La prova scientifica del ruolo della integrazione per la salute - Federsalus
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La prova scientifica
del ruolo della integrazione per la salute
Mario Eandi
La prova scientifica del ruolo
della integrazione per la salute
• Ruolo e confini della integrazione alimentare
• La prova scientifica degli integratori
• Problemi e criticità delle ricerche cliniche sugli
integratori
• Le dimensioni del valore di un integratore
• Conclusioni
Ruolo e confini della integrazione alimentari • Dagli alimenti ai medicinali per la gestione della salute e la prevenzione delle malattie • Definizione di integratore alimentare – Alimenti funzionali – Nutraceutici • Il confine tra nutrienti e farmaci
Pharma-Nutrition Interface
(Eussen et al. Eur J Pharmacol 668:S2–S9, 2011)
Healthy Unhealthy Diseased
Prevention of (chronic) Disease Treatmet of (chronic) diseases
Traditional Functional Dietary Pharma-
Diet Food supplement ceutical
Nutrition Pharma-Nutrition Interface Pharma
Dagli alimenti ai medicinali
• Alimenti:
– Matrici complesse
– Valore energetico, plastico
– Valore salutistico
– Valore voluttuario
– Uso preventivo di alcune patologie (es. dislipidemie,
rischio cardiovascolare, tumori)
• Medicinali:
– matrici complesse (droghe)
– singole molecole estrattive, sintetiche, biotecnologiche
– azione terapeutica, preventiva, diagnostica
Alimenti Funzionali
• Un alimento può essere considerato funzionale se
– dimostra in maniera soddisfacente di avere effetti positivi su una o più
funzioni specifiche dell’organismo,
– che vadano oltre gli effetti nutrizionali normali,
– in modo tale che sia rilevante per il miglioramento dello stato di
salute e di benessere
– e/o per la riduzione del rischio di malattia.
• Esempi di alimenti funzionali sono:
– i cibi che contengono determinati minerali, vitamine, acidi grassi o
fibre alimentari
– quelli addizionati con sostanze biologicamente attive, come i principi
attivi di origine vegetale o altri antiossidanti
– probiotici che hanno colture vive dotate di proprietà benefiche.
EUFIC, Fondamenti 6/2006
Alimenti Funzionali L’Azione Concertata della UE sostiene lo sviluppo di due tipi di Health Claims : • TIPO A: claims correlati al “miglioramento di una funzione biologica” in riferimento a specifiche attività fisiologiche, psicologiche e biologiche che vanno oltre il loro ruolo accertato nella crescita, nello sviluppo e in altre normali funzioni dell’organismo. • TIPO B: claims correlati alla “riduzione del rischio di malattia” che si riferiscono al consumo di un alimento o di un componente alimentare che potrebbe contribuire alla riduzione del rischio di una data malattia o ad uno stato patologico grazie a specifici nutrienti o non nutrienti in esso contenuti. I claims che devono sempre • essere validi nell’ambito dell’alimentazione nella sua globalità • riferirsi a quantitativi di cibo normalmente consumati in una dieta. EUFIC, Fondamenti 6/2006
Integratori Alimentari
Definizione
• Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta
• e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze
nutritive,
– quali le vitamine e i minerali,
• o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico,
– in particolare, ma non in via esclusiva, aminoacidi,
– acidi grassi essenziali,
– fibre ed estratti di origine vegetale,
• sia monocomposti che pluricomposti,
• in forme predosate.
(Direttiva 2002/46/CE, attuata con D.Ls 21 maggio 2004, n. 169)
Nutraceutici • I Nutraceutici sono prodotti nutrizionali che offrono benefici salutari e medici, inclusa la prevenzione ed il trattamento di malattie. • Tuttavia, a differenza dei farmaceutici, non sono sostanze di sintesi o composti chimici formulate per specifiche indicazioni. • Sono prodotti che contengono nutrienti (spesso in forma concentrata) e per lo più assegnati alla categoria degli alimenti. • Gli integratori alimentari sono un tipico esempio di nutraceutici, ma anche alimenti dietetici e funzionali possono essere considerati tra i nutraceutici. European Nutraceutical Association
Nutriente o Farmaco? • Sostanze ad attività farmacologica presenti in alimenti: – Caffeina e droghe caffeiche – Capsaicina nel peperoncino rosso – Ipericina nelle tisane di iperico – Melatonina nel latte ed in altri alimenti – Alcool • Nutrienti usati come farmaci: – PUFA-3 (omega-3) – Vitamine – Ademetionina – Carnitina – Fosfolipidi
Nutriente o Farmaco?
Criteri differenziali
• Meccanismo d’azione nutrizionale differente da quello
farmacologico?
• Correlazione dose-effetto
– Qualità dell’effetto in relazione al livello dose?
