La Rivista Italiana delle Malattie Rare - La Rivista delle Malattie Rare
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ISSN: 2612-2588
QUADRIMESTRALE DI ATTUALITA’ IN MEDICINA Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano
n. 11 del 10 gennaio 2017 - Poste Italiane Spa Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - LO/MI
anno IV - n. 2 giugno 2020
La Rivista Italiana delle Malattie Rare la Rivista
review
Amiloidosi ereditaria da transtiretina:
diagnosi precoce e avanzamenti
terapeutici
Bassa statura e sindromi rare:
le displasie scheletriche
l’opinione
Quale ruolo del genetista clinico
nell’era della nuova genomica?
il caso clinico
Pioderma gangrenoso
Sindrome di Gorham-Stout,
patologia complessa e
assai rara di tipo proliferativo
vascolare
pagina dismorfologica
Sindrome di Ehlers-Danlos:
un dedalo da chiarire
highlights
Esperienza clinica nell’uso di una terapia
orale di prima linea nei pazienti con
malattia di Gaucher di tipo 1
2
sommario
editoriale
Fragilità e forza delle malattie rare ai tempi del COVID-19 B. Bembi 5
review
Amiloidosi ereditaria da transtiretina: diagnosi precoce e avanzamenti terapeutici
R. Mussinelli, L. Obici 7
Bassa statura e sindromi rare: le displasie scheletriche G. Scarano, M. Falco, F. Scarano,
P. Fontana, F. Lonardo 13
l’opinione
Quale ruolo del genetista clinico nell’era della nuova genomica? A. Selicorni, M. Iascone 22
il caso clinico
Pioderma gangrenoso C. Moltrasio, M. Zussino, A. Bonometti, A. V. Marzano 25
Sindrome di Gorham-Stout, patologia complessa e assai rara di tipo proliferativo vascolare
I. Rana, P. S. Buonuomo, G. Mastrogiorgio, D. Barbuti, A. Del Fattore, R. De Vito, M. Crostelli, O. Mazza,
M. Callea, M. Pizzoferro, A. Jenkner, A. Bartuli 28
pagina dismorfologica
Sindrome di Ehlers-Danlos: un dedalo da chiarire M. Castori 31
il farmaco
Volanesorsen: oligonucleotide antisenso per la sindrome da chilomicronemia familiare
A. Esposito, C. Panico, M. Medaglia 34
letteratura
Somministrazione domiciliare della terapia enzimatica sostitutiva R. Parini, E. Daina 36
highlights
Esperienza clinica nell’uso di una terapia orale di prima linea nei pazienti con malattia
di Gaucher di tipo 1 M. D. Cappellini, E. Cassinerio, M. Migone De Amicis 38
survey
Malattia di Wilson: dal vissuto clinico del paziente la fotografia dei bisogni in termini
di diagnosi e terapia M. Zuin, S. Dilorenzo 44
la voce delle associazioni
FFC-Onlus: come la ricerca può cambiare una malattia genetica considerata senza speranza
G. Borgo 47
3
direttore
scientifico
Bruno Bembi
Medico Pediatra e Genetista, Trieste
comitato
di redazione
Daniela Concolino Responsabile Centro Regionale Pediatria Genetica e Malattie Rare, Università
degli Studi “Magna Græcia”, Catanzaro
Daniela Damiani Professore Associato di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche Sperimentali
e Cliniche, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Erica Daina Responsabile Laboratorio di Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare, IRCCS -
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo
Andrea Elena Dardis Responsabile Laboratorio, Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie
Rare, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Emanuela De Juli Responsabile Coordinamento Aziendale Malattie Rare, Struttura complessa di
Pneumologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
Massimo Medaglia Direttore S.C. Farmacia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
Laura Obici Dirigente Medico I livello, Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Rossella Parini Consulente medico-scientifico per la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e
la sua Mamma, Struttura Semplice Malattie Rare, Clinica Pediatrica, Ospedale San Gerardo, Monza
Dario Roccatello CMID Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie
Rare, Coordinamento Interregionale Rete Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta, SCDU
Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Giovanni Bosco e Università di Torino
Angelo Selicorni Direttore Unità Operativa Complessa di Pediatria, ASST-Lariana, Como
collaboratori
Generoso Andria, Napoli; Maurizio Averna, Palermo; Simone Baldovino, Torino; Tommaso Beccari,
Perugia; Andrea Bordugo, Verona; Marco Confalonieri, Trieste; Carlo Dionisi Vici, Roma; Vincenzo
Leuzzi, Roma; Tiziana Mongini, Torino; Giancarlo Parenti, Napoli; Luca Sangiorgi, Bologna;
Gioacchino Scarano, Benevento; Maurizio Scarpa, Udine; Antonio Toscano, Messina; Giuseppe
Zampino, Roma
norme per gli autori
I contributi spontanei (titolo e scaletta contenutistica) dovranno essere inviati esclusivamente
via e-mail, alla Segreteria di Redazione di MR (arianna.nespolon@medpointsrl.it). Il Comitato
di Redazione si riserva di valutarne la pubblicazione sulla testata, dandone pronto riscontro
all’Autore.
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Fragilità e forza delle malattie
rare ai tempi del COVID-19
N
on è facile vivere la quotidianità al tempo del coronavirus che, a dispetto del
nome, come tutti i virus si comporta in modo “anarcoide”, poco interpretabile,
senza rispetto per confini, etnie, genere, età. Non è facile per le persone sane,
tanto meno per quelle affette da malattie rare. Differenti elementi condizionano la loro
vita: aspetti oggettivi, legati alla paura che l’infezione peggiori un danno esistente o alteri
la fragilità di un equilibrio a lungo agognato, e aspetti soggettivi, legati alle restrizioni im-
Bruno Bembi
Medico Pediatra poste dalle regole preventive o alle paure intime, inconfessabili.
e Genetista, Trieste È un virus che fa paura, anche se molto abbiamo imparato. Sappiamo che l’immunità
gioca un ruolo nel contenere l’infezione ma, aihmè, anche nell’aggravarla, con quella
tempesta citochinica che anche il grande pubblico ha imparato a conoscere. Abbiamo
compreso che può determinare danni irreversibili polmonari e cardiaci, ma anche renali
e del sistema nervoso centrale. Abbiamo visto che gli anziani sono i più fragili, anche se
alcuni “grandi vecchi” se la sono cavata egregiamente, forse aiutati da un sistema im-
munitario debole. Resta il mistero della giovane età, prevalentemente asintomatica ma
ragionevolmente infettante. Abbiamo assistito agli errori nell’organizzare le cure e alle
incertezze per la riapertura, il lavoro, la scuola. Abbiamo capito che la medicina del terri-
torio è essenziale e scoperto la sua carenza in aree insospettabili.
