Il Danno Epatico da Farmaci: una Sfida Continua - GastroEnterology Made Easy
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GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
Papers Il Danno Epatico da Farmaci:
una Sfida Continua
Anna Licata, Maria Giovanna Minissale, Antonio Craxì
Sezione di Gastroenterologia ed Epatologia, DiBimis, Università di Palermo
Introduzione
Riassunto
Il danno epatico da farmaci rappresenta Il danno epatico indotto da farmaci (Drug-induced Liver Injury, DILI
una sfida continua per i medici, poiché - in degli AA Anglosassoni) viene definito come una reazione avversa che
mancanza di biomarcatori e di criteri dia- coinvolge il fegato, che avviene in seguito alla somministrazione di
gnostici specifici - esistono difficoltà nella una sostanza estranea all’organismo, che potrebbe essere costituita
diagnosi e nella valutazione prognostica. da un farmaco, un prodotto di erboristeria, un supplemento dietetico
Infatti, di tutte le malattie che interessano
o una qualunque molecola [1].
il fegato, la patologia iatrogena è una del-
le condizioni più impegnative da definire
e gestire clinicamente. Nonostante la sua Attualmente sono noti due tipi di danno epatico da farmaci: quello
bassa incidenza nella popolazione gene- intrinseco/dose dipendente (ad esempio, indotto da paracetamolo),
rale (
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tratta di prodotti facilmente acquistabili anche on-li- contrario, le statine invece possono indurre - at-
ne, senza alcuna prescrizione medica e quindi senza traverso un meccanismo idiosincrasico - un danno
nessun controllo nella dispensazione [7]. epatico variabile, con un outcome che può essere
anche severo [11, 12].
Il danno epatico da farmaci rappresenta anche
una causa piuttosto frequente d’interruzione della I fattori di rischio principalmente riconosciuti per il
sperimentazione clinica e di ritiro del farmaco dal danno epatico da farmaci sono le proprietà inerenti
commercio, dopo la sua introduzione nella pratica il farmaco, le caratteristiche del paziente e le condi-
clinica. zioni dell’ambiente (Figura 1). Per quanto riguarda
le prime, si distinguono le caratteristiche chimiche
del farmaco, la dose, la via di somministrazione
Epidemiologia (orale, endovenosa, intramuscolo) e la durata della
terapia (variabile da giorni a mesi, ad anni). Vi sono
Vari Registri (www.spanishdili.uma.es, www.dilin. fattori correlati al paziente: l’età (bambini e anzia-
org, www.proeurodili.eu) sia nel mondo occidenta- ni presentano un maggior rischio), il sesso (quello
le che orientale hanno contribuito al miglioramento femminile ha un rischio maggiore), fattori genetici
delle conoscenze riguardanti l’eziologia, la patoge- (predisposizione HLA), precedenti episodi di DILI,
nesi e la clinica del danno epatico da farmaci [8]. presenza di una epatopatia cronica, gravidanza o
I pazienti arruolati in questi Registri di solito erano allattamento. Fra i fattori ambientali rivestono parti-
per lo più donne di mezza età, ricoverate in ospeda- colare importanza: la dieta, l’eccessivo consumo di
le. La presentazione clinica era principalmente cor- alcool, l’assunzione di caffè, il fumo, l’habitus costi-
relata a un danno epatico di tipo epatocellulare, con tuzionale del paziente (obesità), le poli-terapie, lo
forme colestatiche e miste meno frequenti. stato immunologico e nutrizionale [8, 13, 14]. Le
donne sviluppano più di frequente danno epatico
Nonostante la sua incidenza nella popolazione ge- da farmaci, probabilmente per il maggior uso di
nerale sia relativamente bassa (< 6%), il danno prodotti di erboristeria. Gli anziani invece sono più
epatico iatrogeno rappresenta la causa più fre- colpiti a causa delle politerapie, delle più lunghe de-
quente d’insufficienza epatica acuta nel mondo genze ospedaliere, della scarsa tollerabilità e ridotta
occidentale [9]. L’incidenza annuale è di 19.1 casi compliance ai farmaci [15].