• Dinamica degli effetti
– Acuti, subacuti, cronici
• ADME: Assorbimento, distribuzione, metabolismo,
eliminazione
• Via e modalità di somministrazione
– Orale, altre vie
• Schema posologico dei trattamenti
– Continuo, intermittente, giornaliero, a lunga durataNutrienti vs Farmaci
Presentata Presentata
come avente Sostanza come avente
proprietà o composizione proprietà curative o
energetiche, profilattiche di
nutrizionali e malattie umane o
metaboliche somministrazione animali
Per presentazione Per presentazione
Materia
Alimento Energia Farmaco
Informazione
Per azione Per azione
Somministrata per Azione Somministrata per
apportare energia, fare una diagnosi,
Prevalente Prevalente
mantenere il ripristinare,
funzione funzione
corretto turnover correggere o
nutrizionale di controllo
metabolico e modificare funzioni
lo stato di salute dell’organismoLa prova scientifica del valore degli
integratori alimentari
• Necessità della prova scientifica
– Normativa Europea
– Linee di indirizzo del MinSal
• Le basi razionali della ricerca e sviluppo di un
integratoreQuadro Legislativo dell’Unione Europea
• Direttiva Commissione Europea 1999/21/EC “foods for special
medical purposes” (FSMP)
• Reg. UE n. 1924/2006 relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla
salute fornite sui prodotti alimentari:
– Armonizzazione tra i Paesi UE
– Garanzia di chiarezza e fondatezza scientifica delle
indicazioni nutrizionali
• Reg. n. 353/2008 della Commissione Europea: fissa le norme di
attuazione per le domande di autorizzazione relative a
indicazioni sulla salute
• Reg. n.1169/2009: modifica il regolamento (CE) n. 353/2008Ruolo dell’EFSA
Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare
• L’EFSA ha il compito di fornire consulenza scientifica su:
– Indicazioni "funzionali generiche" sulla salute
– Nuove indicazioni funzionali sulla salute
– Indicazioni su riduzione dei rischi di malattia e sviluppo o
salute dei bambini
– Criteri per definire profili nutrizionali
• L’EFSA ha il compito di verificare le argomentazioni fornite dai
richiedenti per giustificare le indicazioni nutrizionali nuove o
già in uso.
• Di queste informazioni si avvalgono poi la Commissione
europea e gli Stati membri, cui spetta decidere se autorizzare
o meno le indicazioni.Fitosteroli e colesterolo
• European Food Safety Authority (EFSA) ha concluso che
– La colesterolemia può essere ridotta in media dal 7 al 10,5%
consumando da 1,5 a 2,4 grammi di steroli e stanoli vegetali al giorno.
– L'effetto è generalmente accertato entro le prime 2-3 settimane.
– Studi a lungo termine (fino a 85 settimane) indicano che l'effetto
potrebbe perdurare per tutto il periodo in esame.
• L' indicazione sulla salute approvata:
"È stato dimostrato che gli steroli vegetali e gli esteri di
stanoli vegetali riducono il colesterolo nel sangue.
L'ipercolesterolemia costituisce un fattore di rischio per lo
sviluppo di malattie cardiache coronariche."
EFSA. Le indicazioni sulla salute riferite ai fitosteroliLinee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
Revisione giugno 2015Linee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
1. PREMESSA
2. INTRODUZIONE
2.1 STUDI DI SICUREZZA
2.2 STUDI DI EFFICACIA
3. TIPOLOGIE DI STUDI
3.1 STUDI IN VITRO E STUDI IN VIVO SU MODELLI ANIMALI
3.2 STUDI CONDOTTI SULL’UOMO
3.2.1 DEFINIZIONI
3.2.2 RAZIONALE E OBIETTIVO
4. MONITORAGGIO DEGLI STUDI
5. MODALITÀ DI TRASMISSIONELinee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
1. PREMESSA
In campo alimentare è possibile effettuare sperimentazioni in vitro, in vivo
su modelli animali e sull’uomo, aventi come oggetto alimenti come di
seguito definiti.
Tali sperimentazioni devono basarsi su un razionale scientifico
correttamente formulato, che tenga conto della tipologia di alimento/
ingrediente/sostanza da testare, ed essere condotte ispirandosi ai principi
generali della buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP) e di
laboratorio (Good Laboratory Practice, GLP).
Questo documento é uno strumento di orientamento generale per lo
svolgimento di studi relativi agli alimenti.
Le presenti linee di indirizzo si applicano anche alla sperimentazione non
interventistica o osservazionale.Linee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
2. INTRODUZIONE
2.2 STUDI DI EFFICACIA
Il Regolamento (CE) 1924/2006 armonizza le disposizioni relative alle indicazioni
nutrizionali e sulla salute e stabilisce le procedure per la loro autorizzazione a livello
europeo, previa valutazione scientifica dell’EFSA.