Ma per i malati rari cosa abbiamo imparato? Che devono essere tra i più protetti? Lo sa-
pevamo già. Che soffrono più degli altri l’esclusione sociale? Non è una novità. Che han-
no maggiori paure? È la normalità. Per molti di loro è stato un ritorno al passato. La realtà
è che da loro potremmo imparare ad aver pazienza, gestire l’ansia, la paura, l’attesa e
sopportare anche la mancanza del mojito.
Paradossalmente ci sono anche malattie rare, come quella di Niemann-Pick C, che ci
possono insegnare elementi per affrontare la pandemia. Un recente preprint di Rami Bal-
lout* ha infatti messo in luce come il malfunzionamento della macchina endosoma-liso-
soma, causa delle malattie da accumulo lisosomiale, rappresenti invece un elemento
proteggente da SARS-CoV-2. Per entrare nelle cellule il virus ha infatti bisogno di membra-
ne integre, di un ambiente molto acido (come quello del lisosoma) e di un aiuto enzimati-
co (catepsine L e B lisosomiali). Tutto questo viene alterato dall’accumulo di colesterolo e
sfingolipidi nelle membrane, dove interferiscono con il sito recettoriale di ACE2, e nel liso-
soma, dove aumentano il pH e interferiscono con l’attività enzimatica. L’accumulo stimo-
la inoltre l’attività del TNF-α converting enzyme e altre molecole (rich surfactant protein A,
25-idrossicolesterolo, 7-chetocolesterolo) ad azione antivirale. Il modello è probabilmente
condiviso anche dalle altre malattie lisosomiali e potrebbe essere interessante uno studio
epidemiologico su COVID-19 nei malati lisosomiali e nelle loro famiglie.
Il lavoro porta anche dati importanti sull’azione di farmaci usati per combattere SARS-
CoV-2, come idrossiclorochina, azitromicina e remdesivir. Questi agiscono sull’ambiente
lisosomiale in modo simile all’accumulo di colesterolo, aumentandone il pH e inibendo
l’attività delle proteasi. Sono dati utili su farmaci gestibili a domicilio e apparentemente
efficaci per evitare una deriva verso le forme estreme della malattia. Il cerchio si chiude,
dalla fragilità impariamo la forza per la vita! Sta a noi farne tesoro.
* Ballout RA: “The lysosome: a potential therapeutic juncture between the COVID-19 pandemic and Nie-
mann-Pick type C disease”; Preprints: doi: 10.20944/preprints202003.0340.v1
5
PP
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L’innovazione
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La nostra tecnologia antisenso ha consentito di sviluppare
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6
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ISTI-002/20-ITA
review
Amiloidosi ereditaria da
transtiretina: diagnosi precoce e
avanzamenti terapeutici
Roberta Mussinelli, Laura Obici
Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
L'amiloidosi ereditaria da transtiretina dall'epitelio pigmentato retinico. Le Nel nostro paese vi è note-
(ATTRv) è una malattia genetica rara sue funzioni biologiche meglio carat-
vole eterogeneità di geno-
a trasmissione autosomica dominan- terizzate sono il trasporto della tiroxi-
te e a esordio in età adulta, causata na e il co-trasporto della vitamina A tipo con oltre trenta diverse
da mutazioni del gene TTR. Le varianti nel plasma attraverso il legame con mutazioni identificate
amiloidogeniche non comprometto- la retinol binding protein (RBP). Le
no la funzione biologica della transti- mutazioni riducono la stabilità del-
retina ma riducono la stabilità della la struttura tetramerica nativa della un pressoché esclusivo danno car-
conformazione nativa. La perdita di transtiretina e la rendono suscetti- diaco (fenotipo cardiaco). Tra i due
struttura o misfolding della proteina bile di rimodellamento proteolitico, estremi si colloca peraltro la maggior
circolante innesca una sequenza di favorendone la dissociazione in mo- parte delle mutazioni note, in cui il
eventi molecolari che ne determina- nomeri interi e frammentati (4). Le coinvolgimento neurologico e quel-
no la progressiva deposizione, a livel- subunità monomeriche hanno una lo cardiaco sono associati (fenotipo
lo extracellulare, in forma di fibre di notevole propensione ad aggregare misto). Anche l’età di esordio varia in
amiloide (1). I depositi di amiloide da in forma di fibrille di amiloide. base al tipo di mutazione. Il fenotipo
transtiretina sono sistemici e causano Sono note oltre 130 varianti amiloido- misto con esordio oltre i 50 anni di età
un danno d'organo ingravescente e geniche di transtiretina. La mutazio- (late-onset) è largamente prevalente
inesorabilmente fatale se la malat- ne Val30Met è la più frequente ed nella popolazione italiana.
tia non viene riconosciuta e trattata è particolarmente prevalente nella
tempestivamente. Poiché ogni tessu- popolazione portoghese, svedese e Presentazione clinica
to può essere potenzialmente colpi- giapponese. In Italia questa variante, I sintomi di esordio sono molto etero-
to, questa patologia è caratterizzata pur essendo la più rappresentata, è genei, dipendendo dal tipo di muta-
da una notevole variabilità di espres- responsabile della malattia solo nel zione (Fig. 1).
sione clinica (2). L'eterogeneità di 25% dei pazienti (5). Nella nostra po- Tuttavia, la storia clinica spesso evi-
fenotipo può ostacolarne il ricono- polazione vi è, infatti, una notevole denzia una sindrome del tunnel car-
scimento e contribuisce al frequente eterogeneità di genotipo, con oltre pale, monolaterale o bilaterale, che
ritardo diagnostico ancora osservato 30 diverse mutazioni identificate. anticipa anche di anni la comparsa
in questi pazienti (3). Esiste una significativa relazione tra delle altre manifestazioni (6). L’inte-
genotipo e fenotipo clinico: alcune ressamento del sistema nervoso peri-
Basi molecolari varianti si associano a un prevalente ferico determina una polineuropatia
La transtiretina (o prealbumina) è interessamento del sistema nervoso assonale sensitivo-motoria, simmetri-
una proteina di trasporto sintetizza- periferico e autonomo (fenotipo neu- ca, con distribuzione lunghezza-di-
ta dal fegato, dai plessi corioidei e rologico) e altre si caratterizzano per pendente, che solitamente esordi-
Amiloidosi ereditaria da transtiretina: diagnosi precoce e avanzamenti terapeutici R. Mussinelli, L. Obici 7
La ATTRv spesso si ma- Fig. 1 Principali manifestazioni cliniche all'esordio nei pazienti affetti da
nifesta inizialmente con ATTRv valutati presso il Centro per lo Studio e la Cura delle
Amiloidosi Sistemiche di Pavia
sindrome del tunnel car-
Nausea e/o Vomito
pale e alterazione della
Irregolarità dell’alvo
sensibilità degli arti infe-
Parestesie arti inferiori
riori
Opacità vitreali
Proteinuria
sce agli arti inferiori. Spesso sono
inizialmente colpite soprattutto Noduli cutanei
le fibre nervose di piccolo cali- Dolore neuropatico
bro, causando parestesie, dolore Ipotensione ortostatica
neuropatico e alterazione della
Astenia
sensibilità termica. Gradualmen-
te il danno progredisce anche Dispnea
a carico delle fibre nervose di Aritmia con impianto di PM
maggiore calibro, sia sensitive sia
Fibrillazione atriale
motorie, e si estende anche agli
arti superiori (2). Sulla base della 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
compromissione motoria, che Prevalenza (%)
determina ipostenia e ipotrofia PM= pacemaker
muscolare ingravescente, la neu-
ropatia da TTR viene classificata
in tre stadi (Coutinho FAP score). Nello di danno cardiaco incide sulla pro- del complesso QRS. Le caratteristiche
stadio I la deambulazione è autono- gnosi e riduce l'aspettativa di vita dei ecocardiografiche sono riassunte in
ma, nello stadio II la deambulazione pazienti con ATTRv, se non trattata. figura 2.