su 100.000 abitanti in Islanda [5], e 13.9 casi su
100.000 abitanti in Francia [10]. L’associazione
amoxicillina-acido clavulanico rappresenta l’anti- Clinica e Diagnosi: il “Causality Assessment”
biotico più prescritto in tutto il mondo, e il suo uso
può associarsi a danno epatico di tipo colestatico. Clinicamente il danno epatico da farmaci può pre-
Secondo uno studio effettuato su una popolazione sentarsi con un ampio spettro di patologie e avere
islandese questo farmaco è responsabile di un caso diverse caratteristiche cliniche, biochimiche e isto-
di danno epatico ogni 2350 soggetti trattati. Fonta- logiche. Dal punto di vista clinico e laboratoristico,
na ha riportato che nel Drug Induced Liver Injury sono 3 i tipi di danno epatico attualmente noti:
Network (DILIN), creato dal National Institutes of
Health degli Stati Uniti sono descritti più di 120 Epatocellulare: frequentemente presenti astenia,
casi, ma che il farmaco è prescritto a più di 70 mi- malessere generale e dolore al quadrante superiore
lioni di pazienti ogni anno [8]. L’isoniazide, invece, destro dell’addome, associati a marcato aumento dei
con poco meno di 200.000 prescrizioni per anno è livelli di aminotransferasi (ALT, AST, o entrambi), che
responsabile di circa 50 casi di danno epatico da può essere seguito da iperbilirubinemia nei casi più
farmaci ogni anno. Infatti, malgrado sia respon- gravi. L’iperbilirubinemia da danno epatico da farma-
sabile di meno casi di danno epatico da farmaci ci è definita come ittero epatocellulare; se il danno
rispetto all’amoxicillina, ha un potere epatotossi- epatico è importante si associa a grave insufficienza
co enorme, esigendo così controlli ravvicinati delle epatica (Figura 2), encefalopatia porto-sistemica, e
transaminasi ed eventualmente la sospensione del mortalità relativamente elevata. La diagnosi differen-
farmaco se l’incremento supera di 5 volte i valori di ziale deve essere posta con le epatiti da virus (A, B
riferimento. I beta-bloccanti e i calcio-antagonisti, o C, più raramente da virus di Epstein-Barr) in sog-
nonostante il loro ampio utilizzo nei pazienti con getti con immunodepressione da patologia associata
patologia cardiovascolare e non, sono responsabili o iatrogena, con epatite da Cytomegalovirus. Essa è
di pochissimi casi di danno epatico da farmaci; al basata su tre ordini di criteri:
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B A
OSPITE
• Età FARMACO
• Sesso • Struttura chimica
• Patologie epatiche • Peso molecolare
croniche • Dose
• Fattori genetici • Lipofilia
• Stato immune • Durata della terapia
• Malattie metaboliche
C
AMBIENTE
• Alcol
• Dieta
• Caffè
• Fumo
• Microbioma
Figura 1 - I diversi fattori di rischio per il danno epatico da farmaci
Danno polmonare acuto
Sindrome acuta
Encefalopatia epatica da distress respiratorio
Edema cerebrale
Ipertensione endocranica
Insufficienza
cardiaca
congestizia
Ileo
dinamico
Deficit di risposta immune
Disfunzione neutrofila
Risposta infiammatoria sistemica
Catabolismo
della massa muscolare
Pancreatite
Insufficienza surrenalica
insufficienza renale
Figura 2 - Manifestazioni cliniche dell’insufficienza epatica acuta
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• positivi i criteri generali di danno epatico da far- Misto: in queste sindromi cliniche, non si verificano
maci significativi aumenti della fosfatasi alcalina, né del-
le aminotransferasi e i sintomi comprendono anche
• età: in assenza di fattori di rischio per epatiti da prurito e astenia. La diagnosi differenziale deve es-
virus, il danno epatico iatrogeno è più frequente sere posta con la patologia spontanea di tipo epatiti-
negli anziani co e/o di tipo colestatico, in base alla presentazione
clinica prevalente. Il danno epatico da farmaci misto
• negativa la ricerca di anti-HAV IgM, di HbsAg, di è tipicamente associato con: amoxicillina-acido cla-
HCV-RNA, di anti-VCA IgM per il virus di Epstein- vulanico, antidepressivi triciclici, fenotiazine, FANS
Barr. Il danno epatico da farmaci acuto è tipica-
mente associato con: isoniazide (che può dare La presentazione più frequente è quella di un’epati-
anche epatite cronica), pirazinamide, alotano, te acuta, ma si possono riscontrare anche forme di
troglitazone. Questo tipo di danno può derivare epatite colestatica, epatite nodulare, cirrosi, steato-
anche da altri farmaci quali acetaminofene (para- epatite non alcolica, malattia veno-occlusiva e infine
cetamolo). quadri clinici di vanishing bile duct che rappresen-
tano l’ultimo stadio della presentazione colestatica/
Colestatico: clinicamente sono presenti prurito e mista [8].