Per fornire elementi orientativi sul fondamento scientifico di una indicazione sulla
salute, le modalità per dimostrarla con riferimento tra l’altro ai parametri da scegliere e
ai criteri con cui misurarli, nonché sul concetto di soggetto sano (o di funzione sana), la
stessa EFSA ha predisposto diverse linee guida, cui si rimanda.
Gli studi di efficacia hanno l’obiettivo primario di stabilire l’efficacia dell’alimento per
l’indicazione (claim) di cui si intenda chiedere l’autorizzazione.
E’ necessario che l’indicazione sia specificamente definita e “caratterizzata” come reale
beneficio per la salute, comprensibile dal consumatore medio, e che le prove vengano
condotte con un livello di assunzione prestabilito dell’alimento in studio.
Per dimostrare l’efficacia di un alimento è necessario fornire dati derivati da studi
condotti sull’uomo.Linee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
3. TIPOLOGIE DI STUDI
3.1 STUDI IN VITRO E STUDI IN VIVO SU MODELLI ANIMALI
Queste tipologie di studi possono essere effettuate:
1) per supportare l’efficacia di un alimento, documentando ad esempio meccanismi
biochimici ad essa correlabili;
2) per supportare la sicurezza di un alimento dimostrandone l’assenza di tossicità alle
normali condizioni di esposizione.
Tipologie più diffuse di studi:
a) Studi del metabolismo e tossico-cinetica
b) Studi di tossicità sub-cronica
c) Genotossicità
d) Tossicità cronica e/o cancerogenicità
e) Studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo
f) Altri studiLinee di indirizzo sugli studi condotti per valutare
la sicurezza e le proprietà di prodotti alimentari
3. TIPOLOGIE DI STUDI
3.2 STUDI CONDOTTI SULL’UOMO
La conduzione di studi sull’uomo deve tener conto dei principi generali delle
norme della buona pratica clinica (GCP), come definiti dal decreto legislativo
24 giugno 2003, n. 211 di “attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa
all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico”.
Il parere preventivo e vincolante del Comitato etico di riferimento è da
considerarsi un requisito necessario per l’effettuazione dello studio.
Nella progettazione di uno studio sull’uomo in campo alimentare diversi sono
i fattori da tenere in considerazione, tra cui in particolare
• la definizione di un chiaro razionale,
• i risultati che ci si prefigge di ottenere
• e i parametri, o “outcome measures” (OM), da rilevare.Le basi razionali della Ricerca e Sviluppo
di un Integratore
• Background
• Identificazione di candidati allo sviluppo
• Ricerca preclinica
• Progettazione del nuovo integratore
• Ricerca clinica sperimentale
• Ricerca clinica di conferma «real-life»Le basi razionali della Ricerca e Sviluppo
di un Integratore
• Background
– Dimostrazione epidemiologica di correlazioni tra diete
e salute/malattie
– Dimostrazione epidemiologica di carenze e utilità di
integrazione
– Esplorazione, analisi e valorizzazione
dell’etnomedicina
• Identificazione di candidati allo sviluppo
– Micronutrienti
– Altre sostanze naturali singole
– Estratti complessiRelationship Between Level of Nutrient Status and Physiological Function Morris MC & Tangney CC. JAMA, 305:1348-49; 2011
Nutraceuticals and cholesterol-lowering action
• Monacolines
• Berberine
• Policosanol
• Gamma-oryzanol
• Herbal medicines ( e.g. Allium sativum, Cynara scolimus,
Sylibum marianum)
• Bergamot-derived polyphenolic fraction
• Omega 3 PUFA (reduce triglycerides)
• L-carnitine reduces lipoprotein-a.
Cicero AFG, et al. IJC Metabolic & Endocrine 6 (2015) 1–4Le basi razionali della Ricerca e Sviluppo
di un Integratore
• Ricerca Preclinica
– Tossicologia
– Studio del meccanismo d’azione molecolare e cellulare
– Studio della dinamica su modelli cellulari e animali
– ADME di nutrienti in modelli animali
– Studio dei meccanismi di possibili interazioni cinetiche e
dinamicheNutraceuticals and cholesterol-lowering action
Monacolins
• Fungal metabolites from Monascus purpureus cultures, a
contaminant responsible for the reddish color of rice upon which
they grow (so-called “fermented red rice”).
• Complex molecular structure very similar to that of natural statins
(lovastatin).
• Mechanism of action (MoA):
– Reversible inhibition of the hepatic enzyme which limits cholesterol
synthesis, the 3-hydroxy-3metil-glutaril-Coenzima A reductase (3-
HMG-CoA reduttasi).
– Reduction of high-sensitivity C-reactive proteins.
