Instabilità emotiva, uso di sostanze e psicosi - More Comunicazione

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Instabilità emotiva, uso di sostanze e psicosi
  (verso medicina personalizzata in psichiatria)

                        Dr. Giulio Perugi

        Institute of Behavioral Sciences “G De Lisio”, Pisa, Italy
Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa , Italy

                        giulio.perugi@med.unipi.it
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Il crepuscolo del Modello Farmacologico

• Farmaci (antipsicotici ?, antidepressivi ?)
• Nosografia (DSM-5)
  – Schizofrenia
  – Disturbo bipolare
  – Disturbi depressivi
  – Disturbi di Personalità
• Linee Guida (EBM)
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Destrutturare le attuali categorie diagnostiche
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Destrutturare le attuali categorie diagnostiche
       Medicina personalizzata per i Disturbi Mentali

•    L’obiettivo dei sistemi diagnostici moderni (DSM, ICD) è quello
     di soddisfare necessità sociali e amministrativi non necessità di
     ricerca e scientifiche
•    Dal DSM III in poi si è rinunciato a qualsiasi «velleità
     esplicativa», concentrandosi piuttosto sulla affidabilità delle
     osservazioni (sintomi)

•    Ciononostante, la valutazione dicotomica –presenza o
     assenza- di sintomi o gruppi di sintomi in categorie come il
     DSM non permette di identificare entità biologiche uniche

                                                Insel, Am J Psychiatry, 2010
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•   Sovrapposizione tra le 3 categorie di psicosi
        DSM-IV (Schizofreniche, Scizoaffettive,
        Bipolari)
            • Sintomi
            • Funzionamento psicosociale
            • Storia familiare

    • Sovrapposizione di determinanti genetici nelle
      varie psicosi

    • Scarsa evidenza di raggruppamenti fenotipici
      distinti intorno alle diagnosi fenomeniche
      tradizionali
6
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Distribuzione dei fattori dominanti BPRS in 202
     pazienti bipolari di tipo I con stati misti

                                 Anxiety 16,3               Depression
                                                               23,8

                           Negative
                          Symptoms                                    Mania
                             18,3
                                                                       14,4
                                          Psychotic
                                           Positive
                                        Symtoms 20,3
                                                                 Disorientation -
                                                                 Unusual Motor
                                                                  Behaviour 6,9

Perugi et al., Phenomenological subtypes of severe bipolar mixed states. Comprehensive Psychiatry, 55 (2014) 799–806.
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....la dicotomia Kraepeliniana è stata utile
per un centinaio di anni. È giunto il momento di
andare avanti.
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Useremo ancora usare il termine schizofrenia nel 2030?
L'evidenza clinica supporta la possibilità
che ciò che abbiamo diagnosticato come
schizofrenia nel secolo passato possa
essere il risultato di numerosi disturbi
con esiti diversi
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Autism     Autoimmune
                   encephalitis

                                  Tourette Plus

ADHD

  CNS Infections

                          Cannabis-related
Bipolar Disorder
                             Psychosis
Autoimmunity and Psychiatric Symptoms
    Neuropsychiatric syndromes have been described in many
     autoimmune diseases, both systemic and organ-specific
                                       Stojanovich, 2007; Lass 2008
Pisa Observational Study

Sample:
347 patients Bipolar Disorder DSM-IV(DB)
207 (59.7%) DB I
140 (40.3%) DB II/CICLOTIMIA

Objectives:
- Prevalence of physical illness (PI)
- Relationships between physical comorbidity and clinical features of BD
Lifetime Comorbid Physical Illness in 201
            Bipolar Patients

55                                      Metabolic
           43,8          43,8           Cardiovascular
45                              37,3    Autoimmune/allergic
                                        Altro
35

                  20,9
25
                                         OR (95% CI)
15
                                       1.504 (0.93-2.44)
 5
                                       1.737 (2.41-.996)
 -5
                                       9.541 (12.32-3.93)
      % of comorbid physical illness
Autoimmune-Allergic Diseases

                     9,3%

                 % of autoimmune-allergic diseaeses
Multiple logistic regression backward procedure of
 clinical features of BD on the presence of comorbid
                 Autoimmune diseases

Variables in
                     Wald        p      OR (95% CI)
equation
Gender Female        2.750     .097    1.504 (0.93-2.44)

Cyclothymia          3.791     .052    1.737 (2.41-.996)

