La neuropatia diabetica - Algoritmo diagnostico e ruolo del complesso vitaminico B - SIMG
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Ilaria Calabrese, Alfonso Iudice, Elisabetta Iacopi
U.O. Neurologia e S.D. Piede Diabetico, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa
Neuropatia Diabetica
La neuropatia diabetica
Algoritmo diagnostico e ruolo del complesso vitaminico B
Introduzione paziente diabetico nell’ambito di protocolli come età del paziente, alterazioni del profilo
di gestione non solo della neuropatia diabe- lipidico, ipertensione arteriosa e abitudine al
La neuropatia diabetica periferica, in tutte tica ma anche del correlato rischio ulcerati- fumo di sigaretta 2.
le sue differenti forme, rappresenta la più vo, permetta di ottenere una notevole ridu- Si stima oggi che in Italia per ogni medico di
comune complicanza a lungo termine zione del rischio amputativo e, più in gene- medicina generale con mille assistiti il nume-
del diabete mellito, interessando circa la rale, una maggiore efficacia terapeutica 7 8. ro atteso di pazienti diabetici vari da 40 a 60
metà di tutti i pazienti diabetici 1. Si defi- soggetti, con una prevalenza di neuropatia
nisce come la “presenza di sintomi e/o compresa tra 12 e 18 pazienti 10.
segni di disfunzione del sistema nervoso Dimensioni epidemiologiche
periferico in soggetti affetti da diabete È a oggi ampiamente dimostrato come
mellito quando possono essere escluse l’incidenza di neuropatia diabetica, tanto
Etiopatogenesi
altre possibili cause” 2. nel diabete tipo 1 quanto nel tipo 2, sia da I meccanismi etiopatogenetici alla base
La neuropatia diabetica è un’entità par- correlarsi con durata e severità dello stato della neuropatia diabetica sono ancora
ticolarmente complessa e rilevante, si iperglicemico cronico, come dimostra- oggi lontani dall’essere chiariti in tutti i loro
compone di quadri clinici eterogenei, ed to dal fatto che nel tipo 1, in cui l’esordio aspetti; ciò nonostante ci sono alcuni pas-
è responsabile di alterazioni ubiquitarie clinico coincide con quello fisiopatologico, saggi del determinismo della patologia che
e molto invalidanti nel corso della sto- raramente si osservano segni o sintomi di sono stati ampiamente dimostrati. Il primum
ria naturale della malattia diabetica 3,4. Il disfunzione nervosa nei primi cinque anni di movens della patologia è, come spesso
decorso è generalmente cronico-progres- durata di malattia 9. accade nello sviluppo delle complicanze del
sivo, con esordio subdolo e con sintomato- Un’esatta definizione della prevalenza di diabete mellito, uno stato cronico di iper-
logia correlata all’estensione dell’interes- neuropatia diabetica è fortemente ostaco- glicemia. Un’ampia serie di studi epidemio-
samento delle strutture sensitive, motorie lata dalla notevole eterogeneità dei quadri logici ha evidenziato come uno scadente
e vegetative dei nervi periferici 3. clinici, specialmente nelle forme pauci-sin- controllo glicometabolico sia associato non
È oggi noto come la neuropatia diabetica tomatiche o subcliniche. Nel complesso gli solo a una maggior incidenza di sintoma-
non solo rappresenti il maggior fattore studi epidemiologici, compiuti tra gli altri dal tologia attribuibile a neuropatia sensitivo-
favorente lo sviluppo di lesioni ulcerative Gruppo di Studio Europeo sulla Neuropatia motoria 11 12 ma anche come, nell’ambito
a carico degli arti inferiori nel soggetto Diabetica, hanno evidenziato una preva- delle forme asintomatiche, i pazienti con
diabetico 5, ma possa essere considerata, lenza che risulta pari al 30% nella popo- minor grado di compenso siano soggetti a
assieme agli altri fattori di rischio ulce- lazione diabetica generale e che sale però un più rapido decremento della velocità di
rativo, un vero e proprio marker di morte fino al 50% se consideriamo solo i soggetti conduzione nervosa 13. La conferma definiti-
cardiovascolare 6. Una diagnosi precoce diabetici al di sopra dei 60 anni di età 2. va è poi stata data dal Diabetes Control and
e un puntuale trattamento della patologia Approfonditi studi epidemiologici hanno Complications Trial (DCCT) che ha dimo-
appaiono allora mandatori. ampiamente dimostrato come tale pre- strato che il mantenimento di buoni livelli
