FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA: I NEUROLETTICI - A.A. 2018/2019 Farmacologia Speciale - eLearning

FARMACI PER IL TRATTAMENTO
 DELLA SCHIZOFRENIA:
 I NEUROLETTICI
 Farmacologia Speciale
 A.A. 2018/2019

FARMACI NEUROLETTICI

 ANTIPSICOTICI

 ANTISCHIZOFRENICI

 TRANQUILLANTI MAGGIORI

 Controllano: · disordini psichici
 · schizofrenia
 · agitazione psicomotoria
 · turbe senso-percettive

NEUROLETTICI

SCHIZOFRENIA

 Schizo: dividere Phrenos: mente

 “Separazione della mente dalla
 realtà”
E’ una patologia disabilitante cronica che ha cause biologiche e che presenta
 un’incidenza dell’1% nella popolazione mondiale
 Le persone affette da schizofrenia:
  hanno difficoltà a distinguere sensazioni reali da quelle fittizie (allucinazioni)
  possono avere risposte emozionali inappropriate
  possono avere comportamenti sociali inappropriati
  possono avere difficoltà cognitive e di concentrazione

 NEUROLETTICI

Esempio di deterioramento delle condizioni mentali di un soggetto schizofrenico, che si riflette in una progressiva
 disintegrazione dell’immagine del gatto.
 Louis Wain: artista, gattofilo, schizofrenico
 NEUROLETTICI

SEGNI PATOLOGICI
 Se uno o più sintomi riportati nei punti 1-6 si manifesta per sei mesi
consecutivi insieme ad uno o più sintomi riportati nei punti 1-8, il soggetto può
 considerarsi schizofrenico

 1 - Isolamento sociale
 2 - Scarso impegno nel lavoro
 1 - Fissazione di essere controllati
 3 - Comportamento singolare (parlare con se
 2 - Fissazioni di grandezza stessi in pubblico, frugare nei rifiuti,
 3 - Fissazioni con contenuto accumulare cibi)
 persecutorio 4 - Scarsa igiene personale
 4 - Allucinazioni uditive 5 - Rigidità affettiva
 5 - Dissociazione mentale 6 - Linguaggio vago
 6 - Comportamento catatonico 7 - Idee deliranti
 8 - Percezioni insolite (presenza di una forza o
 una persona non realmente presente)

 NEUROLETTICI

SINTOMI PRINCIPALI

Sintomi positivi delirio
 allucinazioni
 agitazione
 disordini del pensiero e del linguaggio
 comportamenti anormali

Sintomi negativi isolamento dalla vita sociale
 appiattimento vita affettiva
 mancanza di spontaneità
 pensiero stereotipato
 anedonia

 Si associano deficit cognitivi, ansia, depressione
 NEUROLETTICI

schizofrenia

 sintomi sintomi
 positivi negativi

 ansia/
 depressione aggressività sintomi
 cognitivi

 (Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

 NEUROLETTICI

• https://www.youtube.com/watch?v=g3q5TaqOsKA

• https://www.youtube.com/watch?v=PURvJV2SMso

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

EZIOPATOGENESI DELLA SCHIZOFRENIA

 FATTORI GENETICI

FATTORI BIOLOGICI FATTORI AMBIENTALI

 NEUROLETTICI

FATTORI GENETICI

La vulnerabilità genetica gioca un ruolo importante
 nell’eziopatogenesi della malattia

 La probabilità di sviluppare questi disturbi è
 maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti

 Il rischio di malattia è
 tanto più elevato
 quanto più è stretta la
 parentela

 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

PROBABILI ALTERAZIONI A CARICO DI GENI CODIFICANTI

  Catecol o -metiltransferasi
  Monoamino ossidasi
  Recettori dopaminergici
  Trasportatori per la dopamina
  Recettori per la serotonina
  Recettori per il glutammato
  BDNF
  altri in fase di studio

 NEUROLETTICI

FATTORI AMBIENTALI

NEUROLETTICI

FATTORI BIOLOGICI
 - IPOTESI DEL NEUROSVILUPPO ALTERATO -
 Early brain developmental disorder
 Present as early as at time of birth
 Psychotic picture later (in the second or third decades of life)

RELATIONSHIP BETWEEN SCHIZOPHRENIA INCIDENCE AND
 FACTORS THAT LEAVE THEIR MARK IN THE EMBRYONIC OR
 FETAL PERIODS

 Obstetrical complications
 Prenatal exposure to infectious agents or toxins
 Maternal nutritional deficiency
 Birth trauma