è possibile con uno o due appoggi, L’infiltrazione miocardica causa ispes-
nello stadio III il paziente non è più in simento e rigidità delle pareti ventri- L’unica metodica di imaging che
grado di muoversi, neanche con il de- colari in assenza di dilatazione della consente di identificare con eleva-
ambulatore e necessita pertanto del- camera. La compliance ventricolare ta sensibilità e specificità i depositi di
la sedia a rotelle. è ridotta con conseguente aumento amiloide da TTR nel cuore è la scinti-
Il coinvolgimento del sistema nervoso delle pressioni di riempimento teledia- grafia con tracciante osseo (99mTc-
autonomo causa disfunzione erettile, stoliche, che si ripercuotono sugli atri DPD, 99mTc-HMDP e 99mTc-PYP) (7).
spesso precoce, ritenzione urinaria, causandone la dilatazione. Il pattern Sebbene molto rare, altre manife-
ipotensione ortostatica e turbe della che viene a configurarsi è quello di stazioni cliniche possono costituire il
motilità gastrointestinale come stipsi una cardiopatia restrittiva con pseu- quadro di esordio, come proteinuria o
ostinata, stipsi alternata a diarrea o doipertrofia concentrica. La malattia opacità vitreali (Fig. 1).
diarrea cronica, con perdita di peso può esordire con dispnea da sforzo,
e malnutrizione. edemi declivi, astenia ingravescente, Diagnosi
L’interessamento cardiaco può rap- progressiva intolleranza a una terapia La diagnosi si basa sul riscontro di una
presentare l'unica manifestazione antipertensiva già in corso oppure mutazione di significato patologico
clinica (in Italia il fenotipo cardiaco con eventi aritmici, come bradiarit- del gene TTR e sulla identificazione di
è molto frequente nelle regioni cen- mia o fibrillazione atriale. L’elettro- depositi di amiloide formati da transti-
tro-settentrionali in associazione alla cardiogramma può mostrare bassi retina ad un esame istologico. La pre-
variante Ile68Leu) oppure può essere voltaggi, anomalie di conduzione, senza di depositi di amiloide può esse-
presente insieme al quadro neurolo- pseudonecrosi, alterazioni del tratto re in prima istanza ricercata mediante
gico. In entrambi i casi, la presenza ST da sovraccarico e frammentazione una biopsia non invasiva, come l’a-
8 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 2 - giugno 2020
spirato di grasso periombelicale o la arrestare la deposizione di amiloide, e il misfolding della transtiretina. Inol-
biopsia delle ghiandole salivari minori la terapia di supporto è fondamen- tre, dal 1990 fino a tempi recenti, al-
labiali. La sensibilità di queste metodi- tale per la gestione dello scompen- cuni pazienti hanno beneficiato del
che non è tuttavia elevata nell'ATTRv. so cardiaco, delle aritmie, del dolore trapianto di fegato che, rimuovendo
Pertanto, in alcuni casi, può essere neuropatico, dell'ipotensione e delle la proteina mutata dal circolo e so-
necessario ricorrere alla biopsia d'or- manifestazioni gastrointestinali, che stituendola con quella normale, si è
gano, ad esempio la biopsia endo- impattano drammaticamente sulla dimostrato efficace nell’arrestare la
miocardica. Una biopsia positiva con- qualità di vita. neuropatia periferica prolungando
sente di tipizzare le fibrille di amiloide Le strategie terapeutiche consolida- significativamente la sopravvivenza.
mediante indagine immunoistochimi- te includono la soppressione della L'esperienza accumulata in quasi 30
ca, preferibilmente ultrastrutturale (8), concentrazione di transtiretina cir- anni ha tuttavia mostrato che i pa-
o mediante analisi proteomica (9), al colante con farmaci gene-silencing zienti con fenotipo late-onset e con
fine di confermare definitivamente la come inotersen e patisiran e la sta- mutazioni non-Val30Met ottengono
presenza di depositi di transtiretina. bilizzazione del tetramero con tafa- un beneficio molto limitato da questa
Tuttavia, una franca captazione mio- midis, che ostacola la dissociazione procedura, a causa della progressio-
cardica (score 2 o 3 di Perugini (7))
alla scintigrafia con tracciante osseo,
ad esempio DPD, è oggi accettata Fig. 2 Aspetti ecocardiografici
come evidenza indiretta del deposito
di transtiretina a livello cardiaco e può
pertanto sostituire una biopsia positi-
A B
va (10). Nell'eventualità in cui il pazien-
te, oltre alla mutazione di transtiretina,
presenti anche una componente
monoclonale nel siero e/o nelle urine,
è necessario escludere con certezza
una amiloidosi AL. In questi casi l'ese-
cuzione di una biopsia, anche invasi-
va come quella miocardica, ha un'in-
dicazione assoluta e rappresenta una
priorità per giungere a una diagnosi
accurata in tempi brevi, garantendo
l'accesso alla terapia corretta. C
Terapia
L’approccio al paziente con ATTRv
deve essere multidisciplinare, avva-
lendosi dell’intervento di più specia- E!
listi in base alla presentazione clinica
e al danno d'organo prevalente. Oltre A
al trattamento specifico finalizzato ad
D
(A) Proiezione parasternale asse lungo: si può notare l’aumento degli spessori parietali del ventricolo sinistro
in assenza di dilatazione della camera (geometria concentrica). (B) Proiezione parasternale asse corto:
aspetto "granular sparkling" del miocardio, ispessimento dei lembi valvolari mitralici, lieve versamento
L'ECG può mostrare bassi pericardico (freccia). (C) Doppler pulsato transmitralico: pattern di tipo restrittivo indicativo di disfunzione
diastolica di grado avanzato, E/A>2. (E= onda protodiastolica di riempimento rapido, A= onda secondaria alla
voltaggi, anomalie di con- sistole atriale). (D) Visione d’insieme della distribuzione dello strain longitudinale dei 17 segmenti del ventrico-
lo sinistro (bull’s eye). Lo strain longitudinale globale è ridotto ed è presente il caratteristico “apical sparing”,
duzione, pseudonecrosi, al- cioè un sostanziale risparmio delle fibre miocardiche apicali (rosso più intenso) a discapito delle fibre basali
(rosa e azzurro). In questo caso il rapporto tra strain apicale e basale è pari a 2.3.