Nell’ambito della gestione di un quadro valenza sia associata non solo alla durata di emoglobina glicata riduce il rischio di
tanto complesso e articolato appare chia- della malattia diabetica e grado di compen- insorgenza di neuropatia sensitiva del 69%
ro ormai da anni come l’inserimento del so glicometabolico, ma anche ad altri fattori nei pazienti senza complicanze e con breve
14 Rivista Società Italiana di Medicina Generale n.2>>> 2016La neuropatia diabetica
Algoritmo diagnostico e ruolo del complesso vitaminico B Neuropatia Diabetica
durata di malattia e del 57% nei pazienti t Neurite insulinica. Sintomi sensitivi
con livelli iniziali di complicanze, tipicamen- t Neuropatia ipoglicemica o iperinsuline- La presentazione sensitiva della neuropatia
te rappresentati da gradi variabili di retino- mica. diabetica è caratterizzata da un corredo sin-
patia diabetica 14. tomatologico particolarmente ampio. I sintomi
Lo stato iperglicemico cronico attiva tutte le Neuropatie diabetiche asimmetriche
t Neuropatia diabetica craniale. vengono divisi in “negativi” e “positivi”. Tra i
vie di accumulo dei prodotti intermedi del primi si annovera un’ipoestesia che riguarda
metabolismo intracellulare del glucosio, con t Mononeuropatia diabetica.
tutte le sensibilità: tattile superficiale, proprio-
incremento dei livelli di sorbitolo e fruttosio, t Neuropatia diabetica cachettica.
cettiva, termica e dolorifica. La distribuzione di
attivazione della via dei polioli e aumento tale sintomatologia assume una caratteristica
della glicazione delle membrane cellulari, Un’altra importante classificazione distin-
localizzazione “distale” a calza o a guanto. A
con produzione di prodotti finali di glico- gue le differenti forme di neuropatia dia-
questi si sommano però in un’ampia parte
silazione lungo tutte le strutture del nervo betica in neuropatie diffuse, epidemiologi-
dei soggetti una serie di sintomi ”positivi”,
periferico. È inoltre ampiamente documen- camente più frequenti, a esordio subdolo e
caratterizzati essenzialmente da parestesie,
tato un incremento dello stress ossidativo a progressivo, che comprendono tra le altre la
disestesie, allodinie o dolore 2.
livello delle guaine tendinee con produzione polineuropatia simmetrica distale sensitivo-
di specie reattive dell’ossigeno 12. motoria e la neuropatia autonomica, e neu- Deformità strutturali
A queste alterazioni metaboliche fanno ropatie focali, forme rare a esordio acuto e
La perdita di funzionalità da danno neuro-
seguito, attraverso meccanismi a oggi anco- spesso transitorie 17.
patico a carico delle fibre di grosso calibro
ra non completamente definiti, modificazio- Le diverse forme di sensibilità superficia-
determina atrofia della muscolatura intrin-
ni morfologiche a carico del letto capillare le e profonda sono veicolate attraverso il
seca del piede con alterazione dell’anato-
endoneurale, dove si riscontrano ispessi- sistema nervoso da fibre aventi differenti
mia locale e squilibrio nella funzionalità dei
mento della membrana basale, degenera- caratteristiche riguardo in particolare alle muscoli estensori e flessori 18. Il risultato
zione dei periciti e iperplasia delle cellule dimensioni e allo spessore della guaina dell’alterazione nella meccanica dell’arto è lo
endoteliali. Localmente il risultato più imme- mielinica. Fibre con caratteristiche differenti sviluppo di una serie di deformità strutturali
diato è un quadro di ipossia endoneurale vengono interessate con progressione tem- a carico del piede, come dita ad artiglio o a
fino all’ischemia franca, che correla positi- porale differente e generalmente inversa martello, alluce valgo o cavismo plantare 19.
vamente con la severità della sintomatologia rispetto al calibro dei tronchi nervosi: più Queste, pur non essendo caratteristiche
neuropatica e della riduzione dei parametri precocemente quelle sensitive e autono- peculiari della neuropatia, risultano partico-
elettrofisiologici, nonché con il livello di miche, più tardivamente le fibre motorie. larmente influenti sull’evoluzione della pato-
depauperamento delle fibre mieliniche 15. Il corredo sintomatologico della neuropa- logia e sullo sviluppo della lesione ulcerativa.
