Irritabilità, aggressività, stato maniacale: effetti collaterali rari ma possibili della terapia farmacologica per l'ADHD - Aldo Skabar - S.C. di ...

Irritabilità, aggressività, stato maniacale:
effetti collaterali rari ma possibili della
terapia farmacologica per l’ADHD

        Aldo Skabar – S.C. di Neuropsichiatria e
        Neurologia Pediatrica – IRCCS BURLO – TS
BURLO

Scopo delle terapie farmacologiche è il
miglioramento della qualità della vita del
paziente con ADHD, a volte tuttavia le
cose vanno in senso opposto………

L’induzione di uno stato disforico da parte del
   metilfenidato è una possibilità ben nota.
Mario:
Si tratta di un bambino (di 8 anni) estremamente iperattivo che non
si riesce a gestire nonostante gli interventi psicologici.
In una fase precedente l’istituzione del registro, riceve una dose test
di 10 mg di MFD. Nelle prime due ore non pare accadere nulla, anche
se insiste a giocare ossessivamente con una sega giocattolo e
lancia un peluche dalla finestra, poi esce dall’ospedale e diventa
sempre più agitato ed aggressivo. Lo psicologo che lo incontra nel
pomeriggio si spaventa per il cambiamento.
Dopo mesi si ritenta con una dose di 5 mg di MFD. Non cambia nulla
nelle prime due ore ma nel pomeriggio il bambino viene
accompagnato al pronto soccorso perché è estremamente agitato e
si percuote compulsivamente l’occhio destro con il rischio di
procurarsi delle lesioni

L’induzione di uno stato disforico da parte del
   metilfenidato è una possibilità ben nota.
Mario:
Si rinuncia del tutto all’idea di trattare con il MFD
Dopo qualche mese, senza che abbia assunto alcun farmaco, il
ragazzino ritorna al pronto soccorso: è rabbioso, cerca di picchiare
tutti, poi batte volontariamente la testa contro il muro e contro il
pavimento.
Viene trattato in acuto con aloperidolo che migliora transitoriamente
la sintomatologia.
Attualmente sta bene con una terapia a base di acido valproico e
aripiprazolo. E’ stata posta diagnosi di ADHD e disturbo dell’umore
nell’ambito di un disturbo di Tourette

L’induzione di uno stato disforico da parte del
   metilfenidato è una possibilità ben nota.
Erik:
E’ un bambino di 8 anni apparentemente sereno ma con un rilevante
disturbo dell’attenzione con iperattività (familiarità per ADHD ma non
per disturbi dell’umore)
Dopo la dose test con 10 mg di MFD, a partire dalla terza ora inizia
una tachilalia incessante: il bambino “si accorge” che nel mio studio
vi sono tante immagini e comincia a commentarle inventando storie,
contaminando il discorso con commenti fuori luogo, perdendo
continuamente il filo….
Viene dimesso dopo qualche ora e la madre, che è casualmente
un’infermiera psichiatrica, gestisce la situazione mettendolo davanti
alla TV. La reazione, che si esaurisce in serata viene segnalata.
Dopo un mese circa si inizia il trattamento con Atomoxetina che si
dimostra utile e privo di effetti collaterali.

Ma anche con l’atomoxetina, non sempre
le cose vanno bene…….

Segue la descrizione di tre casi complessi

GEORGE

Il ragazzo ha 12 anni, è di origine rumena, vive in Italia dall’età di 4 anni
con la madre e con la sorella maggiore. Il padre ha abbandonato la
famiglia. Da sempre vivace e disattento, non ha mai presentato
comportamenti oppositivi (se non di fronte ai compiti scolastici).
Non si riesce ad attuare un intervento sociale di supporto (es: aiuto per i
compiti scolastici). La scuola continua a rimarcare i problemi legati
all’iperattività/impulsività
Si propone una terapia con atomoxetina che il ragazzo, molto
consapevole delle proprie caratteristiche, è entusiasta di iniziare. Durante
la prima settimana vengono somministrati 0,5 mg/kg (senza effetti
particolari). Si passa quindi ad un mg/kg.
Alla quarta settimana di terapia viene riferito che George ha seri problemi
di comportamento : si è arrabbiato più volte con la madre sulla quale ha
alzato le mani (cosa mai successa fino ad allora). Le ha quindi chiesto
scusa esprimendo una serie di pensieri sulla propria settimana connotati
da angoscia Nelle giornate successive l’aggressività aumenta e durante
un litigio con la madre, il ragazzo apre la portiera dell’automobile in corsa.

