La prevenzione della varicella MPRV o MPR+V? - Prof. Vincenzo Baldo - MCA Scientific Events
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DIPARTIMENTO DI SCIENZE CARDIOLOGICHE
TORACICHE E VASCOLARI
Sezione di Sanità Pubblica
Unità di Igiene e Sanità Pubblica
La prevenzione della varicella
MPRV o MPR+V?
Prof. Vincenzo Baldo
Io sottoscritto Vincenzo Baldo, in qualità di relatore al presente Convegno DICHIARO che nell’ultimo biennio ho avuto rapporti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in ambito sanitario: PFIZER VACCINI GSK VACCINI SANOFI PASTEUR MSD VACCINI SEQIRUS Il sottoscritto garantisce comunque che tali rapporti non pregiudicheranno la finalità formativa e l’obiettività della relazione
Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019
Il vaccino contro la varicella • 1974: Takahashi e coll. sviluppano un ceppo vivo attenuato di virus VZV adatto per la produzione del vaccino partendo da un ceppo virale selvaggio Oka (chiamato dal nome del bambino dove è stato isolato) • 1986‐1988: il vaccino varicella viene utilizzato per la vaccinazione di massa in Giappone e Corea. • 1995: il vaccino varicella viene approvato anche negli USA • 2002: il vaccino varicella viene approvato anche in Europa • Attualmente, sono disponibili • vaccino monovalente • vaccino combinato con MPR (quadrivalente combinato MPRV)
In assenza di vaccinazione i casi avvengono
nel 52-78% sotto i sei anni
nel 89-96% sotto i 12 anni
2-6% sviluppano complicanze
Superinfezioni
Complicanze polmonari e neurologiche
Rischio più elevato
Immunocrompromessi
Neonati
Adulti
Nonostante questo si hanno ospedalizzazioni e morti indotte da varicella anche in
persone immunologicamente sane e senza patologie concomitanti
ECDC recommendations
The key elements to survey should be
vaccine coverage,
vaccine effectiveness, Coperture
occurrence of adverse events, Sistemi di sorveglianza
age-specific disease incidence of varicella
and HZ
age-specific incidence of severe disease (i.e. Efficacia sul campo
needing hospitalisation). Malattia e complicanze
Sources could be sentinel systems, Impatto
hospital admissions/discharge codes or
mandatory notifications.
Surveillance for zoster is needed to assess
impact of varicella vaccination on HZ.
European Centre for Disease Prevention and Control. Varicella vaccine
in the European Union Stockholm: ECDC; 2014
La grande maggioranza di acquisizione di anticorpi verso VZV si verifica nei bambini Ampia variabilità nella trasmissibilità e immunità di gregge nei diversi Paesi
Composizione vaccini contro la varicella
Varicella 1 non meno di 2000 UFP * Varicella 2 1.350 UFP
MMRV 1 MMRV 2*
Schwarz measles* ≥103.0 CCID50 Enders Edmonston ≥103.0 CCID50
RIT 4385 (Jeryl Lynn-
≥104.4 CCID50 Jeryl Lynn-derived ≥104.3 CCID50
derived) mumps*
Wistar RA 27/3 rubella† ≥103.0 CCID50 Wistar RA 27/3 ≥103.0 CCID50
Oka varicella† ≥103.3 pfu Oka/Merck ≥103.99 pfu
1.995 pfu vs 9.772 pfu
CCID50 = median cell culture infective dose;
pfu = plaque forming unit
* Propagated in chick embryo tissue cultures
† Propagated in MRC-5 human diploid cells