Diversi studi nel tempo hanno dimostrato tia diabetica varia inoltre nelle diverse fasi Da un lato infatti determinano traumatismi
questo aspetto di microangiopatia endo- della malattia: sfumato o paucisintomatico da conflitto all’interno della calzatura a causa
neurale attraverso protocolli angiografici all’esordio, ma ingravescente man mano di reiterati frizionamenti della cute del piede,
che consistevano nella somministrazione di che procede la compromissione nervosa dall’altro esacerbano la riduzione della sen-
fluoresceina e nella valutazione del tempo di (Fig. 1). Tutti i sintomi descritti possono poi sibilità propriocettiva e quindi indeboliscono
comparsa del colorante a carico del nervo avere un andamento temporale diverso: ulteriormente la capacità di difesa dal danno
surale. Tali studi hanno mostrato un aumen- essere continui, sub continui, intermittenti meccanico. A tutto ciò si deve sommare lo
to degli intervalli di latenza nei pazienti o occasionali ed essere elicitati da alcuni sviluppo dell’ipercheratosi plantare, deter-
diabetici affetti da neuropatia. Tale ritardo stimoli esterni interferenti, da posture spe- minata dall’azione sinergica della riduzione
risultava correlare sia con la saturazione di cifiche, da manovre provocatorie. La sinto- della sensibilità propriocettiva con le altera-
ossigeno del tronco nervoso sia con la valu- matologia è altresì influenzata dalla terapia, zioni anatomiche che alterano la meccanica
tazione dei parametri elettrofisiologici 16. con modalità bidirezionale, accentuandosi o del passo e determinano quindi la creazione
riducendosi in relazione alle modificazioni di aree di iperpressione 20 21. La prima fra
Presentazione clinica farmacologiche instaurate 8. tutte risulta in questo senso lo spostamento
Caratteristica comune di tutte le mani- anteriore dei cuscinetti adiposi sottometa-
La classificazione più diffusa e comune delle
festazioni sintomatologiche è che, come tarsali che determina un conflitto diretto tra
neuropatie diabetiche divide prima di tutto le
forme in simmetriche e asimmetriche 3 4. per tutte le polineuropatie metaboliche, la le teste metatarsali e il terreno 22. Proprio
sofferenza del nervo periferico è diretta- le aree ipercheratosiche diventeranno sede
Neuropatie diabetiche simmetriche mente proporzionale alla lunghezza della elettiva dello sviluppo di lesioni ulcerative 23.
t Polineuropatia diabetica sensitivo struttura nervosa (length-related pattern).
motoria. La prevalente localizzazione distale agli Sintomi motori
t Neuropatia diabetica autonomica. arti inferiori è sostenuta quindi dalla lun- Il paziente può riferire una riduzione della
t Polineuropatia associata ad alterata tol- ghezza maggiore dei nervi rispetto ad altri motilità spontanea ovvero della forza, pre-
leranza glucidica. distretti somatici. valentemente segmentaria (piede, caviglia,
Rivista Società Italiana di Medicina Generale 15Neuropatia Diabetica I. Calabrese et al.
Figura 1.
Progressione della neuropatia diabetica periferica.
Sensitiva Motoria Autonomica
Dolore, ipoestesia, parestesie Ipotrofia muscolare Alterazioni ossee Ridotta sudorazione
Ulcere Alterazioni Deformazione del piede Secchezza della cute
della marcia
Infezioni
Nuova distribuzione Ulcere
Gangrena della pressione croniche
Microangiopatia Ischemia
gamba) e fine (dita dei piedi). Può altresì esse- Neuropatia diabetica e dolore generalmente a carico delle articolazioni
re riferita una facile esauribilità della forza L’Associazione Internazionale per lo Studio tarso-metatarsali e metatarso-falangee,
dopo sforzi di non particolare intensità, specie del Dolore definisce le neuropatie diabeti- oltre che a livello dell’articolazione della
nella deambulazione, cosi come un senso di caviglia. Alterazioni simili sono riscontrabili
che dolorose come il “dolore che insorge
pesantezza muscolare o di astenia 2 4. in altre condizioni caratterizzate dalla com-
come una diretta conseguenza di alterazioni
promissione del sistema nervoso periferico,
Sintomi autonomici nel sistema sensitivo-motorio periferico in
a eziologia differente da quella dismetaboli-
soggetti con diabete” 24. La neuropatia dia-
Le alterazioni del sistema nervoso autono- ca propria del diabete mellito, come il potus
betica cronica dolorosa insieme alle ulcere
mo associate alla malattia diabetica coin- o varie neuropatie iatrogene 2 3.