terazioni del tratto ST
Amiloidosi ereditaria da transtiretina: diagnosi precoce e avanzamenti terapeutici R. Mussinelli, L. Obici 9
ne del danno cardiaco anche dopo Terapie efficaci in grado di rispetto al gruppo placebo (15). Sulla
il trapianto (11). Poiché nella nostra base di questi dati il trattamento con
indurre maggiori benefici se
popolazione questi pazienti sono la tafamidis al dosaggio di 80 mg/die è
maggioranza, in Italia il trapianto di
precocemente iniziate ren- stato approvato da EMA ed è in atte-
fegato è stato relativamente poco dono il test presintomatico sa di rimborsabilità in Italia per la car-
utilizzato e attualmente è limitato a un importante strumento diomiopatia da transtiretina.
casi isolati.
per avviare un adeguato Consulenza genetica e test pre-
Inotersen monitoraggio sintomatico
Inotersen è un oligonucleotide an- L'identificazione di un familiare affetto
tisenso che lega e degrada negli da ATTRv pone agli altri membri della
epatociti l'mRNA della transtiretina oltre l'80%. Il farmaco si somministra famiglia importanti interrogativi rela-
mutata e normale. Inotersen soppri- ogni tre settimane per via endoveno- tivi al rischio di ricorrenza della pa-
me pertanto la sintesi della proteina, sa, preceduto da una premedicazio- tologia e all'opportunità di sottoporsi
la cui concentrazione circolante si ne. L'efficacia e la sicurezza di patisi- al test genetico presintomatico. La
riduce quasi dell'80%. L'efficacia e la ran nel trattamento della ATTRv con crescente disponibilità di terapie effi-
sicurezza di inotersen nel trattamento neuropatia in stadio I e II sono state caci, in grado di indurre un beneficio
della ATTRv in pazienti con polineuro- valutate in uno studio clinico di fase tanto maggiore quanto più preco-
patia in stadio FAP I e II è stata dimo- III (APOLLO) che ha mostrato la signi- cemente iniziate, rende il test presin-
strata nello studio di fase III NEURO-T- ficativa superiorità del trattamento tomatico uno strumento importante
TR (12), in cui i pazienti randomizzati rispetto al placebo nell'indurre il mi- per impostare un adeguato monito-
al trattamento hanno mostrato una glioramento della polineuropatia pe- raggio. D'altra parte le implicazioni
significativa riduzione della progres- riferica e autonomica, preservando emotive, psicologiche, relazionali e
sione della neuropatia e un migliora- la qualità di vita e la capacità funzio- sociali di questo esame non devono
mento della qualità di vita rispetto ai nale (14). Il farmaco è oggi prescrivi- mai essere sottovalutate. Come per
pazienti nel gruppo di controllo con bile in Italia con questa indicazione. altre patologie neurodegenerative a
placebo. esordio tardivo, vi è unanime consen-
I dati dello studio di estensione recen- Tafamidis so sulla necessità di effettuare sempre
temente pubblicato confermano la Tafamidis è il primo farmaco disegna- il test presintomatico nel contesto di
persistenza del beneficio clinico (13). to per stabilizzare la conformazione un percorso di consulenza genetica
La somministrazione è per via sotto- tetramerica della TTR prevenendone possibilmente multidisciplinare, che
cutanea una volta alla settimana. la dissociazione in monomeri amiloi- garantisca una comunicazione ade-
Inotersen è stato approvato dalla Eu- dogenici. L'efficacia e sicurezza di guata nella fase pre-test e una presa
ropean Medicines Agency (EMA) per tafamidis 20 mg/die nel rallentare la in carico a lungo termine in caso di
il trattamento della amiloidosi ATTRv progressione della neuropatia nei pa- esito positivo (16).
con neuropatia periferica in stadio zienti in stadio FAP I sono state dimo-
FAP I e II ed è ora prescrivibile anche strate in uno studio di fase III control- Conclusioni
in Italia. lato verso placebo, seguito da due Stiamo vivendo un periodo di gran-
studi in aperto. de avanzamento nella gestione cli-
Patisiran La terapia è attualmente approvata nica e terapeutica dei pazienti con
Analogamente a inotersen, patisi- in Italia a questo dosaggio e con que- amiloidosi ereditaria da transtiretina,
ran sopprime la sintesi epatica della sta indicazione. Più recentemente lo grazie alla crescente disponibilità di
transtiretina ma agisce con un mec- studio ATTR-ACT ha dimostrato l’effi- strumenti diagnostici accurati e allo
canismo di silenziamento genico che cacia di tafamidis nella cardiomio- sviluppo di terapie efficaci.
sfrutta il processo di RNA interference. patia da transtiretina. Dopo 30 mesi di La diagnosi precoce è pertanto indi-
Patirisan degrada l'mRNA della tran- terapia tafamidis ha ridotto significati- spensabile per preservare la qualità
stiretina mutata e normale, riducen- vamente il rischio di morte e di ospe- di vita, prevenire la disabilità e ottimiz-
do la concentrazione circolante di dalizzazioni per cause cardiovascolari zare la prognosi.
10 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 2 - giugno 2020Bibliografia
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Amiloidosi ereditaria da transtiretina: diagnosi precoce e avanzamenti terapeutici R. Mussinelli, L. Obici 11la Rivista
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12review
Bassa statura e sindromi rare:
le displasie scheletriche
Gioacchino Scarano1,2, Mariateresa Falco1, Francesca Scarano1, Paolo Fontana1, Fortunato Lonardo1
1
SSD Genetica Medica, AORN “San Pio”, Ospedale “Gaetano Rummo”, Benevento
2
Primario Emerito, già Primario della UOC di Genetica Medica, AORN “San Pio”, Ospedale “Gaetano Rummo”, Benevento
La bassa statura è uno degli elemen- varia dalla letalità perinatale in alcu- La diagnosi è possibile alla
ti clinici per cui più frequentemente ne condizioni fino al lieve ritardo di nascita o in utero soltanto
un paziente viene sottoposto all’at- crescita in altre. La caratterizzazione
tenzione del pediatra. La Società Eu- clinica-radiologica è relativamente
per il 40% delle condizioni
ropea di Endocrinologia Pediatrica semplice ma la definizione pato-mo- note
(ESPE) ha proposto nel 2007 una clas- lecolare molto complessa.