 NEUROLETTICI

NEUROCHIMICA DELLA SCHIZOFRENIA

 IPOTESI DELLA TRANSMETILAZIONE

 IPOTESI NORADRENERGICA

 IPOTESI DOPAMINERGICA

 IPOTESI GLUTAMMATERGICA

 IPOTESI SEROTONINERGICA

NEUROLETTICI

IPOTESI DELLA TRANSMETILAZIONE

- Abnorme metilazione  schizofrenia
- La dopamina metilata (COMT), 3,4-dimethoxyphenylethylamine
 (DIMPEA)  animali catatonici
- Soggetti schizofrenici hanno nelle urine alti livelli di DIMPEA
- Metilazione di sostanze a struttura indolica  allucinazioni
 IPOTESI NORADRENERGICA

- Degenerazione dei neuroni noradrenergici centrali
- Nel cervello di soggetti schizofrenici vi sono ↓ livelli di
 dopamina-β-idrossilasi che catalizza la reazione dopamina in
 noradrenalina

 NEUROLETTICI

IPOTESI DOPAMINERGICA

La neuroanatomia delle vie neuronali dopaminergiche cerebrali può spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli
indesiderati degli antipsicotici noti: a) la via dopaminergica nigrostriatale (dalla substantia nigra ai gangli della
base), b) la via dopaminergica mesolimbica (dall’area ventrotegmentale mesencefalica al nucleus accumbens),
c) la via dopaminergica mesocorticale (dall’area ventrotegmentale mesencefalica alla corteccia limbica), d) la
via dopaminergica tuberoinfundibolare (dall’ipotalamo all’adenoipofisi)

 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

IPOTESI DOPAMINERGICA

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

IPOTESI DOPAMINERGICA
 The dopamine pathways in
 schizophrenia
 In schizophrenic patients there is an
 increase in dopamine transmission
 between the substantia nigra to the
 caudate nucleus-putamen (neostriatum)
 compared with normal subjects.
 In the other major dopaminergic
 pathways — to the mesolimbic forebrain
 and the tubero-infundibular system —
 dopamine transmission is reduced.
 The dopamine hypothesis of
 schizophrenia proposes that increased
 levels of dopamine or dopamine
 receptors in the dorsal and or ventral
 striatum underlie the disorder.

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

IPOTESI GLUTAMMATERGICA
 The glutamate pathways in a
 brain affected by schizophrenia

 In the normal brain the prominent
 glutamatergic pathways are: the
 cortico-cortical pathways; the pathways
 between the thalamus and the cortex;
 and the extrapyramidal pathway (the
 projections between the cortex and
 striatum). Other glutamate projections
 exist between the cortex, substantia
 nigra, subthalmic nucleus and
 pallidum. The glutamatergic pathways
 are hypoactive in the brains people
 diagnosed with schizophrenia and this
 is thought to cause the confusion and
 psychosis associated with the disorder.

NEUROLETTICI

IPOTESI GLUTAMMATERGICA
 Iperattività dopaminergica secondaria ad ipofunzionalità glutamatergica. A
supporto di tale ipotesi, antagonisti NMDA inducono effetti psicotici (fenciclidina,
 dizolcipina, ketamina)

 NEUROLETTICI

IPOTESI SEROTONINERGICA
 The serotonergic pathway showing
 the effects of schizophrenia

 The two key serotonergic pathways in
 schizophrenia are the projections from
 the dorsal raphe nuclei into the
 substantia nigra and the projections from
 the rostral raphe nuclei ascending into
 the cerebral cortex, limbic regions and
 basal ganglia. The up-regulation of these
 pathways leads to hypofunction of the
 dopaminergic system, and this effect may
 be responsible for the negative symptoms
 of schizophrenia. The serotonergic nuclei
 in the brainstem that give rise to
 descending serotonergic axons remain
 unaffected in schizophrenia.

NEUROLETTICI

IPOTESI SEROTONINERGICA

Alterazioni a carico del sistema
serotoninergico:

1.i recettori 5HT sono coinvolti
nell’attività di molti allucinogeni;

2.densità recettori 5HT1 e 5HT2
alterata in pazienti schizofrenici;

3.antipsicotici atipici modificano
trasmissione serotoninergica

 NEUROLETTICI

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA

 NEUROLETTICI

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA

 I FARMACI IMPIEGATI NELLA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA
 SI DIVIDONO IN

ANTIPSICOTICI TIPICI ANTIPSICOTICI
 (antagonismo D2) ATIPICI (antagonismo D2 e
 5HT2A)