cutanee costituisce il fattore maggiormente
volgono sedi ubiquitarie dell’organismo e
responsabile della disabilità neurologica e Neuropatia diabetica e piede diabetico
determinano una sintomatologia spesso
ha un notevole impatto sulla qualità di vita
anche molto invalidante per la qualità della Nella genesi della lesione ulcerativa la neu-
vita del soggetto. Nella maggior parte dei del paziente. Tale disturbo mostra una pre-
ropatia sensitivo-motoria e autonomica agi-
casi questi sintomi vengono riferiti dal sog- valenza intorno al 16-30% dei pazienti neu- scono in maniera sinergica: il danno a cari-
getto a carico di apparato cardiovascolare, ropatici. Nelle forme tipiche ha un esordio co del sistema nervoso autonomico deter-
gastrointestinale e genitourinario, si pre- insidioso con dolore urente, accompagnato mina denervazione a carico delle ghiandole
sentano tipicamente come stipsi, dispepsia, da iperalgesia e allodinia. La sintomato- sudoripare degli arti inferiori e quindi una
ipotensione ortostatica, intolleranza all’atti- logia algica, che tende a peggiorare nelle ridotta idratazione cutanea, specialmente
vità fisica, palpitazioni, disfunzione genitale ore notturne, è in generale di tipo urente o a livello del piede. La cheratina degli stra-
e urinaria, alterazioni della sudorazione. trafittivo, continuo o parossistico, localizzato ti superficiali della cute in considerazione
Anche laddove la disfunzione non fosse tale distalmente agli arti inferiori, accentuato dal della ridotta sudorazione perde la propria
da determinare una sintomatologia clinica calore e dall’appoggio plantare 25. elasticità, diventa dura e particolarmente
di rilievo, è spesso possibile evidenziare fragile e si fissura, specialmente nei punti
Neuro-osteoartropatia di Charcot
un’iniziale perdita di funzionalità con meto- di flessione della cute, tipicamente a livello
diche strumentali appropriate. La branca La neuro-osteoartropatia di Charcot è una del tallone; ciò rappresenta una potenziale
del sistema autonomo più coinvolta è quella patologia che colpisce ossa e articolazioni porta d’ingresso di infezioni batteriche. La
del sistema nervoso simpatico 3 4. del piede. I danni maggiori si riscontrano neuropatia sensitivo-motoria con una con-
16 Rivista Società Italiana di Medicina GeneraleLa neuropatia diabetica
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seguente netta riduzione della sensibilità 1. sintomi; il rotuleo, che si presentano ridotti in inten-
dolorifica agisce a questo livello, riducendo 2. esame obiettivo e valutazione dei segni sità o aboliti.
ulteriormente la capacità di difesa del sog- clinici;
getto, che è spesso totalmente inconsape- 3. test quantitativi della sensibilità; Segni disautonomici
vole del processo che sta avvenendo 26. 4. test per il sistema nervoso vegetativo; Il paziente riferisce sintomi associati al
5. studi elettrofisiologici. danno vegetativo: stipsi, dispepsia, ipo-
Diagnosi della neuropatia Sintomi e segni clinici
tensione ortostatica, intolleranza all’attività
diabetica fisica, palpitazioni, disfunzione genitale e
L’anamnesi e l’esame clinico devono com- urinaria, alterazioni della sudorazione.