La terapia viene immediatamente sospesa. Il ragazzo continua ad essere
insopportabilmente aggressivo e provocatorio per altri tre giorni, quindi
torna ad essere quello di prima in tre giorni

LORENZO
Il ragazzo, seguito da anni per un’estrema esuberanza e per problemi di
apprendimento presso il servizio territoriale, giunge alla nostra
osservazione all’età di 8 anni. E’ impacciato e presenterebbe, da sempre,
problemi di sonno. La coppia genitoriale è separata in casa. Solo la madre
si ritiene assertiva e parla della necessità di contenere il ragazzino nel
quale ravvede peraltro tante qualità. E’ disponibile a provare una terapia
farmacologica.
Il ragazzo inizia con l’atomoxetina. Ad un mese circa dal raggiungimento
della dose di 1,2 mg/kg la madre afferma che Lorenzo è più calmo anche
se ha alcuni scatti d’ira abbastanza ben gestibili.
Al secondo mese di terapia risponde male agli estranei ed è aggressivo
con la madre, la quale chiede un aiuto educativo. Si decide di aumentare
la posologia dell’Atomoxetina a circa 1,5 mg/kg ma dopo pochi giorni
l’aggressività aumenta ancora: messo in castigo a scuola, il ragazzino ha
iniziato a battere la testa contro il muro. Dalla madre non accetta
spiegazioni, è sempre polemico e tende ad alzare le mani su di lei.
Si sospende la terapia e, nell’arco di pochi giorni, la situazione migliora. In
sede di vista il ragazzo è ancora molto vivace ma non più provocatorio.
Passano quattro mesi e, considerate le continue preoccupazioni rispetto
all’attenzione ed agli apprendimenti, si propone il metilfenidato che, fino
alla posologia di circa 15 mg, è molto efficace sull’iperattività/disattenzione
senza determinare aggressività.

SIMONE

Adottato a 4 anni e mezzo dalla Romania, viene inviato a visita dal
servizio territoriale a 6 anni e 8 mesi: viene già definito: pericoloso per sé
e per gli altri (aggressivo). Da sempre presenta problemi di sonno. E’ stato
scolarizzato con sostegno ed educatore.
A 7 anni e 8 mesi si prende in considerazione la terapia farmacologica..
Con 10 e poi 15 mg di MFD i genitori definiscono il bambino più attento e
più contenibile per parte della giornata, ma nel primo pomeriggio il
bambino “cambia” manifestando reazioni di tipo depressivo con pianto ed
incontenibilità.Si decide la sospensione della terapia farmacologica.
Dopo un anno,nell’ipotesi di un disturbo dell’umore associato si pone in
terapia con Acido Valproico senza alcun beneficio. I genitori chiedono di
sospenderle ogni tentativo con farmaci.
S. ha 11 anni e i genitori chiedono nuovamente aiuto: gli apprendimenti
stanno decadendo, loro si definiscono molto stanchi, il bambino è
estremamente disattento, è ancora provocatorio ed ha crisi di rabbia (si
sfoga solo sugli oggetti) poi viene accusato di aver voluto avvelenare
un’insegnante.
Si propone l’atomoxetina e questa volta il farmaco viene accettato. Il
trattamento (40 mg per un peso di 36 kg) determina un miglioramento in
tutti gli ambiti. Il ragazzino è relativamente tranquillo, è attento ed il suo
profitto migliora. Per la prima volta nella sua vita inizia a prendere note
positive. I genitori adottivi si separano ed il ragazzo non fa una piega.