sificazione della bassa statura, ag- Nell’ultima revisione del 2019 del preosteoblasti in osteoblasti e l’ossifi-
giornata nel 2016, che la suddivide gruppo di esperti dell’International cazione encondrale (cartilaginea) o
in tre grandi categorie: bassa statura Skeletal Dysplasias Society (ISDS), indiretta delle ossa lunghe, vertebre
primaria, secondaria ed idiopatica. sono classificate 461 condizioni in 42 e costole, dove le cellule mesenchi-
Nella prima categoria sono compre- gruppi con criteri clinici, radiografi- mali progenitrici si differenziano in
se le condizioni sindromiche su base ci e/o molecolari. Sono riportati 437 cellule pericondriali e condrociti. Il
genetica (oggetto della prima parte geni causativi di 425 condizioni, pari tessuto osseo è dinamico: subisce un
di questa review, MR n.1/2020), il nato al 92%. È importante rammentare continuo e regolare processo di neo-
piccolo per età gestazionale con che la diagnosi è possibile alla nasci- formazione e riassorbimento grazie
deficit di recupero di crescita e le di- ta o in utero soltanto per il 40% delle all’equilibrio funzionale di due linee
splasie scheletriche sono oggetto di condizioni note. cellulari osteoblasti e osteoclasti.
questa seconda parte. La prevalenza varia molto nei diversi Un cenno al modello indiretto di ossi-
studi (da 2.1 a 4.7/10000 nati) a se- ficazione encondrale: alle estremità
Le displasie scheletriche costituisco- conda dell’inserimento dei dati sui delle ossa lunghe abbiamo la car-
no un gruppo ampio ed estrema- nati morti e sulle interruzioni di gra- tilagine di accrescimento o Growth
mente eterogeneo di anomalie di vidanza. In ogni caso è accettabile Plate (GP) dove si distinguono 4 zone
crescita e funzione del tessuto oste- una stima pari a 2 casi su 10.000 nati cellulari: zona di riserva, zona di proli-
ocartilagineo. La maggior parte è vivi e 20 casi su 10.000 nati morti. ferazione, zona preipertrofica e iper-
causa di bassa statura disarmonica/ Si rimanda a testi di anatomia e isto- trofica in cui si completa il modello
sproporzionata. L’espressività clinica logia per quanto riguarda la struttura cartilagineo che subirà l’apposizione
del tessuto osseo ma è necessario co- di tessuto osseo e la sua sostituzione
munque ricordare brevemente i due con l’invasione contemporanea dei
Nell'ultima revisione del 2019 processi di sviluppo del tessuto osseo: vasi sanguigni.
l’ossificazione membranosa o diretta La crescita in senso latero-laterale è
del gruppo di esperti della
delle ossa della volta cranica e delle dovuta alle cellule pericondriali che
ISDS sono classificate 461 clavicole in cui le cellule progenitri- diverrano cellule del periostio nell’os-
condizioni in 42 gruppi ci mesenchimali si differenziano via so maturo.
Bassa statura e sindromi rare: le displasie scheletriche G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 13Pathways di segnale Mutazioni attivanti di FGFR3 comportano una riduzione
Nello sviluppo del GP sono coinvolti dell'accrescimento a livello del GP, causa di un gruppo di
numerosi pathways di segnale: In-
dian Hedgehog e PTHrP, BMPs, WNTs,
condizioni di gravità differente
Notch, CNP/NPR2 e FGFs. Tutti agi-
scono favorendo lo sviluppo della Pathway FGFs/FGFR la proteina (p.G380R) nel segmento
zona di proliferazione che comporta I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) transmembrana; sono riportate rara-
un allungamento finale dell’osso e sono alcune decine ma i recettori mente altre due mutazioni. La ricor-
inibiscono la differenziazione e ma- (FGFR), proteine integrali di mem- renza dovuta a mosaicismo gonadi-
turazione dei condrociti (zone pre brana, soltanto quattro. Il recettore co è eccezionale. Il fenotipo clinico è
e ipertrofica) ad eccezione del pa- FGFR3 ha un ruolo fondamentale caratterizzato da bassa statura disar-
thway FGFs che ha un’azione diame- nello sviluppo del GP: agisce come monica per prevalenza del tronco su-
tralmente opposta (Fig. 1). modulatore negativo della condro- gli arti, brachidattilia con isodattilia,
Sono disponibili in letteratura eccel- genesi inibendo la proliferazione dei facies caratteristica con macrocefa-
lenti review sullo specifico tema a cui condrociti. Mutazioni attivanti di que- lia relativa, bozze frontali prominenti
si rimanda. sto gene comportano una riduzione e radice nasale insellata, iperlordosi
Le tabelle riportano alcuni esempi, dell’accrescimento a livello del GP, lombare e intelligenza normale. Se-
distinti da un punto di vista pato-mo- causa di un gruppo di condizioni, di gni radiologici peculiari sono: ossa
lecolare in due sottogruppi: gravità differente, diverse a seconda tubulari corte e tozze, riduzione del-
• condizioni dovute a anomalie di del domain della proteina modifica- la distanza interpeduncolare in sede
geni in pathways di segnale coin- to dalla mutazione. lombare, orizzontalizzazione dell’ace-
volti nello sviluppo del GP (Tab. 1); La displasia tanatofora, letale in tabolo e alterazioni metafisarie; alla
• condizioni causate da anomalie epoca neonatale, è una delle forme nascita è tipico l’aspetto radiologico
dei geni coinvolti nella sintesi delle più gravi legate a mutazione in do- della pelvi a tridente e l’aspetto ovoi-
proteine della matrice extracellu- main diversi del gene escluso il do- dale radiotrasparente dell’estremità
lare (Tab. 2). main transmembrana. E’ caratteriz- superiore del femore.
Solo alcune delle condizioni riportate zata da micromelia, coste corte, I pazienti possono andare incontro
nella tabella sono descritte. torace stretto, platispondilia: nel tipo ad apnee notturne, che possono
1 sono presenti femo- essere legate ad ipertrofia adeno-
ri curvi con aspetto tonsillare oppure a cause centrali da
Fig. 1 Pathways di segnale coinvolti nello definito a cornetta di compromissione dei centri del respi-
sviluppo del GP
telefono, mentre nel ro per stenosi del forame magno. E’
PTHrP
tipo 2 è presente il importante il controllo del peso cor-
Condrociti cranio a trifoglio. poreo, perché questi pazienti hanno
periarticolari
L’acondroplasia è la una maggiore tendenza all’obesità.