Eseguire una corretta e puntuale diagnosi prendere: Sono stati sviluppati negli anni vari score
di neuropatia diabetica non risulta sempre per correlare varie combinazioni di segni
agevole, in particolar modo all’esordio o Segni sensitivi
e sintomi con l’outcome del paziente 29. I
nei primi stadi della complicanza. Ciò non- L’esame delle diverse sensibilità superfi- due score maggiormente utilizzati a livello
dimeno si sono ricercati nel tempo vari ciali (tattile, termica e dolorifica) e profonde internazionale sono in quest’ottica il DNS e
sistemi che permettessero di rendere la (tattile profonda-bariestesia, del senso di l’MNSI. Sono essenzialmente gli unici score
diagnosi sempre più precoce, fino a ese- posizione-batiestesia e del movimento- derivanti da studi prospettici di ampio respi-
guirla in una fase di totale asintomaticità, kinestesia, vibratoria-pallestesia) consen-
ro, che hanno associato la positività del test
al fine di individuare in maniera precisa te di rilevare in genere una riduzione fino
non solo alla presenza effettiva di neuropa-
i soggetti a maggior rischio ulcerativo e all’assenza della percezione degli stimoli
tia diabetica anche nel corso della prose-
mettere quindi in atto efficaci misure di apportati nei diversi distretti corporei, che
cuzione dell’iter diagnostico, ma anche alla
prevenzione primaria 27. può essere riportata su uno schema grafico
comparsa nel paziente di lesione ulcerativa
La diagnosi di neuropatia diabetica è (Fig. 2) per facilitarne la rappresentazione
e la valutazione dell’evoluzione nel tempo. a verosimile etiopatogenesi neuropatica 30.
quasi esclusivamente clinica nella maggior
parte dei casi. Negli anni sia la Consensus Test quantitativi della sensibilità
Conference di San Antonio sia il Gruppo Segni motori
di studio sulla neuropatia dell’American L’esame obiettivo della forza globale (arto Lo studio della sensibilità nervosa nel corso
Diabetes Association hanno definito i para- intero), segmentaria (per distretto di arto) dello screening per la diagnosi di neuro-
metri da valutare per porre diagnosi di e fine (delle dita del piede e delle mani), patia diabetica comprende essenzialmente
neuropatia diabetica e i criteri minimi da oltre alla valutazione della muscolatura due diversi step: il monofilamento e la valu-
seguire per operare all’interno di questi delle strutture craniche e assiale, consente tazione della soglia di sensibilità vibratoria
parametri 28. Sono essenzialmente cinque i di apprezzare una riduzione di forza nelle (Vibration Pressure Threshold, VPT).
parametri che devono essere valutati nello manovre contro resistenza. Importante Il monofilamento è uno dei test più efficaci nel
studio, nella valutazione e nella stadiazione inoltre la valutazione dei riflessi profondi valutare il rischio di comparsa di lesioni ulce-
della neuropatia diabetica: dell’arto inferiore, in particolare l’achilleo e rative a carico dell’arto inferiore. Riflette una
valutazione della funzionalità delle fibre ner-
vose di grosso calibro e viene attuata tramite
Figura 2. l’applicazione cutanea di una serie di mono-
Quadri clinici frequenti di neuropatia diabetica. filamenti in fibra di nylon di diverso spessore.
La soglia di sensibilità vibratoria (VPT) viene
invece misurata tramite il biotesiometro.
Questo strumento consiste in un pistoncino
che viene applicato a livello dell’alluce o dei
malleoli e trasmette uno stimolo vibratorio
della frequenza di 120 Hz a un’intensità che
varia da zero a 50 Volt. Lo stimolo viene tra-
smesso dall’operatore a intensità crescente
e si chiede al paziente di riferire il momen-
to iniziale di percezione dello stimolo. Tale
voltaggio corrisponde alla soglia di sensibi-
lità vibratoria. La riduzione della soglia, che
pure è processo naturale e fisiologico con
Polineuropatia Polineuropatia Mononeuropatia Multineuropatia
l’avanzare dell’età 31, è fortemente predittiva
distale prossimale
simmetrica simmetrica
del successivo sviluppo di lesioni ulcerative,
in particolare al di sotto dei 25 Volt 32.
Rivista Società Italiana di Medicina Generale 17Neuropatia Diabetica I. Calabrese et al.