Psychotic features   4.905     .027    2.541 (3.32-1.93)
- Psychosis has been associated with genetic
markers of the immune system and with excess
autoreactivity and other immune alterations

- The associations could also be caused by shared
genetic factors or common etiologic components,
such as infections. Infections can induce the
development of autoimmune diseases and
autoantibodies, possibly affecting the brain
- Autoimmune diseases (in patients
  and first degree relatives) predicted
  raised risk of psychosis

- Bipolar Disorder is predicted by:
     - Guillaine-Barrè
     - Crohn’s disease
    - Autoimmune epatitis
    - Perniciosus anemia (FH)
Immune mediate model of psychosis

                           Bergink, 2013
Ipotesi del “double hit”
                   nelle psicosi

Fattori in epoca
precoce
                                         Psicosi
(Infezioni, THC…)

                                Vulnerabilità
                                immunitaria
Autoantibodies and psychoses
                                    Autoantibodiesi anti-
                                    receptors:
                                    • NMDA
                                    • AMPA
                                    • VGKC
                                    • GABAb
                                    • GAD
                                    (...)

Antibodies anti-NMDAR e anti-VGKCRhave been described in
patients with affective and non affective psychoses
One day, I woke up in a strange
hospital room, strapped to my bed,
under guard, and unable to move or
speak. My medical records—from a
month-long hospital stay of which I
have no memory—showed psychosis,
violence, and dangerous instability.

As weeks ticked by and I moved
inexplicably from violence to
catatonia, ….. The exhausted doctors
were ready to commit me to the
psychiatric ward, in effect condemning
me to a lifetime of institutions, …..

one simple sketch, …became key to
diagnosing me with a newly
discovered autoimmune disease in
which my body was attacking my
brain, an illness now thought to be the
cause of “demonic possessions”
Autoimmune encephalitis
                                Symptom presentation / hospital admission
                                (77% psychiatric, 23 % neuropsichiatric)

Patient cohort: 91 women            Paranoid thoughts, visual or auditory
and girls, 9 men (range 5-          hallucinations
76 years

                                    • Bizzarre personality changes, memory
                                      problems (all patients)
    Prodromal symptoms              • Unresponsiveness (decreased
                                      consciousness, n= 88)
        • Headache                  • Dyskinesia, movement disorders (n=86)
        • Low-grade fever           • Seizures (n=76)
        • Non-specific              • Autonomic instability (n=69)
           viral-like illness       • Central hypoventilation (n=66)
        (86% of patients)           • Cardiac dysrhythmias (n=37)

    ______________________________________________________________________
    0              1            2          3               4                5
                                Time (weeks)
                                                               Dalmau et al., 2008
Cannabinoidi, NMDA e psicosi

                           CB1r

Endocannabinoidi                        NMDA receptors

I cannabinoidi modulano la neutrasmissione
glutammatergica, soprattutto in caso di eccesso, sia
inibendo il rilascio presinaptico di glutammato che
interferendo con i potenziali post-sinaptici NMDAr
Cannabis potency
                                                                   Skunk
THC       14
content
(%)       12

          10                                                        Imported
          8
                                                                    Herbal

          6

          4
                                                                       Resin

          2

          0
          1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2004          2008

                                                    Potter et al 2008, DoH, 2008
Cannabinoidi e immunità
• Omeostasi immunitaria: effetto
  neuroprotettivo generale
   – Effetti immunostimolanti localizzati, a
     lungo termine (endocannabinoidi)
   – Effetti immnunosoppressivi generalizzati,
     a lungo termine (esocannabinoidi)

• Th1  Th2

• Alterazioni produzione di citochine

• Modulazione funzione microgliale

• Meccanismi anti-apoptotici                     Tanasescu e Constantinescu, 2010
                                                             Bernstein et al., 2009
                                                                Busse et al, 2012
Antipsicotici nelle psicosi cannabis-associate
• Basso tasso di occupazione dei recettori D2

• Rapida dissociazione dai recettori D2

• Rapporto recettori D1/D2 relativamente alto
La “Nuova Psichiatria”
•   Individuazione precoce e prevenzione
•   Stratificazione
•   Stadiazione
•   Biomarkers
•   Tecnologia
•   Internet, e-health, m-health
•   Costo-efficacia
• Psichiatra personalizzata
Gestione personalizzata dei psicotici:
           Stratificazione
   In base a sintomi
   In base a decorso
   in base allo stato cognitivo
   In base al neurosviluppo
   in base funzionamento
   in base all’epoca della vita
   in base alle comorbidità-complessità
     (Disturbi mentali ,Malattie fisiche, Sostanze, Percorsi evolutivi)

 in base al neuroimaging
 in base alla genetica
 in base ad altri biomarkers
                                                                    Vieta 2014; Schumann et al, 2013
Neurodevelopmental Disorders
                        Axis II