Tassi di sieroconversione pari a 85-100%. Tassi di risposta simili sono stati ottenuti per Varicella MPR+V MPRV La via di somministrazione (s.c. o i.m.) non ha inciso sulla risposta immunitaria
•Schedula accelerata - Seconda dose dopo circa 1 mese - Vantaggio facilitare incremento dei tassi di copertura seconda dose - Negli USA questa opzione, pur non essendo quella consigliata, è permessa; usata in Germania •Schedula standard - seconda dose a 1-6 anni (tipicamente nel quinto-sesto anno di vita) -Vantaggio nella migliore risposta immune legata all'aumento dell'intervallo di tempo tra le due somministrazioni; -Rischio eventi breakthrough nel periodo compreso tra le due somministrazioni -Consigliata negli USA e in molti paesi europei •Schedula “lunga” -Seconda dose a 7-12 anni -Il vantaggio riduzione della waning immunity nell’adolescenza e nell’età adulta - maggior rischio di eventi breakthrough nell’intervallo tra le dosi
Perché 2 dosi? • per completare il ciclo di immunizzazione • ridurre il rischio di insuccessi vaccinali
Incidence of varicella:
Global data from IGVV regions
• Tuscany: data not available for 2003Varicella incidence rates based on mandatory notifications (x
1.000) and hospitalization rates (x100.000) due to varicella in
8 Italian Regions (2003-2012) • Annual incidence rate
3.9 (2003) 3.7 (2012)
• Hospitalization rate
• Annual incidence rate 2.3 (2003) 2.1 (2012)
3.0 (2003) 0.4 (2012)
• Annual incidence rate
• Hospitalization rate 1.0 (2003) 0.1 (2012)
3.2 (2003) 0.8 (2012)
• Hospitalization rate
3.4 (2003) 0.5 (2012)
• Annual incidence rate
3.2 (2004) 0.4 (2012) • Annual incidence rate
1.4 (2003) 0.3 (2012)
• Hospitalization rate
5.3 (2004) 1.2 (2012) • Hospitalization rate
1.8 (2003) 0.5 (2012)
• Annual incidence rate
• Annual incidence rate • Annual incidence rate 0.8 (2003) 0.2 (2012)
1.1 (2003) 0.6 (2012) 1.1 (2003) 0.1 (2009)
• Hospitalization rate • Hospitalization rate
• Hospitalization rate 3.3 (2005) 1.1 (2012)
3.8 (2003) 1.8 (2012)
4.8 (2003) 0.8 (2012) picco febbre e convulsioni
non dovuto alla componente varicella
Febbre Convulsioni…… measles antibody titer
after receipt of MMRV was
associated positively with the
rate of fever.
Use of separate MMR and
varicella vaccines averts the
slight increase in risk of
fever and febrile seizures
after MMRV
administration……..
Czajka H et al, Vaccine 2009MMRV 1 non presente alla seconda dose
Convulsione febbrile - epidemiologia
Le convulsioni febbrili rappresentano la forma più comune di disturbi convulsivi
dell’infanzia con una prognosi uniformemente eccellente.
Dipendono dall’età e raramente avvengono prima dei 9 mesi e dopo i 5 anni; il
picco d’insorgenza è tra i 14 – 18 mesi e l’incidenza raggiunge il 4-5% dei
bambini piccoli
Le convulsioni febbrili raramente si trasformano in epilessia e inoltre
scompaiono spontaneamente senza una terapia specifica
Esistono spesso anamnesi familiare positiva per convulsioni febbrili in fratelli,
sorelle, e genitori
Gli studi sull’animale suggeriscono che il sistema arginina-vasopressina possa
essere un importante mediatore nella patogenesi delle convulsioni indotte da
ipertermia
Nelson Trattato di Pediatria, XV Edizione, Ed. Minerva Medica 1997;