– Improvement in flow-mediated dilation of the blood vessels.
• Their metabolism is similar to that of the fat-soluble statins:
– quite easily absorbed by the intestine
– metabolized by the isoform CYP 3A4.
Cicero AFG, et al. IJC Metabolic & Endocrine 6 (2015) 1–4Nutraceuticals and cholesterol-lowering action
Polycosanols
• Mixture of primary aliphatic saturated alcohols of variable
length, drawn from the wax of sugar cane, but also from
beeswax, rice bran and other plants:
– octacosanols (ca. 60%)
– triacontanols (ca. 10%)
– esacosanols (approx. 6%)
– other eptacontanols
• Mechanism of action:
– inhibition of mRNA coding synthesis for 3-hydroxy-3-
methyl-glutaril Coenzyme A reductase (3-HMG-CoA
Reductase)
Cicero AFG, et al. IJC Metabolic & Endocrine 6 (2015) 1–4Nutraceuticals and cholesterol-lowering action
Berberine
• Highly concentrated natural alkaloid found in numerous medicinal plants:
– Hydrastis Canadensis
– Coptis chinensis
– Berberis aquifolium
– Berberis vulgaris
– Berberis aristata
• ADME:
– Low oral bioavailability.
– Metabolized by the liver (glucuronidation)
– Excreted primarily via the bile.
– May interfere with the metabolism of cyclosporine
• Main target organ: liver
• Complex mechanism of action on all the metabolic structures still not fully
understood:
– Probably inhibits the transcription of the mRNA encoding the proprotein
convertase subtilisin/kexina type 9 (PCSK9)
Cicero AFG, et al. IJC Metabolic & Endocrine 6 (2015) 1–4Lipid-lowering mechanism of action of berberine
Phytosterols Reduce Cholesterol Absorption by Inhibition
of 27-Hydroxycholesterol Generation, Liver X Receptor a Activation,
and Expression of the Basolateral Sterol Exporter ATP-Binding
Cassette A1 in Caco-2 Enterocytes
Brauner R, et al. J. Nutr. 142: 981–989, 2012Le basi razionali della Ricerca e Sviluppo
di un Integratore
• Progettazione di un nuovo prodotto integratore
– Monocomponente
– Multicomponente
– Tecnica e forma nutraceuticaNutraceutici utili per i disturbi della
donna in peri-menopausa
Ingredienti vegetali Dose Azioni
Soia fermentata 80 mg • Protezione da osteoporosi
(e.s. titolata 40% in • Azione estrogenica
Isoflavoni totali), • Azione su disturbi neurovegetativi
con Equolo • Azione cardioprotettiva
• Ipocolesterolemizzante
• Riduzione dei sintomi vasomotori
Quercetina 150 mg • Azione antiossidante 150 mg
• Azione estrogenica
• Azione cardioprotettiva
• Azione antiinfiammatoriaNutraceutici utili per i disturbi della
donna in peri-menopausa
Ingredienti vegetali Dose Azioni
Passiflora incarnata 178 mg • Azione sui disturbi dell’umore/ansia
(Isovitexina 3,5%) • Azione sui disturbi del sonno
• Riduzione dei sintomi della menopausa
Resveratrolo 10 mg • Azione estrogenica 10 mg
• Azione antiossidante
• Riduzione dislipidemia
• Azione cardioprotettivaNutraceutici utili per i disturbi della
donna in peri-menopausa
Vitamine e sali Dose Azioni
Magnesio 60 mg • Protezione da osteoporosi
• Azione sulla funzionalità muscolare
Calcio 120 mg • Protezione da osteoporosi
Vit. D 5 mg • Protezione da osteoporosi
Vit. K 15 mg • Azione cardioprotettiva
• Protezione da osteoporosiLe basi razionali della Ricerca e Sviluppo
di un Integratore
• Ricerca clinica sperimentale
– ADME di nutrienti nell’uomo
– Trials controllati pivotali di efficacia e tollerabilità
• Obiettivi ed end-points intermedi (surrogati)
• Obiettivi ed end-points finali (robusti)
– Prove cliniche di interazioni Interazioni cinetiche e dinamiche
tra:
• nutrienti e nutrienti
• nutrienti e farmaci
• nutrienti e alimenti
• alimenti e farmaci
– Meta-analisi
• Ricerca clinica di conferma «real-life»
– Studi osservazionali
– Segnalazione eventi avversi (vigilanza)Main CAM therapies
used to alleviate menopausal symptoms
CAM therapy Clinical evidence Comments
Calcium Several RCTs and a systematic review Significant reduction of bone loss
DHEA Several RCTs Results inconsistent
Fibre Several RCTs Discrepancy in results on
hypocholesterolemic effects
Phytoestrogens Systematic review for isoflavones; No evidence of any significant effect on
RCTs for lignans menopausal symptoms
Equolo Several randomized, double blind Significant reduction of hot flushes and
study other menopausal symptoms
Plant sterols and Several RCTs Effective in reducing LDL-C and total
stanols cholesterol plasma levels
Probiotics and Several RCTs Discrepancy in results
prebiotics
Vitamins Systematic reviews Vitamin D (in combination with calcium)
and vitamin K significantly reduce the
incidence of fractures
Modif. from: F Borrelli & E Ernst. Maturitas 66 (2010) 333–343Herbal remedies
used in the management of menopause
Natural drug Clinical evidence Possible mechanism Comments
Black cohosh Six randomized, Partial agonist at the No clinical evidence in reducing
(Cimicifuga double blind 5HT1A and m-opiate climacteric symptoms.