Pericondrio displasia scheletrica Una mutazione specifica nel secon-
Condrociti
colonnari più frequente causa do domain intracellulare del recetto-
IHH
Condrociti di bassa statura disar- re FGFR3, la sostituzione di una lisina
preipertrofici
BMP/ Condrociti monica. Ha una tra- in posizione 650 della proteina con
Periostio WNT ipertrofici
smissione di tipo au- una metionina (p.K650M), è respon-
Osteoblasti Invasione dei tosomico dominante sabile di una forma particolare di
vasi sanguigni
Osso
ossei ma in oltre il 90% è acondroplasia con acanthosis ni-
trabecolare dovuta a una muta- gricans e disabilità intellettiva (SAD-
Lo sviluppo del GP è determinato dal controllo di specifici pathway.
zione de novo, che DAN). La posizione 650 è un Hotspot:
Sono riportati: IHH e PTHrP, BMPs, WNT; tutti inducono lo sviluppo della zona di è sempre la stessa: sostituzioni della lisina 650 con altri
proliferazione dei condrociti e ne inibiscono la maturazione contrastando l’azione
contraria del pathway FGFs/FGFr. la sostituzione di una aminoacidi sono causa di ipocon-
Lo stampo cartilagineo verrà riassorbito dall’azione di metalloproteasi (MMP9) e glicina con arginina droplasia e displasia tanatofora.
sostituito da osteoblasti e vasi sanguigni e quindi da tessuto osseo maturo.
in posizione 380 del- L’ipocondroplasia è clinicamente
14 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 2 - giugno 2020Tab. 1 Pathways di segnale
Condizione Geni Ereditarietà Segni clinico-radiologici Ref.
FGF signaling
Acondroplasia FGFR3 AD Macrocrania, bozze frontali prominenti, ipoplasia regione media della facies,
riduzione rizomelica degli arti, iperlordosi lombare, limitata estensione del 9, 10
gomito, mano a tridente, ginocchio varo.
Ossa lunghe corte e curve, pelvi a tridente, ridotta distanza tra i peduncoli
vertebrali lombari.
Displasia tanatofora tipo I e II FGFR3 AD Arti molto corti in forma letale nel periodo perinatale con o senza crani a trifoglio
(tipo II), femori a cornetta di telefono, marcata platispondilia. 9, 10
Ipocondroplasia FGFR3 AD Ritardo di crescita pre e postnatale; intelligenza normale; ipoplasia della rotula;
iperlassità articolare; enfisema, tracheo-laringo-broncomalacia; anomalie 9, 10
genitali; ipoplasia mammaria. Difficoltà respiratorie e nell’alimentazione nei
primi anni di vita.
BMP signaling
Brachidattilia A1, A2, C IHH, GDF5, AD Anomalie di tutte le falangi medie e fusione con le distali (A1), anomalie
BMPR1B, della falange media del dito indice e del secondo dito del piede (A2),
BMP2,CDMP1 anomalie falangi prossimali e medie II-III dito mano, solo media V dito. Il IV 11
dito è il più lungo (C).
WNT signaling
Sindrome di Robinow WNT5A AD RS1 Bassa statura ad esordio postnatale, brevità acro-mesomelica degli arti, macro-
DVL1 AD RS2 cefalia, bozze frontali, occhi prominenti, ipertelorismo, narici anteverse, facies
DVL3 AD RS3 con regione mediana piatta, ipoplasia genitali (M: micropene, ipoplasia scroto,
criptorchidismo; F: ipoplasia clitoride e grandi labbra), anomalie denti (maloc-
clusione, ipodontia, ritardo eruzione permanente, denti sovrannumerari).
12,13
ROR2 AR Possibili anomalie renali e cardiache, labiopalatoschisi, displasia unghie.
Segmentazione vertebrale, riduzione mesomelica degli arti più evidente ai
superiori, brachidattilia.
Una variante allelica di ROR2 a trasmissione AD causa la brachidattilia B1 che
si manifesta con falangi medie corte, falangi terminali rudimentali o assenti,
pollice deforme, alluci grandi.
PTHrP-IHH signaling
Displasia acrocapitofemorale IHH AR Macrocrania relativa, bassa statura disarmonica, brachidattilia con epifisi a
cono alle mani e femore.
La brachidattilia tipo A1 caratterizzata da anomalie di tutte le falangi medie e
fusione con le distali a trasmissione autosomica dominante è una forma allelica
eterogenea perché causata oltre che da IHH anche da GDF5 e BMPR1B.
Displasia metafisaria tipo PTHR1 AD Bassa statura disarmonica grave, arti corti e curvi, faccia prominente con mandi-
14
Jansen bola piccola, ipercalcemia e ipofosforemia.
Condrodisplasia tipo PTHR1 AD Displasia letale, polidramnios, idrope fetale, anomalie facciali, arti molto corti,
Blomstrand incremento della densità ossea, maturazione scheletrica avanzata.
CNP/NPR2 signaling
Displasia acromesomelica NPR2 AR Fronte prominente, naso piccolo e largo, bassa statura disarmonica con riduzio-
tipo Maroteaux ne segmenti mesomelici e acromelici dei quattro arti, pectus excavatum/carina- 15,16
tum, cifosi dorsale, iperlordosi lombare. Intelligenza normale.
Bassa statura idiopatica NPR2 AD Bassa statura moderata, riduzione segmenti mesomelici arti superiori e inferiori. 15,16
(Dis)armonica
Bassa statura e sindromi rare: le displasie scheletriche G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 15Tab. 2 Difetti delle proteine della matrice extracellulare
Condizione Geni Ereditarietà Segni clinico-radiologici Ref.
Aggrecano
Displasia ACAN AR Bassa statura armonica nell’infanzia, disarmonica nell’età adulta, macrocefalia relativa,
spondiloepimetafisaria ipoplasia marcata regione mediana della faccia, assenza della cartilagine nasale,
tipo aggrecano prognatismo, collo corto, torace a botte, scoliosi, platispondilia e schisi dei corpi 17,18
vertebrali cervicali, iperlordosi lombare, riduzione rizo-mesomelica degli arti con epifisi
irregolari e metafisi slargate, brachidattilia mani, pollici larghi.
Displasia spondiloepifisaria ACAN AD Bassa statura armonica, habitus tarchiato, grave precoce e progressiva osteoartropatia,
tipo Kimberley irregolarità della cartilagine di crescita, sclerosi corpi vertebrali e anomalie epifisarie 17,18
con ritardo dell’età ossea.
Osteocondrite dissecante ACAN AD Bassa statura disarmonica, riduzione degli spazi intervertebrali, frammentazione della 17,18
familiare cartilagine articolare e dell’osso subcondrale con i frammenti liberi nello spazio articola-
re, versamento articolare e articolazione a scatto.
17,18
Bassa statura con età ossea ACAN AD Età ossea avanzata e blocco anticipato della crescita staturale.
avanzata
Collagene tipo 1
Osteogenesi imperfetta COL1A1 AD Tipo I - lieve: sclere blu, fragilità ossea, ipoacusia; raramente presenti bassa statura
COL1A2 AD e dentinogenesi imperfetta.
Tipo II - letale in epoca neonatale: sclere blu, assenza di mineralizzazione; ossa curve
per fratture prenatali; insufficienza respiratoria.