 NEUROLETTICI

ANTIPSICOTICI TIPICI

CLASSICI o TIPICI clorpromazina, aloperidolo, flufenazina

MECCANISMO D’AZIONE blocco dei recettori D2 (80% dei
 recettori);
 blocco parziale di altri recettori (D1,
 serotoninergici, muscarinici, adrenergici,
 istaminici)

 necessitano di alcune settimane per
 determinare i propri effetti

EFFETTI FARMACOLOGICI remissione sintomatologia positiva nel 60-
 70% dei pazienti; nessun effetto sulla
 sintomatologia negativa

 NEUROLETTICI

ANTIPSICOTICI TIPICI

REAZIONI AVVERSE • sedazione (blocco recettori H1)
 • stipsi, ritenzione urinaria, difficoltà visione
 (blocco recettori muscarinici)
 • ipotensione ortostatica, difficoltà eiaculazione
 (blocco recettori α adrenergici)
 • sindromi extrapiramidali (parkinsonismo
 iatrogeno) dovuti al blocco recettori D2 del
 sistema dopaminergico nigrostriatale
 • iperprolattinemia (dovuta al blocco dei
 recettori D2 del sistema tuberoinfundibulare,
 dove tali recettori inibiscono la produzione di
 prolattina)

 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

MECCANISMO D’AZIONE DELLA PRIMA GENERAZIONE DI
 ANTIPSICOTICI TIPICI - ALOPERIDOLO

 NEUROLETTICI

MECCANISMO D’AZIONE DELLA PRIMA GENERAZIONE DI
 ANTIPSICOTICI TIPICI - ALOPERIDOLO

 NEUROLETTICI

ANTIPSICOTICI ATIPICI
ATIPICI clozapina, risperidone, sertindolo

MECCANISMO D’AZIONE blocco dei rec. D2 e in parte anche dei
 recettori serotoninergici;
 aumentano il rilascio di glutammato e Ach
 in corteccia prefrontale e ippocampo

EFFETTI FARMACOLOGICI maggiore efficacia, meno effetti collaterali,
 efficacia contro i sintomi positivi e negativi
 della malattia

REAZIONI AVVERSE effetti ematologici, aumento di peso, meno
 sintomi extrapiramidali
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

DISTURBI MOTORI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICI

• Distonia acuta: reversibile, movimenti involontari, tremori,
 rigidità.

• Discinesia tardiva: movimenti involontari del viso e degli
 arti, compaiono dopo mesi o anni con neurolettici.
 Trattata con diazepam

 Bassa incidenza con i neurolettici atipici

 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

TASSI DI OCCUPAZIONE RECETTORIALE D2 IN PAZIENTI
 TRATTATI CON DIFFERENTI ANTIPSICOTICI
 D2 receptors 5-HT2A receptors

 Typical

 Atypical

 NEUROLETTICI

EFFICACIA CLINICA DEI FARMACI ANTIPSICOTICI

 Controllano i sintomi acuti della schizofrenia
 Il trattamento a lungo termine previene la ricomparsa dei
sintomi
 I neurolettici tipici non sono efficaci sui sintomi negativi,
quelli atipici si
 Nel 40% dei casi non controllano la patologia (clozapina
puo’ essere efficace)

 NEUROLETTICI

o Non passare ad antipsicotici atipici nel caso di pazienti già in trattamento con
 antipsicotici tipici con buona efficacia e tollerabilità.

o Preferire gli antipsicotici atipici nel caso di politerapie (es. stabilizzatori
 dell’umore)

o In generale evitare l’uso contemporaneo di due neurolettici

o Dopo la ripresa dall’episodio critico, utilizzare la dose minima efficace per almeno
 sei mesi.

o Rivalutare le indicazioni per il trattamento a lungo termine con neurolettici long
 acting verificando possibili alternative, dalla sospensione delle somministrazioni
 alla sostituzione con antipsicotici a minor rischio di discinesia tardiva.