racemosa L.) controlled trial receptors A beneficial effect seems to occur
in early climacteric women
Dong quai Randomized, double Enhanced endogenous No significant difference in KI, hot
(Angelica blind placebo- estrogen production flash frequency, estrogen levels
sinensis Oliv.) controlled trial and vaginal cytology
Hops Two randomized, Contain estrogen A significant difference in hot
(Humulus placebo-controlled, precursors flushes, sweating, insomnia, heart
lupulus L.) double blind trials, palpitation and irritability
Wild yam Randomized, placebo- Contain diosgenin, a No significant difference in hot
(Dioscorea controlled, double precursor of flash and night sweats
villosa L.) blind, cross-over trial progesterone
Ginseng Randomized, placebo- Estrogenic effects of No significant difference in PGWB,
(Panax controlled, double triterpene saponin or WHQ, VAS, hot flash and sweating
ginseng) blind, multicenter trial effect on the P-H axis episode frequency
Modif. from: F Borrelli & E Ernst. Maturitas 66 (2010) 333–343Effect of Fish Oil on Circulating Adiponectin:
A Systematic Review and Meta-Analysis
of Randomized Controlled Trials
Context:
• Sea food n-3PUFAs improve insulin sensitivity in animal experiments, but findings
remain inconsistent in humans.
• Adiponectin is a robust marker for insulin sensitivity and adipocyte function.
Whether n-3 PUFAs affect adiponectin in humans is unknown.
Objective:
• to perform a systematic review and meta-analysis of randomized, placebo-
controlled clinical trials (RCTs) to determine the effect of n-3 PUFA consumption on
circulating adiponectin in humans.
Data Sources:
• MEDLINE, EMBASE, CABI, Cochrane, et al. (to June 2012).
Study Selection:
• RCTs of either fish oil supplementation or iso-caloric fish meal feeding that
evaluated adiponectin as an outcome were selected for the study.
Wu JHY, et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 2451–2459, 2013Change in circulating adiponectin
resulting from fish oil consumption
Wu JHY, et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 2451–2459, 2013Effect of Fish Oil on Circulating Adiponectin:
A Systematic Review and Meta-Analysis
of Randomized Controlled Trials
Conclusions:
• In placebo-controlled RCTs, fish oil moderately increases
circulating adiponectin, although with unexplained
heterogeneity as well as potential publication bias.
• These findings provide no evidence for harm and support
possible benefits of n-3 PUFA consumption on insulin
sensitivity and adipocyte function.
Wu JHY, et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 2451–2459, 2013Role of Lutein Supplementation in the Management
of Age-Related Macular Degeneration:
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Objective:
• Meta-analysis aimed at examining the individual role of lutein as a dietary
supplement in improving conditions of age-related macular degeneration (AMD)
from the data generated from randomized controlled trials (RCTs).
Method:
• The literature search was made in multiple electronic databases.
• Eligibility criteria were RCTs that recruited AMD patients or individuals at risk and
evaluated lutein supplementation efficacy against placebo.
• The quality of the trials was assessed by using the Jadad scale.
• The meta-analysis was conducted under the fixed effect model with RevMan
software by calculating the mean differences of the changes from baseline of both
lutein and placebo groups.
• Parameters of interest were macular pigment optical density (MPOD) and visual
acuity (VA) in logMAR (minimum angle of resolution).
• Heterogeneity was determined by χ 2 and I 2 and publication bias was assessed by
visual examination of funnel plots.
Xin Wang, et al. Ophthalmic Res 2014;52:198–205Mean differences between lutein-supplemented and placebo groups for changes in MPOD ( a ) and VA ( b ) from baseline up to 1 year Xin Wang, et al. Ophthalmic Res 2014;52:198–205
Role of Lutein Supplementation in the Management
of Age-Related Macular Degeneration:
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Conclusion:
• A statistically highly significant effect of lutein
supplementation has been observed for improving the MPOD,
whereas the improvement in VA was milder.
• A daily dose of 10 mg was found as effective as higher doses
in this meta-analysis.