 • Autism spectrum disorder1
 • Intellectual Disability1
 • Tic disorders/Tourette's disorder1
 •   ADHD1
 •   Emotional/mood dysregulation (cyclothymia)1,2

1. Kooij et al. BMC Psychiatry 2010;10:67
2. Tannock et al J Abnl Child Psychol, 2000; 28(3):237–252
ADHD: IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE

• Cautela con SSRI, sedativi ed antipsicotici
• Uso di Stimolanti (metilfenidato, amfetamine)
• Uso di farmaci specifici (Atomoxetina,
  Clonidina,…)
• Intervento psicoeducativo sul paziente e sul
  contesto
• Interventi riabilitativi specifici
Emotional Dysregulation-Cyclothymia
   in clinical practice
• Very common in everyday practice
• More challenging than classic presentations (BP-I,-II and MDD)
• Treatment-seeking behavior most linked to the consequences than to
  emotional dysregulation-cyclothymia per se
• Diagnosis often focused on the main complaints
   – Depression
   – Anxiety disorder (Panic and social anxiety, OCD)
   – Personality disorder (Borderline)
   – Eating disorder (Bulimia, Binge Eating)
   – Addictive behaviors and Drug addictions
   – Self-injurious behaviors…
   – …....
Emotional Dysregulation and Cyclothymia:
                         reasons for difficulties
                •   Complex clinical picture
                •   “Dark” hypomania (impulsivity, irritability)
                •   Lack of clear-cut episodes
                •   Rich co-morbidity (anxiety, impulse control disorders, drug
                    abuse)
                •   Young age of onset
                •   Multitude of psychological dysfunctions
                •   Overlap with cluster B and C personality features
                •   Complicated patient-doctor relationships
                •   Less response to conventional approaches
                •   Frequent exposure to antidepressants and sedatives

Perugi G, et al. Psychiatr Clin N Am 2002;25:713-737
Hantouche EG, et al. J Affect Disord 2003;75:1-10
Treatment stategy for cyclothymia
Acute                        Continuation                Maintenance
0-8 weeks                    1-6 months                  Indefinite

Psychoeducation              Cognitive reorganization,   Psycho-re-education
                             emotional coaching,         Coping with
                             changes in behavioral       psychological faults
                             systems, and so on.
Mood-stabilizers (MS) +      Mood-stabilizers (MS)       Long-term MS (which
adjunctive drugs if needed   Tapering adjunctive drugs   should “stay low”);
Antidepressant,                                          anticipate hypomania
Antipsychotic                                            and depression
“Go slow, Stay low”
Depressive, Mixed or         Psychosocial                Stability
Hypomanic states             maladjustment               Optimizing adaptation
Symptomatic Recovery         Functional Recovery         Goodness of fit
Conclusioni
• Stiamo entrando in una nuova era nella pratica
  della medicina in generale e della psichiatria in
  particolare
• Non siamo pronti per la «psichiatria personalizzata»
  delle ma è possibile una stratificazione clinica
  basata su evidenze della ricerca
• I biomarkers e i test di farmacogenetica sono
  sempre più economici
• La psichiatria diventerà sempre più tecnica, ma un
  clinico esperto, attento e preparato è ancora
  necessario almeno per qualche tempo
CORSO PRATICO DI FARMACOTERAPIA
              PSICHIATRICA
       Adulto, età evolutiva, anziano, doppia diagnosi

     ROMA, 7-10 OTTOBRE e 16-19 DICEMBRE 2015
    OLY HOTEL - Via Santuario Regina degli Apostoli, 36

                              Faculty

www.iscdelisio.org            Albert U.            Masi G.
                              Brugnoli R.          Mazzarini L.
info@iscdelisio.org                                Mecocci P.
                              De Bartolomeis A.
                              Di Sciascio G.       Medda P.
                              Girardi P.           Perugi G.
                              Koukopoulos A.       Pompili M.
                              Maina G.             Sani G.
                              Maremmani I.         Tondo L.
                                                   Toni C.
                                                   Vampini C.
                                                   Zuddas A.
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