe avere minor capacità di superare la
    barriera placentare.

   L Sullivan et al. Eye 2014.

1) Pegaptanib: inibisce selettivamente l’isoforma 165 del VEGF e non ha mostrato
   effetti teratogeni negli esperimenti sui topi. Negli USA è considerato farmaco di
   cat. B (diversamente da Ranibizuman e Bevacizumab-cat .C)
  Ziqiang Wu, Ann Acad Med Singapore. 2010

IVT anti VEGF e allattamento
                 Le IgG sono secrete nel latte materno

è verosimile che i farmaci anti VEGF siano secreti nel latte materno
  (I livelli di VEGF nel latte materno sono ridotti in seguito ad IVT anti VEGF)

                                        MA

 1) Le IgG umane secrete nel latte materno non sono assorbite
                        dall’epitelio intestinale
2) La quantità di anti-VEGF che può recare danni al neonato non è
                          ancora conosciuta

                         Ehlken C, t al; Arch Ophthalmol. 2012

Trattamento con IVT anti VEGF
durante la gravidanza e l’allattamento:
              letteratura

Trattamento con IVT anti VEGF
                   durante la gravidanza e l’allattamento:
                                 letteratura
    IVT Bevacizumab per MNV miopiche/PIC:
•     IVT Bevacizumab in diverse settimane di gestazione (primo trimestre):
     II settimana, III settimana, VII settimana

•     più IVT di Bevacizumab in una sola gravidanza:
     (riportate per MNV NON ASSOCIATA A MIOPIA)
     6 IVT Bevacizumab durante la 1a , 9a, 14a, 20a, 26a e 32a settimana di gestazione
     (RYAN M. TARANTOLA ET AL; Retina. 2010)

•    più IVT Bevacizumab durante l’allattamento:
     5 iniezioni Bevacizumab durante l’allattamento
     (RYAN M. TARANTOLA ET AL; Retina. 2010)

                             NESSUN EFFETTO DESCRITTO SUL FETO /NEONATO

• 1 caso di aborto spontaneo a 4 sett di gestazione , circa una settimana dopo IVT Bevacizumab
   non è chiaro che l’ evento sia correlatto alle IVT.
     (Petrou P, et al. Acta Ophthalmol. )

GRAZIE PER L’ATTENZIONE