• However, the number of input studies is not adequate for
conclusive evidence.
Xin Wang, et al. Ophthalmic Res 2014;52:198–205Oral Lutein Supplementation Enhances
Macular Pigment Density and Contrast Sensitivity
but Not in Combination With Polyunsaturated Fatty Acids
Ingredients of Supplements
Wolf-Schnurrbusch UEK, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:8069–8074.Change of macular pigment
optical density (MOPD)
over the course of 1 year
for patients treated with lutein or
with lutein + PUFA
(ANOVA, P < 0.05, n=79).
Change of contrast sensitivity (CS)
(mean ± SEM) over the course of 1
year for patients treated with
lutein or lutein + PUFA
(ANOVA, P < 0.05, n=79).
Wolf-Schnurrbusch UEK, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:8069–8074.Change of serum lutein
concentration (mean ± SEM)
during the study period.
(ANOVA, P < 0.05)
Change of serum zeaxanthin
concentration (mean ± SEM)
during the study period.
(ANOVA, P < 0.05)
Wolf-Schnurrbusch UEK, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:8069–8074.Oral Lutein Supplementation Enhances
Macular Pigment Density and Contrast Sensitivity
but Not in Combination With Polyunsaturated Fatty Acids
CONCLUSIONS.
• Addition of PUFA may reduce the bioavailability of lutein
• and therefore lessen the beneficial effect on macular pigment
and CS.
• This needs to be considered when prescribing lutein
supplements to patients with low lutein levels
Wolf-Schnurrbusch UEK, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:8069–8074.Estimated percentage LDL-C reduction obtainable with different full-dosed lipid-lowering nutraceuticals Cicero AFG & Colletti A. Phytomedicine (2015), 1-6
Combined Effects of Ezetimibe and Phytosterols on
Cholesterol Metabolism
A Randomized, Controlled Feeding Study in Humans
Xiaobo Lin, et al. Circulation. 2011;124:596-601Nutraceutical pill containing berberine versus ezetimibe on plasma lipid
pattern in hypercholesterolemic subjects and its additive effect in patients
with familial hypercholesterolemia on stable cholesterol-lowering treatment
Subjects:
228 primary HCH
STs intolerants
30 HeFH
Pisciotta L, et al. Lipids in Health and Disease 2012, 11:123Pearson’s correlation between percent decrease of LDL-C induced
by STs or STs/EZE and the additional percent decrease due to
BBR/P/RR supplementation in genotype confirmed HeFH patients
ST: Statina
EZE: ezetimibe
BBR: berberina
P: policosanoli
RR: red rice
Pisciotta L, et al. Lipids in Health and Disease 2012, 11:123Nutraceutical pill containing berberine versus ezetimibe on plasma lipid pattern in hypercholesterolemic subjects and its additive effect in patients with familial hypercholesterolemia on stable cholesterol-lowering treatment Conclusions: • The alternative treatments tested in our HCH subjects were rather effective and safe. • The findings in HeFH patients suggest that BBR might act in vivo increasing expression and stability of LDLRs and/or suppressing PCSK9 expression. Pisciotta L, et al. Lipids in Health and Disease 2012, 11:123
Problemi e criticità della ricerca clinica • Scarsità studi clinici controllati • Troppi studi clinici controllati con risultati negativi • Difetti di progettazione degli studi – Presenza di numerosi bias – Numerosità del campione insufficiente – Durata limitata della esposizione – follow-up assente o troppo breve • Obiettivi ed end-points inadeguati – Solo intermedi o surrogati – Raramente finali o robusti
N° Citazioni Annuali PubMed
"Dietary Supplements"
N° Totali: 29.920
«Dietary Supplements» AND «Controlled Clinical Trials»: 109
«Dietary Supplements» AND «Research Design»: 76
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
1993
2010
1990
1991
1992
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2011
2012
2013
2014
2015
2016Clinical Trial Evidence and Use
of Fish Oil Supplements
• Lavori sugli omega 3 pubblicati su riviste ad alto impatto tra gennaio 2005
e Dicembre 2012:
• 18 RCTs con end-points primari:
– 10 cardiovasculari
– 4 neurocognitivi
– 1 tumori
– 1 immunità
– 1 gastrointestinale
– 1 respiratorio
• 6 meta-analysi di RCTs (tutti cardiovasculari).
• Solo 2 publicazioni hanno reportato un beneficio sull’end-point primario
• Tuttavia, generale entusiasmo per l’uso di omega-3:
– mediana (range) dello score editorial: 4 (1.5-5)
– mediana (range) del numero di news reports per publicazione: 11 (0-27).