SIMONE
Dopo alcuni mesi, nuovo peggioramento:si porta il farmaco a 50 mg. La
situazione non migliora. Il ragazzino è sempre più intrattabile ed
aggressivo. La madre, in fase depressiva, viene curata. Anche per il padre
la situazione è insostenibile. In sede di visita il comportamento del ragazzo
è ineccepibile: ai questionari specifici il ragazzo nega problemi d’ansia o di
tipo depressivo. La sua preoccupazione principale pare essere quella di
essere accettato.

Ai questionari, insegnanti e genitori confermano tutti i problemi possibili
(disattenzione-iperattività-oppositività-difficoltà di apprendimento, tic: tutti
negano tuttavia comportamenti tipici di uno stato maniacale). I genitori
chiedono di sospendere la terapia con atomoxetina.

Dopo pochi giorni (meno di una settimana) i genitori descrivono un
cambiamento netto: Simone sarebbe più iperattivo di prima ma non è più
aggressivo ed ha ripreso ad essere affettuoso con i genitori mentre prima
era inavvicinabile. Questa evoluzione viene confermata ad un successivo
controllo dopo un mese. I genitori decidono di non riprendere la terapia.

Alla luce di queste tre esperienze, si pone il dubbio che
l’atomoxetina possa peggiorare o elicitare comportamenti
aggressivi.

L’elemento fondamentale è la risposta rapida e positiva alla
sospensione della terapia.

L’aumento dell’aggressività (seppur descritto anche per il
MDF) non sembra elicitato allo stesso modo dai due
farmaci in quanto la risposta al MFD è stata differente tra il
secondo ed il terzo caso.

vanno tuttavia considerati alcuni fattori confondenti:

Fattori confondenti:

1) Nel secondo e terzo caso sono avvenute modificazioni rilevanti
   dello schema familiare. Nel primo caso queste modificazioni
   erano comunque avvenute in precedenza.

2) Nel secondo e terzo caso vi sono evidenti contraddizioni tra le
   fonti.

3) Nel terzo caso è molto probabile che alcune oscillazioni siano
   legate ad un disturbo dell’umore (vedi risposta al metilfenidato
   ed alcune caratteristiche comportamentali “finalizzate”).

4) Nel secondo caso il dosaggio dell’Atomoxetina (1,5 mg/kg) era
   piuttosto alto.

5) Non siamo certo in una situazione di “doppio cieco” e le posizioni
   rispetto al farmaco sono tutt’altro che neutre da parte di
   insegnanti e genitori

Cosa dice la letteratura?

E’ una lettera all’editore.
Già nel 2002 la Lilly riportava un 8% dei pazienti con irritabilità mentre solo
4/1613 avevano sospeso il farmaco a causa dell’aggressività.
Gli autori descrivono un’esperienza diversa:
Su 153 pazienti trattati con il farmaco hanno rilevato un’estrema irritabilità,
aggressività oppure sintomi maniacali in 51 casi (33%)
Nel gruppo dei 51 pazienti con effetti collaterali l’80% aveva già presentato
alterazioni dell’umore ed il 61% aveva un’anamnesi familiare positiva per
disturbi dell’umore.
Tra i sintomi descritti ce n’è uno interessante “increased goal behavior”

E’ una lettera all’editore.
Già nel 2002 la Lilly riportava un 8% dei pazienti con irritabilità mentre solo
4/1613 avevano sospeso il farmaco a causa dell’aggressività.
Gli autori descrivono un’esperienza diversa:
Su 153 pazienti trattati con il farmaco hanno rilevato un’estrema irritabilità,
aggressività oppure sintomi maniacali in 51 casi (33%)
Nel gruppo dei 51 pazienti con effetti collaterali l’80% aveva già presentato
alterazioni dell’umore ed il 61% aveva un’anamnesi familiare positiva per disturbi
dell’umore.
Tra i sintomi descritti ce n’è uno interessante “increased goal behavior”