Test per il sistema nervoso vegetativo tanto più vero quanto più risulta precoce nel vitamine del complesso B, in particolare la
La sintomatologia attribuibile alla disfunzio- corso della storia clinica di malattia il rag- tiamina (B1), la piridossina (B6) e la coba-
ne della componente autonomica del siste- giungimento e il mantenimento di un con- lamina (B12), costituiscono un importante
ma nervoso periferico appare estremamen- trollo glicometabolico adeguato 36. Tuttavia il presidio terapeutico nel trattamento delle
te aspecifica; per tale motivo la diagnosi e controllo glicemico intensivo, pur essenzia- neuropatie periferiche per la loro azione
la valutazione di questa branca del sistema le, non è sufficiente a prevenire la compar- neuroprotettiva e per il loro effetto antin-
nervoso deve basarsi su test strumentali sa o la progressione della neuropatia diabe- fiammatorio e antalgico 39. Esse infatti sono
che siano in grado, esplorando la funzio- tica 37. È pertanto necessario instaurare nel fondamentali cofattori in molte reazioni
nalità nervosa, di escludere altre cause di paziente con neuropatia ogni terapia utile al metaboliche cellulari, come nel metaboli-
malattia. Sono test di semplice esecuzione, contenimento dei danni strutturali del nervo smo degli aminoacidi e carboidrati (B6), la
non invasivi e ampiamente standardizzati e e al controllo dei sintomi. biosintesi di nucleotidi e la rimetilazione dei
si basano sull’analisi delle variazioni della folati, la sintesi e la regolazione del DNA e
Farmaci sintomatici degli acidi grassi, la produzione di energia e
pressione arteriosa e della frequenza car-
diaca in seguito all’esecuzione di alcune La terapia del dolore neuropatico è un la rigenerazione dei folati (B12) 40. La vita-
semplici manovre 2. aspetto fondamentale del trattamento della mina B6 inoltre svolge un importante ruolo
neuropatia diabetica e risulta indispensabile nella trasformazione del 5-idrossitriptofano
Studi elettrofisiologici nella maggior parte dei casi ricorrere a una in serotonina (neurotrasmettitore coinvolto
Gli esami strumentali neurofisiologici nella terapia farmacologica specifica, da attuarsi nel controllo del dolore), la B12 ha un’azio-
maggior parte dei casi non sono indispen- secondo un gradiente ben preciso, corri- ne neuroprotettiva in quanto stimola i pro-
sabili alla diagnosi di neuropatia diabeti- spondente ai differenti livelli di gravità. Si cessi di rimielinizzazione, e la vitamina B1
ca. Tuttavia l’esame elettroneurografico in parte dall’uso saltuario di antinfiammatori favorisce la soppressione della stimolazione
particolare, con il rilievo di una più o meno non steroidei o paracetamolo e, attraverso nervosa a livello muscolare con un conse-
marcata riduzione delle velocità di condu- gli antidepressivi triciclici, si arriva a gaba- guente effetto analgesico 41.
zione (VDC sensitiva e motoria) dei nervi pentin, pregabalin, duloxetina, carbamaze-
pina o derivati oppiodi 38. Deficit di vitamine del complesso B
periferici dei quattro arti, può confermare la nella neuropatia diabetica
presenza della malattia nei casi subclinici o
Terapie patogenetiche Studi recenti hanno dimostrato che l’assun-
paucisintomatici, ovvero per la diagnostica
differenziale. L’esame elettromiografico non Un altro obiettivo terapeutico è quello di zione a lungo termine di metformina, uno
appare necessario se non nei casi atipici, contenere o migliorare le alterazioni della degli antidiabetici orali più comunemente
come nel caso di prevalenza dei sintomi funzionalità dei nervi periferici interessati utilizzati nel diabete tipo 2, aumenta la pro-
motori e/o assenza dei sintomi sensitivi o dal diabete, delle strutture cutanee, ossee, babilità di un deficit di vitamina B12 e folati,
nei casi in cui sono sospettate altre patolo- vascolari, soprattutto del piede. Una serie contribuendo così alla progressione della
gie oltre il diabete 2 3. di tentativi terapeutici mirati a quest’ulti- patologia 42-44. L’assunzione di metformina è
mo aspetto sono stati condotti con diversi associata a un malassorbimento della vita-