Grey A & Bolland M. JAMA Internal Medicine (2014), 174 (3):460-462A Potential Design Flaw of Randomized
Trials of Vitamin Supplements
• I ricercatori, i medici e l’opinione pubblica come interpretano i numerosi
risultati negativi degli studi clinici controllati sugli integratori vitaminici?
• Questi studi sono di solito condotti sulla base dei risultati positivi di studi
epidemiologici prospettici e su prove di laboratorio dei meccanismi
biologici.
• Interpretazioni comuni:
1. i risultati negativi dei RCT offrono la prova incontrovertibile che il
nutriente non è correlato alla malattia e che gli studi epidemiologici
hanno bias.
2. la maggior parte degli RCT di integratori vitaminici sono progettati
per verificare l'ipotesi che l’integrazione vitaminica è comunque
protettiva, indipendentemente dallo stato dei nutrienti.
3. Il trattamento vitaminico non può essere efficace perché
l'assunzione di sostanze nutritive tra i partecipanti è già a livelli
ottimali.
Morris MC & Tangney CC. JAMA, 305:1348-49; 2011A Potential Design Flaw of Randomized
Trials of Vitamin Supplements
• I livelli di nutrienti sono raramente considerati tra i criteri di
inclusione.
• I soggetti arruolati sono in genere individui sani.
• E’ molto probabile che i livelli di assunzione siano già ottimali
e che l'integrazione non possa fornire benefici aggiuntivi
• Tre RCTs pubblicati hanno esaminato l'effetto della vitamina E
sulla funzione cognitiva:
– tutti tre hanno dato risultati negativi.
– nessuno di questi studi era mirato a individui che avevano
un basso apporto dietetico.
Morris MC & Tangney CC. JAMA, 305:1348-49; 2011A Potential Design Flaw of Randomized
Trials of Vitamin Supplements
• Considerare il livello del nutriente è di fondamentale importanza nella
valutazione delle prove epidemiologiche.
• Tra i primi 3 studi epidemiologici prospettici che riportano l'associazione
tra antiossidanti nella dieta e rischio di malattia di Alzheimer:
– 2 studi hanno trovato associazioni inverse con la vitamina E da fonti alimentari
– 1 non ha trovato alcuna associazione.
• Un attento esame dei livelli di assunzione riportati nelle popolazioni di
questi studi ha rivelato che:
– l'assunzione di vitamina E era stata molto bassa nello studio con i risultati
negativi,
– il livello mediano di assunzione di 4,7 mg/die del quartile più alto
corrispondeva alle dosi più basse di assunzione degli altri 2 studi positivi.
• Una spiegazione plausibile per l'associazione nulla è che la gamma di
assunzione di vitamina E nella popolazione di questo studio era inferiore al
livello di beneficio protettivo necessario per osservare un'associazione.
Morris MC & Tangney CC. JAMA, 305:1348-49; 2011A Potential Design Flaw of Randomized
Trials of Vitamin Supplements
• Il Folic Acid Cognitive Intervention Trial (FACIT) (FACIT) è un raro esempio
di studio di un integratore vitaminico che aveva come target gli individui
trovati ad avere livelli insufficienti di folati sulla base di rigorosi criteri
biochimici.
• I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 800 µg al giorno di acido
folico o placebo per 3 anni.
• Durante questo periodo, i livelli di folato nel gruppo dei trattati aumentò
da una mediana 12 nmol/L a 76 nmol/L e quelle di omocisteina
diminuirono da una mediana di 13.0 µmol/L a 10,1 µmol/L.
• I trattati con acido folico hanno mostrato tassi significativamente più lenti
di declino della funzione cognitiva in diversi test, rispetto al gruppo
placebo.
Morris MC & Tangney CC. JAMA, 305:1348-49; 2011The effect of cactus pear (Opuntia ficus-indica) on body weight
and cardiovascular risk factors: A systematic review and
meta-analysis of randomized clinical trials
Background:
• Cactus pear:
– is rich in betalains.
– is thought to possess antioxidant and anti-inflammatory properties,
– has been used as an artificial sweetener in the food industry.
• Results of animal research have suggested that OFI intake can lead to
– reductions in body weight via diuresis,
– decrease blood glucose by enhancing basal plasma insulin concentration,
– and improve lipid profile through scavenging of intracellular radicals.
• Randomized and nonrandomized human studies have shown that OFI
– could attenuate postprandial hyperglycemia by stimulating glucose uptake,
– causes marked reductions in total cholesterol (TC), LDL-C, and TGs in patients
with dyslipidemias by up-regulating binding of LDL receptors in the liver.