Brown et al Curr Opin Neurol 2007
Capovilla et al Task Force della Lega Italiana contro l’epilessia,
Epilepsia 20091 caso aggiuntivo di FC
ogni 4587 (MMRV vs MMR+V)
ogni 2874 (MMRV vs MMR)
ogni 2747 (MMRV vs MMR/MMR+V)
= an additional 3.52 seizures
per 10 000 doses administered,
or 1 excess seizure for every
2841 doses administeredTassi di incidenza delle
convulsioni febbrili (CF)
in età pediatrica (0-14 Anni), Italia
2006-2010
20/30
Gabutti G et al, J Neurol Sc, 2015Dati Canale Verde
Anno Tasso per 10.000 dosi • Per l’anno 2016, il tasso di convulsioni febbrili
2008 2,20 correlabili a
2009 2,80 • MPRV risulta pari a 4,9/10.000 prime dosi (10)
2010 2,20 • MPR+V 2,7/10.000 prime dosi (5)
2011 0,80
• MPR 0,7/10.000 prime dosi (2)
2012 3,37
2013 2,95 • Si ribadisce che tali dati sono riferiti alla
2014 1,56
sorveglianza passiva, sebbene accurata, e quindi
risentono di fluttuazioni nel tempo,
2015 1,65 probabilmente conseguenti anche alla maggior
attenzione del personale vaccinatore in
conseguenza della pubblicazione dello studio di
sorveglianza attiva condotto in VenetoBackground
Background A seguito della nota Prot. N. 73901 del 18,02,2013,
contenenti indicazioni sull’utilizzo del vaccino anti M,P,R
DGPRE 0021509 del e V, solo le Aziende Ulss 12, 17 e 20 hanno scelto di
10/10/2012 continuare con MPRV. È stato per tanto deciso di
effettuare una sorveglianza per il monitoraggio degli
eventi avversi a vaccinazioneObiettivi dello studio
valutare l’insorgenza di reazioni avverse ai MPR+V MPRV
vaccini contro morbillo, parotite, rosolia e
varicella in relazione alle due diverse strategie;
stimare il rischio di eventi avversi gravi ed
approfondire la problematica delle convulsioni
febbrili dopo prima dose del tetravalente
MPRV;
valutare il tasso di copertura vaccinale in
Eligibili Eligibili
relazione alle due diverse strategie impiegate 6.998 7.593Materiali
e metodi
La scheda di
raccolta Restituzione della scheda il mese
delle successivo, in occasione della 3°dose di
informazioni pneumococco 13 valente
Classificazione degli eventi avversi
• Temporale
• Gravità
• Per evento
• Per soggettoCalcolo dei tassi
la totalità delle schede incluse
la coorte per protocol, con età alla vaccinazione compresa tra i 13 e
16 mesi che hanno consegnato la scheda di segnalazione
Correzione denominatore con il sistema SIAVR i soggetti vaccinati
dalle Aziende
(ipotizzando l’assenza di eventi avversi nei soggetti che non hanno
riconsegnato la scheda)MPR+V STUDIO MPRV
12.288 1.893 (15.4%)
questionari ricevuti n= 634 MPR + altro vaccino
n= 25 MMRV + altro vaccine
SCHEDE PERVENUTE n= 6 varicella + altro vaccino
10.395 (84,6%) n= 763 solo MPR
n= 465 solo Varicella
Ammessi allo studio
5.130 (49.4%) 5.265 (50.6%)
1.793 (34,9%) Soggetti nel gruppo Soggetti nel gruppo 1.659 (31,5%)
Esclusi per età, tempestività MPR+V MPRV Esclusi per età, tempestività
o non linkati con i dati SIAVr o non linkati con i dati SIAVr
3.337 (85,3%) 3.606 (83,6%)
PER PROTOCOL Compliance negli Compliance negli
eligibili per MPR+V eligibili per MPRV
3.913 (47,6%) 4.315 (52.4%)
Eligibili per il gruppo Eligibili per il gruppo