Tipo III - grave progressiva deformante: marcata fragilità ossea, fratture frequenti, sclere
blu, dentinogenesi imperfetta, bassa statura. 19
Tipo IV - moderata: bassa statura e lieve fragilità ossea, fratture frequenti ma meno
numerose alle ossa lunghe, mai sclere blu.
IFITM5 AD Tipo V - moderata: assenza di sclere blu e dentinogenesi imperfetta; fragilità ossea;
iperplasia del callo osseo; calcificazione della membrana interossea. 20
Collagene tipo 2
Displasia spondiloepisaria COL2A1 AD Bassa statura disarmonica, con prevalenza tronco corto, collo corto, pectus carinatum,
congenita ginocchio valgo, facies piatta, ponte nasale sottile, miopia (50 casi), talora palatoschisi.
Quadro radiologico diverso in rapporto all’età ma con ritardata ossificazione con
assenza dei centri di ossificazione delle ossa pubiche e delle epifisi del ginocchio
nell’infanzia poi platispondilia ipoplasia odontoide, assenza o ritardo ossificazione 21
epifisi superiore femorale, coxa vara, anomalie epimetafisarie ossa lunghe, ritardo
ossificazione ossa carpo e tarso.
Displasia di Kniest COL2A1 AD Regione mediana della faccia piatta, radice del naso depressa, tronco corto,
iperlordosi lombare, scoliosi, arti corti con articolazioni prominenti, palatoschisi,
miopia, talora ipoacusia. Segni radiografici: platispondilia, corpi vertebrali con aspetto 21
cuneiforme anteriore, cleft coronale lombare, anomalie epifisarie ossa lunghe, collo
femorale corto e largo.
Collagene tipo 9
Displasia epifisaria multipla COL9A1 AD Bassa statura disarmonica con arti corti; dolore e tumefazione articolare; osteoartrite ad
COL9A2 AD esordio precoce, deambulazione dondolante.
COL9A3 AD Sono coinvolte tutte le epifisi ma in particolare articolazioni dell’anca, del ginocchio,
MATN3 AD caviglia, polsi e mani. Con l’età le epifisi da piccole e rotonde diventano piatte, normali 22,23
COMP AD metafisi, lieve riduzione lunghezza ossa lunghe e vertebre con anomalie minime.
SLC26A2 AR Uno dei segni particolari è il segno della rotula bipartita.
CANT1 AR
Pseudoacondroplasia COMP AD Bassa statura disarmonica, incurvamento delle ossa lunghe, brachidattilia con iper-
lassità soprattutto interfalangea e carpale, anomalie vertebrali, osteoartrite; assenza
delle caratteristiche facciali tipiche dell’acondroplasia. Segni radiologici corpi vertebrali 22,23
biconvessi con protrusione anteriore linguiformi, corpi vertebrali normali in adolescen-
16 MR La Rivista Italiana delle Malattieza,Rare anno
anomalie IV - n.diffuse
epifisarie 2 - giugno 2020femorale superiore.
specie l’epifisi
Sindrome di Stickler tipo 1 COL2A1 AD Displasia ossea spondiloepimetafisaria; iperlassità articolare; osteoartrite progressiva. 21
tipo 2 COL11A1 AD Microretrognatia, anomalie del palato, sequenza di Pierre Robin. Ipoacusia. Miopia
tipo 3 COL11A2 AD grave, distacco di retina e anomalie del corpo vitreo.miopia, talora ipoacusia. Segni radiografici: platispondilia, corpi vertebrali con aspetto 21
cuneiforme anteriore, cleft coronale lombare, anomalie epifisarie ossa lunghe, collo
femorale corto e largo.
Collagene tipo 9
Displasia epifisaria multipla COL9A1 AD Bassa statura disarmonica con arti corti; dolore e tumefazione articolare; osteoartrite ad
COL9A2 AD esordio precoce, deambulazione dondolante.
COL9A3 AD Sono coinvolte tutte le epifisi ma in particolare articolazioni dell’anca, del ginocchio,
MATN3 AD caviglia, polsi e mani. Con l’età le epifisi da piccole e rotonde diventano piatte, normali 22,23
COMP AD metafisi, lieve riduzione lunghezza ossa lunghe e vertebre con anomalie minime.
SLC26A2 AR Uno dei segni particolari è il segno della rotula bipartita.
CANT1 AR
Pseudoacondroplasia COMP AD Bassa statura disarmonica, incurvamento delle ossa lunghe, brachidattilia con iper-
lassità soprattutto interfalangea e carpale, anomalie vertebrali, osteoartrite; assenza
delle caratteristiche facciali tipiche dell’acondroplasia. Segni radiologici corpi vertebrali 22,23
biconvessi con protrusione anteriore linguiformi, corpi vertebrali normali in adolescen-
za, anomalie epifisarie diffuse specie l’epifisi femorale superiore.
Sindrome di Stickler tipo 1 COL2A1 AD Displasia ossea spondiloepimetafisaria; iperlassità articolare; osteoartrite progressiva. 21
tipo 2 COL11A1 AD Microretrognatia, anomalie del palato, sequenza di Pierre Robin. Ipoacusia. Miopia
tipo 3 COL11A2 AD grave, distacco di retina e anomalie del corpo vitreo.
Sindrome di Stickler COL9A1 La tipo 3 AD non ha anomalie oculari.
24
COL9A2, AR
COL9A3
Tab. 3 Altre condizioni
Condizione Geni Ereditarietà Segni clinico-radiologici Ref.
Sindrome di Kenny-Caffey FAM111A AD Bassa statura grave, anomalie facciali, mani e piedi piccoli, anomalie oculari,
ipoparatiroidsmo, ipocalcemia, possibile ipofosforemia e anemia, calcificazioni
renali, dei nuclei della base, possibile epilessia, ispessimento della corticale delle
ossa lunghe con stenosi midollare, ritardo nella chiusura fontanella anteriore, voce 25
con timbro acuto.
Craniostenosi, intelligenza normale.
Bassa statura idiopatica SHOX Aploinsufficienza Bassa statura, mesomelia (brevità degli arti nella porzione media) e anomalia di 26
Discondrosteosi Madelung (curvatura dell’avambraccio per disallineamento di radio, ulna e ossa
(sindrome di Léri-Weill) carpali a livello del polso). Intelligenza normale.