Onakpoya IJ, et al. Nutrition 31 (2015) 640–646The effect of cactus pear (Opuntia ficus-indica) on body weight
and cardiovascular risk factors: A systematic review and
meta-analysis of randomized clinical trials
Effect of Opuntia ficus-indica (OFI) on body weight (kg)
Onakpoya IJ, et al. Nutrition 31 (2015) 640–646The effect of cactus pear (Opuntia ficus-indica) on body weight
and cardiovascular risk factors: A systematic review and
meta-analysis of randomized clinical trials
Effect of Opuntia ficus-indica on percentage body fat
Onakpoya IJ, et al. Nutrition 31 (2015) 640–646The effect of cactus pear (Opuntia ficus-indica) on body weight
and cardiovascular risk factors: A systematic review and
meta-analysis of randomized clinical trials
Results:
• Seven eligible studies, of which five included.
• The studies varied in design and reporting quality.
• Meta-analysis revealed
– a nonsignificant difference in body weight between OFI and controls.
– significant reductions in
• body mass index,
• percentage body fat,
• systolic and diastolic blood pressures,
• and total cholesterol.
• Adverse events included gastric intolerance and flu symptoms.
Onakpoya IJ, et al. Nutrition 31 (2015) 640–646Risk for bias for randomized clinical trials examining
the effect of Opuntia ficus-indica (OFI) on body weight
and cardiovascular risk factors
Onakpoya IJ, et al. Nutrition 31 (2015) 640–646Le dimensioni del valore di un integratore • Qualità del prodotto • Efficacia clinica – nutrizionale – funzionale • Tollerabilità e sicurezza • Utilità percepita • Economicità o convenienza
Le dimensioni del valore di un integratore:
La Qualità
• Progettazione e scelta dei nutrienti
• Fonte e purezza delle materie prime:
– nutrienti
– eccipienti
• Formulazione (simil-farmaceutica) e Tecnica di
produzione industriale
• Processo di validazione e certificazione
• Conservazione
• PackagingLe dimensioni del valore di un integratore:
L’efficacia clinica
• Credibilità e affidabilità delle prove in relazione alle
indicazioni (claims) nutrizionali e funzionali del
prodotto
– Numerosità dei soggetti
– Durata delle prove
– Identificazione delle sottopopolazioni target
– Verifiche «real life» degli effetti nutrizionali e funzionaliLe dimensioni del valore di un integratore:
Tollerabilità e Sicurezza
• Documentata assenza di effetti nutrizionali negativi
• Tipo e numero di controindicazioni
– soggetti intolleranti a specifici nutrienti
– Presenza di malattie
– Gravidanza e allattamento
• Attivazione di un sistema nazionale di (nutraceutico)vigilanza
integrato con il sistema di farmacovigilanzaLe dimensioni del valore di un integratore:
Utilità percepita
• Dimostrazione della percezione soggettiva del
beneficio nutrizionale e funzionale
• Miglioramento della Qualità di Vita
• Miglioramento degli indicatori integrati di «utilità»
• Guadagno in Quality Adjusted Life Years (QALYs)Le dimensioni del valore di un integratore:
Economicità o Convenienza
• Impatto sul Costo Alimentare del consumatore
• Impatto sul Costo Sanitario a carico
– del consumatore
– del Servizio Sanitario Nazionale
– della Società
• Analisi della convenienza
– Analisi «Minimizzazione dei Costi»
– Analisi Costo-Efficacia
– Analisi Costo-Utilità
– Analisi Costo-BeneficioConclusioni • L’uso di integratori può risultare utile per migliorare l’assetto nutrizionale metabolico, per trattare disturbi legati a processi fisiologici come lo sviluppo, la gravidanza, la peri-menopausa, l’invecchiamento, e per modificare fattori di rischio di malattie. • Occorre mantenere separata la funzione di un integratore dalla funzione di un medicinale, sebbene vi siano contiguità. • L’immissione in commercio di nuovi e innovativi integratori dovrebbe essere condizionata dalla disponibilità di adeguate prove scientifiche circa la qualità, la sicurezza e l’efficacia del prodotto. • Gli studi preclinici sono utili per comprendere meccanismi d’azione, processi cinetici e dinamici di singoli nutrienti, supportare specifiche indicazioni nutrizionali o terapeutiche, prevedere possibili interazioni.
Conclusioni • I claims proposti per ogni singolo integratore devono essere provati in modo robusto con studi clinici controllati condotti possibilmente in modo mirato a singole tipologie di soggetti, distinguendo tra sani, portatori di fattori di rischio e malati. • L’efficacia e la sicurezza clinica degli integratori dovrebbero essere confermate da studi osservazionali «real life». • Soprattutto gli studi osservazionali potrebbero essere condotti da reti di MMG adeguatamente preparati. • La determinazione del valore clinico di ogni prodotto integratore dovrebbe essere basata, ove possibile, su misure e valutazioni di end-points finali e non solo intermedi o surrogati. • L’onere dello sviluppo scientifico di integratori innovativi potrebbe essere ripartito tra pubblico e privato in base a programmi e accordi specifici.
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