La maggior parte dei 51 pazienti con questi effetti non presentava iperattività
Per 3 di questi si era reso necessario il ricovero
3 di questi (ricordo che il range di età era 10.5+/-3.74) erano stati incarcerati
I sintomi erano comparsi a 1-12 settimane dall’inizio del trattamento
I sintomi non erano modificati dagli stabilizzatori dell’umore o dagli
antipsicotici
I sintomi regredivano in tempo da pochi giorni a 3 settimane dallo stop all’atx.
Una caratteristica singolare di questa casistica è data dal fatto che nel 68% di
questi ragazzi era stato operato uno shift tra mfd ed atx oppure i due farmaci
venivano somministrati contemporaneamente. Gli autori sottolineano però
che il mfd pareva agire solo sull’iperattività e non sul tono dell’umore.

Paediatr Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):713-9.
Meta-analysis of aggression or hostility events in
randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for
ADHD.

Polzer J, Bangs ME, Zhang S, Dellva MA,
Tauscher-Wisniewski S, Acharya N, Watson SB, Allen AJ,
Wilens TE

Lilly Research Laboratories, Indianapolis, Indiana USA.

 Le conclusioni di questo studio sono che gli
 eventi correlati all’aggressione oppure ostilità
 interessano il 2% dei pazienti (con una risk-ratio
 di 1,33 – non significativa) e che il rischio è lo
 stesso per l’atomoxetina ed il metilfenidato.

Paediatr Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):713-9.
Meta-analysis of aggression or hostility events in
randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for
ADHD.

Polzer J, Bangs ME, Zhang S, Dellva MA,
Tauscher-Wisniewski S, Acharya N, Watson SB, Allen AJ,
Wilens TE
Dalla popolazione di questo studio sono stati esclusi i pazienti con
disturbo bipolare, epilessia, patologie cerebrali organiche.
La durata della terapia nella pop. pediatrica è stata di 6-18 settimane
La popolazione pediatrica in ATX era di 1308 soggetti ( tratti da 11
studi Lilly), 21 di questi hanno presentato eventi di aggressività –
ostilità. Tra gli 808 soggetti di controllo, 9 hanno avuto i sintomi.
Per misurare l’aggressività è stata usata la scala di Spielberger (1983)

Paediatr Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):713-9.
Meta-analysis of aggression or hostility events in
randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for
ADHD.

Polzer J, Bangs ME, Zhang S, Dellva MA,
Tauscher-Wisniewski S, Acharya N, Watson SB, Allen AJ,
Wilens TE
Il 25% del campione era composto da femmine, ma dei 21 pazienti
con aggressività, più del 90% era composto da maschi
Di questi 21 soggetti, solo 7 hanno sospeso la terapia
Il dosaggio medio della terapia era di 1,15 mg/kg
Solo uno dei soggetti era un “metabolizzatore lento” (genotipo CYP2D6)
Gli autori, correttamente, sottolineano che si tratta di analisi post-hoc
e che non esistono studi progettati allo scopo di identificare questi
effetti.

Paediatr Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):713-9.
Meta-analysis of aggression or hostility events in
randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for
ADHD.

Polzer J, Bangs ME, Zhang S, Dellva MA,
Tauscher-Wisniewski S, Acharya N, Watson SB, Allen AJ,
Wilens TE

Pediatrics. 2009 Feb;123(2):611-616
Hallucinations and other psychotic symptoms associated
with the use of attention-deficit/hyperactivity disorder
drugs in children.
Mosholder AD, Gelperin K, Hammad TA, Phelan K,
Johann-Liang R.
Office of Surveillance and Epidemiology, US Food and Drug
Administration.