 NEUROLETTICI

ANTIPSICOTICI E AUMENTO DI PESO

3 L’aumento di peso è un fenomeno comunemente associato
 alla terapia antipsicotica

3 Il meccanismo dell’aumento di peso è tuttora sconosciuto

3 Fenomeno complesso influenzato da molteplici fattori

3 L’antagonismo dei recettori 5HT-2c e H1 è un possibile
 candidato

3 L’aumento di peso è spesso correlato alla risposta clinica e
 ai valori basali dell’indice di massa corporea (BMI)

 NEUROLETTICI

Fenotiazine
 CLORPROMAZINA
· primo farmaco antipsicotico
· blocca i recettori della dopamina
· blocco modesto dei recettori Ach e 5-HT
 Effetti comportamentali:
 - catalessia
 - inibizione attività motoria spontanea
 - inibizione della reattività e dell’interesse

 Effetti elettroencefalografici:
 - effetto sincronizzante a livello EEGgrafico
 - riduzione o inibizione della veglia
 - prolungamento effetti dei farmaci ipnotici
 NEUROLETTICI

Si ipotizza che il blocco dei recettori dopaminergici D2
postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via
dopaminergica mesolimbica, medi l’efficacia antipsicotica dei
farmaci e la loro capacità di bloccare i sintomi positivi
 NEUROLETTICI

Si ipotizza che il blocco dei recettori dopaminergici D2
postsinaptici da parte di un antagonista che agisce nella via
dopaminergica mesocorticale, medi ottundimento emotivo e
problemi cognitivi
 NEUROLETTICI

Il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di
un antagonista che agisce nella via dopaminergica
nigrostriatale, induce una sindrome Parkinsoniana

 NEUROLETTICI

Il 5% dei pazienti in trattamento ogni anno sviluppa questo
problema.
La discinesia può diventare irreversibile.

 NEUROLETTICI

Il blocco dei recettori dopaminergici D2 postsinaptici da parte di
un antagonista che agisce nella via dopaminergica
tuberoinfundibolare, induce una iperprolattinemia

 NEUROLETTICI

EFFETTI SU ALTRI RECETTORI
• Bloccano i recettori H1 dell’istamina (proprietà
 sedative ed antiemetiche)

• Bloccano i recettori dell’Ach (offuscamento della
 vista, aumento della pressione intraoculare,
 secchezza delle fauci e degli occhi, costipazione e
 ritenzione urinaria)

• L’antagonismo muscarinico è positivo per gli effetti
 collaterali di tipo extrapiramidale

• Bloccano i recettori alfa-adrenergici (ipotensione
 ortostatica)
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

EFFETTI COLLATERALI
·Sonnolenza fino a letargia
·Agitazione psicomotoria, insonnia ed
 ipereccitabilità
·Crisi convulsive
·Sintomatologia di tipo parkinsoniano
·Catatonia, stupore, febbre, alterazione della
 pressione
·Ittero
·Agranulocitosi
·Reazioni dermatologiche

 NEUROLETTICI

FARMACOCINETICA DELLE FENOTIAZINE

• Assorbimento irregolare dopo somministrazione
 orale
• La relazione tra concentrazione plasmatica ed
 effetto clinico varia da soggetto a soggetto
• Sono metabolizzati a livello epatico
• Emivita: 15-30 ore

 NEUROLETTICI

Tioxantenici
• Sono strutturalmente correlati alle fenotiazine
• Flupentixol e Clorprotixene sono i principali
 tioxantenici
• Hanno le stesse proprietà farmacologiche delle
 fenotiazine
• Maggiore intensità degli effetti anticolinergici
• Minore incidenza di effetti collaterali
 extrapiramidali
• Lieve azione sedativa
• Lieve attività antidepressiva
• Farmacocinetica = Fenotiazine

 NEUROLETTICI

Butirrofenoni
• Primo butirrofenone studiato: Aloperidolo
• Non hanno azione antistaminica, anticolinergica,
 antiadrenergica
• Lievi turbe a carico del SNA
• Mancanza di sedazione (utile per integrazione
 sociale)
• Insonnia (per blanda tolleranza e dipendenza
 fisica)
• Ben assorbiti per os, max picco plasmatico entro
 1-6 h dall’ingestione, eliminati lentamente da
 urine e feci
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

Difenil – butil - piperidine

Penfluridolo, Fluspirilene, Pimozide
Disordini extrapiramidali molto frequenti
Sedazione, sonnolenza, debolezza e
malessere generale
Dolori muscolari, spasmi, galattorrea

 NEUROLETTICI

Neurolettici atipici (benzamidi)
Sulpiride, Clozapina e Risperidone
Selettivi per i recettori D2 della dopamina
Molto efficaci nelle psicosi confusionali acute
Effetti più o meno intensi di tipo parkinsoniano
No catalessia
Aumento lieve del turnover di dopamina
No interferenze sui recettori Ach, GABA e H1
Interferenza con i recettori 5-HT
Utili per allucinazioni
Buon assorbimento per os, max picco plasmatico
entro 4h dall’ingestione, metabolismo epatico,
emivita media: 20h
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