MPR+V MPRV
8.228 (56,4%)
6.363 (43,6%)
Eligibili per lo studio n= 2.578 non vaccinati
n=1.863 vaccinati MPR+V o MPRV ma
intempestivi per schedula vaccinale
VACCINATI AZIENDE ANAGRAFE VACCINALE n= 1.208 MPR+V in date diverse
14.591 n= 666 solo MPR
n= 48 altre combinazioni vaccinali
COORTE 01/07/2012 a 30/06/2013Risultati degli eventi correlati per protocol
Nessuna reazione: 39,4%
Reazione locale: 5,8%
Reazione generale: 48,1%
Eventi non correlati 2176Reazioni locali per protocol
9,3% 1,1% 2,1% 3,5% 0,8%
10,0 7,0
9,0
6,0
8,0
7,0 5,0 MPR+V
6,0
4,0 MPRV
5,0
3,0
4,0
2,5%
3,0 2,0
2,0
1,0
1,0
0,0 0,0
MPR+V MPRV dolore gonfiore arrossamento vescicole
RR: 3,78 RR: 3,03 RR: 3,97 RR: 4,51 RR: 4,65
(3,00-4,76) (1,82-5,04) (2,68-5,89) (3,29-6,18) (2,34-9,24)
Reazioni locali complessiveReazioni generali per protocol
48,1% 45,0
33,2% 4,3% 10,7%
60,0
40,0
50,0 35,0
MPR+V
30,0
40,0
25,0 MPRV
30,0 20,0
%
15,0
20,0
10,0
10,0
5,0
0,0 0,0
febbre ≤39,4°C febbre ≥39,5°C irritabilità,
irrequietezza
MPR+V vs MPRV MPR+V vs MPRV MPR+V vs MPRV MPR+V vs MPRV
RR: 0,90 (0,86-0,95) RR: 0,72 (0,67-0,76) RR: 0,75 (0,60-0,94) RR: 1,24 (1,08-1,42)Frequenza degli eventi (per 100 soggetti) per gravità
LIEVI RILEVANTI
38% 11%
45,0
45,0
40,0
40,0
35,0
35,0
per 100 soggetti
30,0
30,0
per 100 soggetti
25,0
25,0
20,0
20,0
15,0
15,0
10,0
10,0
5,0
5,0
0,0
0,0
MPR+V MPRV
MPR+V MPRV
MPR+V 34,7% vs 41,5% MPRV MPR+V 13,8% vs 9,7% MPRV
OR: 0,84(0,79-0,89) OR: 1,42(1,25-1,62)Frequenza degli eventi (per 100 soggetti) per gravità
GRAVI
MPR+V MPRV RR (CI 95%)
0,17% SOGGETTI 3337 3606
0,5
EVENTI N % N %
GRAVI
per 100 soggetti
Atassia 1 0,03 1 0,03 1,08(0,07-17,26)
0,3 Convulsione 4 0,12 3 0,08 1,44(0,32-6,43)
febbrile
Gengivostomatite 1 0,03 -
0,0
con disidratazione
MPR+V MPRV Invaginazione - -
intestinale
Polmonite 2 0,06 -
MPR+V 0,24% vs 0,11% MPRV
OR: 2,16 (0,65-7,17)Convulsioni febbrili Sorveglianza attiva
Studio osservazionale
Anamnesi positiva
MPR+V
MPRV
CORRELATICoperture vaccinali a 24 mesi
95,0
MPR varicella
90,0
85,0 83,6
80,3 80,9
80,0
CV %
75,2
75,0
70,0
65,0
60,0
MPRV MPR+VA postmarket safety comparison of 2 vaccination strategies for measles, mumps, rubella and varicella in Italy Cocchio, Zanoni, Opri, Russo, Baldo
Limiti
Numerosità campionaria «bassa» per uno studio di eventi avversi
non frequenti
Punti di forza
Presenza di un gruppo di confronto
Rilevazione attiva
Possibilità di avere un denominatore definitoPunti di discussione Profili di sicurezza sovrapponibili (Durate limitate nel tempo e nessuna sequela) Le convulsioni febbrili rientrano tra gli eventi nella popolazione di questa classe di età, e quindi attesi per entrambe le strategie Una riduzione significativamente maggiore nel gruppo MPR+V degli eventi avversi correlati, dopo l’analisi della causality che suggerisce una maggiore percezione del rischio nei genitori, quando si aumenta il numero delle sedi di iniezione In maggior calo le coperture vaccinali per la varicella dato da rivalutare ma da tenere in considerazone