Si tratta di una valutazione dei database di sorveglianza
postmarketing delle aziende oltre che delle segnalazioni
spontanee al database degli eventi avversi dell’FDA.
Sono stati prese in considerazione sia le varie
preparazioni a base di psicostimolanti che l’atomoxetina
ed è stata stimata una frequenza di eventi di questo tipo
pari a 1.48 su 100 pazienti x anno

Pediatrics. 2009 Feb;123(2):611-616
Hallucinations and other psychotic symptoms associated
with the use of attention-deficit/hyperactivity disorder
drugs in children.
Mosholder AD, Gelperin K, Hammad TA, Phelan K,
Johann-Liang R.
Office of Surveillance and Epidemiology, US Food and Drug
Administration.
Per quanto riguarda i dati degli
studi post-marketing, i dati sono
risibili per gli stimolanti. Solo per
l’atomoxetina abbiamo una
popolazione di 487.5 casi/anno,
con 4 eventi segnalati.
Rispetto alle 865 segnalazioni
spontanee in 5 anni, non viene
descritta la relazione con il tipo di
farmaco

Paediatr Drugs. 2009;11(3):203-26.

Atomoxetine: a review of its use in attention-deficit
hyperactivity disorder in children and adolescents.

Garnock-Jones KP, Keating GM.
Le patologie in comorbilità non verrebbero peggiorate dal farmaco.
Secondo i dati contenuti nel sito dello Strattera l’aggressività ha determinato la
sospensione del farmaco in 4/1613 (0.2% dei casi) mentre il sintomo irritabilità
sarebbe presente nell’ 8% dei trattati (contro il 4%) del placebo.
Aggressive behavior or hostility is often observed in children and adolescents with ADHD. In short-term
controlled clinical trials, 21/1308 (1.6%) of atomoxetine patients versus 9/806 (1.1%) of placebo-treated
patients spontaneously reported treatment emergent hostility-related adverse events. Although this is
not conclusive evidence that STRATTERA causes aggressive behavior or hostility, these behaviors
were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with
STRATTERAcompared to placebo (overall risk ratio of 1.33 [95% C.I. 0.67-2.64 - not statistically
significant]).

Viene citato lo studio di Mosholder et al 2009 secondo il quale gli eventi
psicotici o maniacali nella popolazione trattata per ADHD sono 1.48/100 trattati
all’anno.
L’NNH per gli intenti suicidari sarebbe di 227 (ma questa è un’altra storia……)

ALCUNE RIFLESSIONI:

1) Sebbene sia stato detto (anche nell’ultimo studio citato) che l’Atomoxetina,
   a differenza del MFD, non peggiora le comorbilità: questo non sembra
   essere vero in base alla nostra esperienza.
2) Dalla metanalisi di Polzer (che è post hoc!) sono stati esclusi, tra gli altri, i
   pazienti con disturbo dell’umore.
3) I conti non tornano (pazienza per il fatto che non tornino con la nostra
    esperienza personale) Non si capisce come mai si citi un rischio di
    evoluzione verso uno stato psicotico (Mosholder 09) nell’1,5 % circa dei
    casi ma si dica che solo nello 0,2% dei casi la terapia è stata sospesa.
4) Lo studio (anzi lettera) di Henderson (2004) indica percentuali molto alte di
   effetti collaterali ma la descrizione dei sintomi non è oggettiva, in ogni caso
   vengono utilizzate politerapie ATX-MFD
5) Lo studio (anzi lettera) di Henderson (2004) afferma che la terapia
   antipsicotica e/o stabilizzante dell’umore non ha effetti sull’aggressività
   indotta dall’ATX: non ci sarebbe dunque alternativa alla sospensione della
   terapia per gestire questi effetti collaterali
6) L’effetto dell’ATX e del MFD non è sovrapponibile: sembrano esistere
   diversi profili di sensibilità e spesso uno dei due farmaci è tollerato ed
   efficace mentre l’altro no

Nel registro segnalati 57 casi di aggressività su 753
pazienti in trattamento, pari al 7,56% dei trattati.

Tra i casi trattati presso il nostro centro:

3 casi sui 17 che hanno assunto ATX (17,6%)
2 casi sui 38 che hanno assunto MFD (5,3%)
hanno dovuto sospendere la terapia per effetti collaterali
di tipo comportamentale.

E’ probabile che le caratteristiche delle due popolazioni
siano diverse

grazie per l’attenzione