farmaci che includono prostaglandine E1, mina B12, con un effetto deleterio sui nervi
Terapia farmaci inibitori dell’aldoso-reduttasi, inibi- periferici, a indicare un possibile ruolo jatro-
La terapia attuale della neuropatia diabeti- tori della proteinkinasi C, apporto dietetico geno del farmaco sullo sviluppo di neuropa-
ca si basa su una sola certezza, il controllo di mioinositolo, acido alfa-lipoico, ganglio- tia 45. Il rischio di sviluppare questa carenza
glicometabolico e su una serie di approcci sidi. Tali trattamenti patogenetici sono stati vitaminica è fortemente influenzato dall’au-
farmacologici, che si distinguono in terapie valutati in una serie di studi clinici di fase III: mentare dell’età, dalla dose di metformina
patogenetiche e farmaci sintomatici 33. tuttavia nessun farmaco ha ottenuto dalle e dalla durata dell’uso. Il deficit di vitamina
autorità regolatorie l’approvazione dell’indi- B12, associato a sviluppo di neuropatia dia-
Controllo glicometabolico cazione terapeutica, principalmente per gli betica e anemia, è più dannoso nei pazienti
L’unica certezza riconosciuta è allo stato aspetti di validità dei disegni sperimentali e anziani, nei quali peraltro la supplementa-
attuale dell’arte la ricerca di un buon com- delle misure di esito adottate per definirne zione vitaminica appare più efficace 46. In
penso glicometabolico 34. Una serie di studi l’efficacia 33. un recente studio clinico in pazienti con
compiuti nel corso degli anni ’90, primi fra Particolarmente utile nella neuropatia dia- diabete mellito tipo 2 e neuropatia diabe-
tutti il Diabetes Control and Complications betica è l’integrazione terapeutica del com- tica sono state analizzate le concentrazioni
Trial (DCCT) e lo United Kingdom Prospective plesso vitaminico B, utilizzata comunemen- di vitamina B12, determinate mediante la
Diabetes Study (UKPDS), hanno mostrato te nelle neuropatie periferiche in generale. misurazione dei livelli dell’acido metilma-
una riduzione del rischio di insorgenza di Tali vitamine sono comunemente denomi- lonico urinario, principale metabolita: si è
neuropatia diabetica pari al 60% nei pazien- nate come neurotrope, per il loro rilevante osservata una correlazione inversa tra eli-
ti sottoposti a terapia insulinica intensiva ruolo fisiologico nei processi metabolici e minazione del metabolita e ampiezza delle
in un follow-up a 10 anni 35 36. Tutto ciò è morfo-strutturali del sistema nervoso. Le velocità di conduzione sensitive e motorie
18 Rivista Società Italiana di Medicina GeneraleLa neuropatia diabetica
Algoritmo diagnostico e ruolo del complesso vitaminico B Neuropatia Diabetica
periferiche 47. La carenza di vitamina B12 pazienti con neuropatia diabetica che svi- for the diagnosis and outpatient manage-
è presente anche nei pazienti con diabete luppano un deficit di questa vitamina 55 56. ment of diabetic peripheral neuropathy.
Diabet Med 1998;15:508-514.
mellito tipo 1 ed è in relazione all’alterata In conclusione, l’interrelazione tra diabete e
autoimmunità di questa malattia. vitamine del complesso B è caratterizzato
3 Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, et al.
Diabetic neuropathies: update on definitions,
da un elevato grado di reciprocità: l’ipergli- diagnostic criteria, estimation of severity, and
Ruolo delle vitamine del complesso B cemia cronica e incontrollata può causare treatments. Diab Care 2010;33:2285-93.
nella neuropatia diabetica alterazioni significative dello stato di questi 4 Thomas PK. Classification, differential diag-
Una serie di evidenze sperimentali e clini- nutrienti e, al contrario, alcune di queste nosis and staging of diabetic peripheral neu-
che supportano il ruolo terapeutico delle sostanze possono modulare le manifesta- ropathy. Diabetes 1997;46:S54-S57.
vitamine B1, B6 e B12 in questa forma di zioni delle complicanze croniche. Per que- 5 Reiber GE, Vileikyte L, Boiko EJ, et al. Causal
neuropatia periferica. sto motivo tali vitamine sono molto utilizzate pathways for incidence ulcers in patient with
diabetes from two settings. Diabetes Care
La supplementazione del complesso B in ratti nella pratica quotidiana 57. 1999;22:157-62.