Displasia mesomelica di
Langer Mut.bialleliche Bassa statura severa. Brevità delle ossa lunghe, ipoplasia o aplasia di ulna e fibula 27
e incurvamento di radio e tibia. Intelligenza normale. Assente l’anomalia di Madelung.
caratterizzata da bassa statura non sviluppo embrionale e proliferazione ni nel gene ROR2. I geni responsabili
grave con disarmonia tra tronco e cellulare. Il pathway WNT è un indut- sono tutti coinvolti negli stessi mecca-
arti per prevalenza del tronco e al- tore della linea osteoblastica e un nismi molecolari; WNT5A, gene critico
cuni segni radiologici peculiari ma inibitore della condrogenesi e della per i processi di sviluppo che richiedo-
non evidenti alla nascita: fibula di- osteoclastogenesi e quindi del rias- no la migrazione cellulare, è un core-
stalmente più lunga della tibia e cor- sorbimento osseo. Mutazioni dei geni cettore di ROR2, fondamentale per lo
pi vertebrali quadrangolari. Il qua- coinvolti nel pathway di WNT a livel- sviluppo embrionale, mentre DVL1 e
dro clinico alla nascita, a differenza lo del GP sono responsabili della sin- DVL3 sono mediatori a valle nello stes-
dell’acondroplasia, non è immedia- drome di Robinow caratterizzata da so pathway.
tamente suggestivo della diagnosi, bassa statura ad esordio postnatale,
ma un’accurata valutazione clinica, brevità acro-mesomelica degli arti e Pathway PTHrP/IHH
anamnestica e radiologica permet- anomalie genitali con difficoltà di at- Le proteine PTHrP (peptide relato al
te di porre il sospetto. tribuzione del sesso nei maschi. Sono paratormone) e IHH (Indian Hed-
note una forma dominante, legata ai gehog) determinano nel GP un fe-
Pathway WNT geni WNT5A, DVL1, DVL3 con anoma- edback negativo che controlla la
I geni WNT sono responsabili di mec- lie scheletriche meno gravi e anoma- proliferazione e inibisce l’ipertrofia e
canismi di trasduzione del segnale e lie dentarie più importanti rispetto alla la maturazione dei condrociti. Muta-
sono coinvolti in numerosi processi di forma recessiva, causata da mutazio- zioni nei geni coinvolti in questo pa-
Bassa statura e sindromi rare: le displasie scheletriche G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 17Le proteine PTHrP e IHH determinano nel GP un feed- che ha un ruolo strutturale e funzio-
back negativo che controlla la proliferazione e inibisce l'i- nale fondamentale nella cartilagi-
ne di accrescimento. Costituisce il
pertrofia e la maturazione dei condrociti “core” di un proteoglicano della ma-
trice extracellulare a cui sono legate
thway causano quadri clinici diversi. re è un omodimero guanilico-ciclasi 100 catene di glicosaminogicani tipo
La displasia metafisaria tipo Jan- che converte GTP in cGMP. La ca- Condroitinsolfato e 30 tipo Cherato-
sen è una condizione a trasmissio- scata CNP/NPR2 agisce in maniera solfato.
ne autosomica dominante legata a autocrina/paracrina come regolato- Varianti patogenetiche del gene
mutazioni del gene PTHR1, recettore re positivo dell’ossificazione encon- ACAN sono causa di diverse condi-
del paratormone. È caratterizzata da drale stimolando la proliferazione zioni: una forma autosomica domi-
bassa statura disarmonica grave, arti dei condrociti e la sintesi di proteine nante di displasia spondiloepifisaria,
corti e curvi, intelligenza normale, della matrice extracellulare. Muta- tipo Kimberley, una displasia spondi-
faccia prominente con microretro- zioni inattivanti del gene sono causa loepimetafisaria autosomica recessi-
gnatia, palato alto ed ipertelorismo, di perdita di funzione e responsabili va, una displasia epifisaria multipla
ipercalcemia ed ipofosforemia. La della AMDM. Mutazioni in eterozigosi con macrocefalia e facies peculiare,
bassa statura, presente già alla na- di NPR2 causano bassa statura idio- autosomica recessiva, una forma au-
scita, diventa maggiormente eviden- patica senza anomalie scheletriche tosomica recessiva di ostecondrite
te negli anni successivi, con marcata e mutazioni con guadagno di funzio- dissecante familiare e anche casi di
sproporzione tra arti e tronco. In età ne una overespressione di CNP che bassa statura idiopatica autosomica
adulta possono comparire iperplasia causa una sindrome con overgrowth dominante.
frontonasale e sovraorbitaria, con- e alta statura.
tratture articolari e sclerosi di alcune Collageni
ossa craniche con compressione dei Difetti delle proteine della matri- La famiglia di proteine più abbon-
nervi cranici e deficit visivi e/o uditivi. ce extracellulare danti della matrice è rappresentata
La gravità del quadro clinico è va- La matrice extracellulare è una strut- dal collagene di cui sono stati iden-
riabile in rapporto alla localizzazione tura dinamica ricca di proteine multi- tificati 28 differenti tipi, coinvolti nella
della specifica mutazione. modulari altamente glicosilate e di formazione di un network di fibrille e
polisaccaridi che sorreggono mec- microfibrille, membrane basali e altre
Pathways CNP/NPR2 canicamente e orientano le cellule strutture della matrice extracellulare.
La displasia acromesomelica tipo modulando le loro funzioni fisiologi- Collagene tipo 1 ha una struttura tri-
Maroteuax (AMDM) è una malattia che. Sono cinque le classi di macro- merica costituita da due proteine A1
a trasmissione autosomica recessiva molecole: collageni, elastina, acido (1464 aminoacidi) una A2 (1366 ami-
caratterizzata da bassa statura disar- ialuronico, proteoglicani, glicoprotei- noacidi) codificate rispettivamente
monica, normale intelligenza, mani ne. da due geni COL1A1 e COL1A2. La
con dita corte e tozze, cute delle struttura ha una conformazione a tri-
mani ridondante e lassa e piedi con Aggrecano pla elica: ogni proteina mostra una
dita corte ma alluce largo. Caratte- È una proteina della matrice extra- sequenza che presenta una glicina
ristico aspetto alla radiografia delle cellulare codificata dal gene ACAN ogni tre aminoacidi. La biosintesi è un
mani è la brevità di tutti i segmenti: processo molto complesso in quanto
metacarpi corti, curvi e tozzi, falan- la struttura subisce un processo di
I collageni, le proteine più
gi corte e tozze “bullet-like”. Il gene maturazione con modifiche post-tra-
responsabile, NPR2, codifica per il presenti nella matrice extra- scrizionali sia intra che extracellulari.
recettore tipo B del CNP, Peptide na- cellulare, sono coinvolti nel- Il Collagene di tipo 1 rappresenta il
triuretico tipo C, che è il suo specifico 90% della massa organica dell’osso
la formazione di un network
ligando. Si tratta di uno dei tre recet- e tendini ed è il tipo maggiormente
tori dei tre peptidi natriuretici: ANP di fibrille, microfibrille, mem- presente nella cute, legamenti e cor-
(atrial), BNP (brain) e CNP. Il recetto- brane basali e altre strutture nea. Mutazioni in uno dei due geni
18 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 2 - giugno 2020Puoi anche leggere