La serotonina inibisce il rilascio di dopamina sia a livello dei corpi cellulari
dopaminergici nella substantia nigra del tronco cerebrale, sia a livello dei
terminali assonali nei gangli della base-neostriato

 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

La dopamina inibisce il rilascio di prolattina, la serotonina
favorisce il rilascio di dopamina

 NEUROLETTICI

Antipsicotici che bloccano solo il recettore D2 favoriscono il
rilascio di dopamina, gli antipsicotici che bloccano anche il
recettore 5HT2A controbilanciano il blocco dei recettori D2
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

Effetti farmacologici di alcuni neurolettici
 che ne caratterizzano il profilo
 terapeutico e gli effetti collaterali
 Attività Effetto
 Sedazione Ipotensione
 antipsicotica extrapiramidale
Clorpromazina ++ ++ ++++ ++++
Tioridazina + + +++ ++++
Flufenazina +++ +++ + +
Clorprotixene +++ +++ +++ ++++
Aloperidolo ++++ ++++ + +
Pimozide +++ ++++ + +
Clozapina ++++ -- +++ ++++
Sulpiride +++ ++ + +
 NEUROLETTICI

NEUROLETTICI

Agranulocitosi nello 0,5-2% dei pazienti
 NEUROLETTICI

A dosi alte presenta gli effetti collaterali tipici degli antipsicotici
classici
 NEUROLETTICI

Sembra attiva anche nel disturbo bipolare

NEUROLETTICI

Agonista 5HT1A, antagonista 5HT1D, inibisce
ricaptazione di 5HT e NA
 NEUROLETTICI

Altri antipsicotici

• Amisulpiride
• Aripiprazolo (agonista D2 presinaptico)
• Antagonisti D3
• Antagonisti della neurotensina e della CCK-B
• Agonisti del recettore alfa-7-nicotinico

 NEUROLETTICI

• https://www.youtube.com/watch?v=g3q5TaqOsKA

• https://www.youtube.com/watch?v=PURvJV2SMso

NEUROLETTICI

Farmaci in sperimentazione: Bitopertin
 (RO4917838)

• Meccanismi: inibitore del re-uptake di glicina, agendo
 sul suo trasportatore di tipo 1 e co-agonista, insieme
 al glutammato, dei recettori NMDA
• Fase FDA: III
• Ruolo nella Schizofrenia: impiego assieme agli
 antipsicotici per il trattamento dei sintomi negativi che
 si presentano in maniere persistente o di quelli positivi
 per consentirne il controllo ottimale
• Effetti collaterali: sonnolenza, mal di testa, vertigini

 NEUROLETTICI

Farmaci in sperimentazione: EVP-6124

• Meccanismi: agonista parziale dei recettori nicotinici di
 tipo 7
• Fase FDA: III
• Ruolo nella Schizofrenia: attenuazione dei sintomi
 negativi del disturbo
• Effetti collaterali: generalmente ben tollerato. Causa
 mal di testa, nausea, faringiti

 NEUROLETTICI

Farmaci recentemente approvati: REAGILA
 (Cariprazina)
• Meccanismi: agonista parziale dei recettori dopaminergici
 di tipo D3
• Ruolo primario medico: attenuazione delle sindromi
 parkinsoniane, dei disturbi affettivi della depressione.
• Ruolo nella Schizofrenia: azione sui sintomi positivi e
 negativi del disturbo
• Effetti collaterali: sindromi parkinsoniane, effetti
 anticolinergici (secchezza delle fauci, stitichezza,
 ritenzione urinaria, esacerbazione degli effetti pericolosi
 del glaucoma ad angolo chiuso), ipotensione ortostatica,
 effetti antistaminici (sedazione, aumento ponderale),
 aumento dei trigliceridi e del colesterolo circolanti

 NEUROLETTICI

Farmaci recentemente approvati: RXULTI
 (Brexpiprazolo)

• Meccanismi: agonista parziale dei recettori
 serotoninergici di tipo 5HT1A e dopaminergici di tipo D2.
 Antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 5HT1A e, a
 potenza subnanomolare di quelli noradrenergici
• Ruolo nella Schizofrenia: Normalizzazione dell’attività
 cerebrale con attenuazione della sintomatologia positiva.
 Enegativa del disturbo
• Effetti collaterali: comportamento suicida, disturbi
 cardiovascolari, prolungamento dell’intervallo QT,
 tromboembolia venosa, ipotensione ortostatica e sincope,
 sindrome neurolettica maligna (SNM), discinesia tardiva,
 altri…

 NEUROLETTICI