diabetici per 7-9 giorni ha migliorato l’allodi- 6 Moulik PK, Mtonga R, Gill GV. Amputation
nia tattile e l’iperalgesia indotta da formalina, Prevenzione della neuropatia diabetica
and mortality in new-onset diabetic foot
con un miglioramento concomitante della La miglior misura preventiva allo svilup- ulcers stratified by etiology. Diabetes Care
velocità di conduzione sensitiva 48. Risultati po della neuropatia diabetica consiste nel 2003;26:491-4.
analoghi sono stati dimostrati con la sommi- mantenimento più adeguato possibile dei 7 Levin ME. Preventing amputation in the
nistrazione di tiamina nelle complicanze del valori glicemici. Diversi studi hanno dimo- patient with diabetes. Diabetes Care
1995;18:1383-94.
diabete sperimentale 49. I livelli di tiamina e di strato che un buon compenso glicemico è
attività enzimatiche tiamina-dipendenti sono in grado di prevenire o ritardare la compar-
8 Reiber GE, Lipsky BA, Gibbon GW. The
burden of diabetic foot ulcers. Am J Surg
ridotti nei pazienti diabetici, per aumentato sa della neuropatia diabetica e che questa 1998;176(Suppl 2):5-10.
flusso attraverso la via dei polioli, formazione è l’unica possibilità preventiva attualmente 9 Young MJ, Boulton AJ, Macleod AF, et
di AGE, attivazione della proteina chinasi C. dimostrata. Ulteriori interventi di prevenzio- al. A multicenter study of the prevalence
In pazienti sottoposti ad amputazioni per le ne vanno indirizzati alla correzione di altri of diabetic peripheral neuropathy in the
lesioni ulcerative di piede diabetico, i livelli fattori di rischio modificabili: ipertensione United Kingdom hospital clinic population.
urinari di tiamina pirofosfato sono risulta- arteriosa, dislipidemia, fumo di sigaretta, Diabetologia 1993;36:150-4.
ti più elevati rispetto ai controlli normali, a abuso di alcol, dieta, esercizio fisico 40.
10 Mazzoleni F. Prevenzione, diagnosi precoce
clinica e strumentale della polineuropatia
suggerire un ruolo importante dell’aumen- diabetica. 10° Congresso Regionale SIMG
tata clearance di vitamina B1 nella genesi Compiti del medico Lombardia, 2009.
delle complicanze diabetiche 50. Sulla base
di medicina generale 11 Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS, et al.
di queste premesse il trattamento con tiami- Epidemiological correlates of diabetic neu-
na, come la forma liposolubile della vitamina Il ruolo principale del medico di medicina ropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology
(benfotiamina), è stato proposto nel tratta- generale si esplica nell’attività di diagnosi of Diabetes Complications Study. Diabetes
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mento del paziente neuropatico.
Un miglioramento della sintomatologia supposto fondamentale per ogni tentativo
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study: what has this taught us about dia-
dolorosa è stato osservato dopo sommini- terapeutico efficace. Il medico deve cer- betic peripheral neuropathy? Curr Diab Rep
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neuropatia diabetica in uno studio rando- nel paziente diabetico e procedere a una 13 Reichard P, Britz A, Cars I, et al. The Stockholm
mizzato di confronto con la nortriptilina 51, prima valutazione diagnostica. Lo sviluppo Diabetes Intervention Study: 18 months’
in tre trial che hanno utilizzato il complesso di una neuropatia diabetica va ricercato nei results. J Intern Med 1988;224:115-22.
vitaminico B 52, e a seguito della sommi- pazienti diabetici tipo 2 già dalla diagnosi e 14 Pop-Busui R, Herman WH, Feldman EL, et al.
nistrazione di benfotiamina (derivato della nei diabetici tipo 1 dopo cinque anni dalla DCCT and EDIC studies in Type 1 diabetes:
lessons for diabetic neuropathy regarding
tiamina) a due diversi dosaggi per sei set- diagnosi, e in seguito mediante una valu-
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B12) con acido alfa-lipoico e prostaglandina importante il riferimento del paziente ai data in general practice: need for standardi-
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trial in 1410 pazienti un’efficacia sul miglio- per la gestione delle complicanze croniche 16 Ibrahim AS, El-Remessy AB, Matragoon S et
58 59
ramento delle velocità di conduzione nervo- della malattia a carico degli arti inferiori . al. Retinal microglial activation and inflam-
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