Università di Padova: Tatjana Baldovin, Chiara Bertoncello, Patrizia Furlan, Veronica Minascurta, Francesca Fontebasso, Enrica Bicciato, Paola Anello. Azienda ULSS 17 “Este”: A. Ferraresso, A. Ferro, G. Morgillo, Maria Gabriella Penon, Chiara Schiavinato, Luana Belcaro, Gina Lunardi, Carla Mentini, Donatella Capodaglio, Liliana Faccioli, Serena Pezzuto, Cristina Tomei, Fabiola Merlin, Serena Zerbetto, Luciana Rizzato, Laura Mondi, Antonella Bortoliero, Cristina Bettini, Rosella Piccolo Azienda ULSS 9 “Treviso”: Maria Domenica Pedone, Gisella Pitter, Monica Agostini, Katia Bovo, Rosanella Brunetta, Jessica Calza, Guglielmo Celotti, Noemi Dal Col, Silvana De Lazzari, Roberta Gallina, Italia Ganassi, Nicoletta Gardellini, Sandra Giuga, Marina Granzotto, Silvia Lovadina, Erica Madonia, Paola Mantica, Elisabetta Michilin, Antonella Nicoletti, Alessandra Palanca, Ilaria Piscolla, Silvia Pol, Laura Rigo, Elisa Ros, Maria Scattolin, Alessandra Schiavinato, Cristina Serafin, Renata Spigariol, Lorenza Trevisan, Paola Baldo, Luciana Cadamuro, Maristella Granzotto, Immacolata Torricella, Maria Teresa Viotto Azienda ULSS 12 “Veneziana”: Vittorio Selle e Tea Burmaz Marco Flora, Patrizia Pizzochero, Anna Medici, Caterina Pelloso, Marina Beneforti, Chiara Carli, Maria Antonietta Cocola, Francesca Capretta, Marina Sabbadin, Stefania Matterazzo, Viviana Lucarelli, Francesca Dincà, Sonia Smerghetto, Maddalena Pagin, Isabella Volpato Azienda ULSS 3 “Bassano del Grappa”: Maurizio Sforzi e Emanuela De Stefani, Marina Corradin, Silvia Fietta e Lucia Amadio Azienda ULSS 15 “Alta Padovana”: Anna Pupo, Sandra Costa, Vittorina Fassinato, Viviana Vitale Carmelo Ambroggio, Nives Andreatta, Paola Battaglia, Emanuela Bianchin, Iolanda Cano Salto, Alessia Cattapan, Sandra Costa, Fabiana De Pieri, Vittorina Fassinato, Marilena Favaro, Maria Rosaria Fluri, Fabiola Frasson, Sonia Nardo, Fausta Ortu, Elena Palese, Susanna Pivato, Giulia Presotto, Pupo Anna, Elisa Santinon, Rosita Securo, Mary Elizabeth Tamamg, Viviana Vitale. Azienda ULSS 20 “Verona”: Giuseppina Napoletano e Giambattista Zivelonghi, Bonomi Anna, Colucci Laura, Liera Chiara, Tognon Lucrezia, Trevisan Laura, Arcadi Pietro, Casolin Renzo, Ardito Mariangela, Bautti Paola, Marogna Valeria, Boldrini Anna, Sanna Beatrice, Residori Patrizia, Bonanni Adriana, Horhoi Georghe Antonio, Dalla Corte Silvana, Locchi Diego, Orlandi Paola, Perlato Rosa, Trevisan Maria, Bonizzato Rosanna, Risatti Paola, Tognetti Lucia, Vedovi Rosanna, Gironda Marta, Nguyen Thimydung, Donà Michele, Zerman Tamara, Avesani Raffaello, Nasso Elena, Zavarise Luca, Cassarino Corrado, Quintarelli Elena, Bovino Anna, Ferrarini Maria Gabriella, Zambon Valentina,Veronesi Rita, Loser Ornella, Simula Valeria, Gasparini Loredana, Cerato Teresa, Melotto Barbara, Chiatti Sara, Scalfi Fabiana, Scarmignan Patrizia, Munaro Daniela, Giacometti Barbara, Dovigo Giovanna, Rivato Lucia, Taioli Ornella, Piccoli Valentina, Schibuola Giulia, Ramponi Claudio, Castelli Raffaello, Cozza Barbara Paola, Zambon Lucia Diletta, Zanin Gianni. Unità di Farmacologia Medica, Università di Verona: Ugo Moretti, Laura Augusta Gonella (Nella speranza di non aver dimenticato nessuno… NdA)
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