ittero, accompagnati da un innalzamento marca-
to dei livelli sierici di fosfatasi alcalina e gam- La biopsia epatica (Figura 3) può essere di aiuto
ma-glutamil transferasi (g-GT). Generalmente, qualora siano presenti caratteristiche istologiche ti-
questo tipo di danno è meno grave delle sindro- piche [16], ma spesso si opta per un’indagine non
mi di tipo epatocellulare, ma la risoluzione nel invasiva rispetto alla biopsia, quale la fibroelastome-
tempo è lenta. I farmaci che provocano questo tria (Fibroscan™, Figura 4), che rappresenta una
tipo di danno sono amoxicillina-acido clavulanico misura indiretta della fibrosi epatica [17, 18]. Il tipo
e clorpromazina. Raramente, l’epatotossicità di di pattern della reazione (epatocellulare, colestatica
tipo colestatico può evolvere in epatopatia cro- o mista) viene definito dal rapporto tra i valori delle
nica e sindrome da scomparsa dei dotti biliari transaminasi e della fosfatasi alcalina. Uno dei criteri
(distruzione progressiva dei dotti biliari intrae- principali per la diagnosi di danno epatico da farma-
patici, vanishing bile duct degli AA Anglosassoni) ci [19] è quello cronologico, ovvero la possibilità di
La diagnosi differenziale si pone con gli itteri da stabilire una correlazione temporale fra la sommini-
ostruzione meccanica, la colangite sclerosante e strazione del farmaco e lo sviluppo dei sintomi. Altri
la cirrosi biliare primitiva. Essa è basata su due criteri sono quelli biochimici - cioè: ALT>5xN , FA
ordini di criteri: >2xN - o la presenza simultanea di ALT>3xN e bili-
rubina 2xN. Il tipo di pattern dipende dal rapporto R
• positivi i criteri generali di danno epatico da far- = (ALT/ULN 1)/(FA/ULN), con un R>5 in caso di pat-
maci tern epatocellulare, 2
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A A
B
B
C
Figura 4 - La fibroelastometria epatica: A) apparecchia-
tura; B) modalità di esecuzione
univoco un farmaco a un determinato pattern, es-
sendo questo connesso anche alle caratteristiche del
paziente. Cosi, ad esempio, l’amoxicillina in soggetti
di età maggiore di 65 anni dà generalmente un pat-
Figura 3 - Biopsia epatica: A) danno epatocellulare acu- tern colestatico, mentre in soggetti più giovani può
to: sezione di biopsia epatica percutanea (20 X) con causare anche un danno misto [4]. I FANS causano
severa attività necroinfiammatoria; B) evidente infiltra-
danno epatocellulare, anche molto grave, in giova-
zione del tratto portale (portite) e degenerazione bal-
loniforme degli epatociti (colorazione con ematossilina/
ni donne, mentre negli uomini si osserva un danno
eosina, 40x); C) danno colestatico: colestasi con trombi di tipo colestatico [22]. Il danno epatico da farmaci
canalicolari (colorazione di Fouchet Van Gieson 400x) viene diagnosticato attraverso una dettagliata storia
clinica, gli esami bioumorali, un’ecografia epatica (Fi-
gura 6), la risonanza magnetica/colangio RM (Figura
ittero e prurito, con aumento dei valori di bilirubina 7, Figura 8) ed infine una biopsia epatica [23] (Ta-
diretta, fosfatasi alcalina, g-GT, ma valori poco alte- bella 1). Fino a qualche anno fa sono stati utilizzati
rati delle transaminasi. Quest’ultimo pattern è tipico algoritmi diagnostici che valutavano soltanto il nes-
degli steroidi. Infine, il pattern misto è caratterizzato so di causalità [24, 25], successivamente lo score di
da un danno epatocellulare con associata ostruzio- Maria & Victorino, ha introdotto l’esclusione di cause
ne biliare acuta. Il pattern misto è tipicamente dato alternative e la coesistenza di manifestazioni extrae-
dall’amoxicillina, dai macrolidi o dai neurolettici [21]. patiche e immunoallergiche (febbre, rash, eosinofilia,
Non è tuttavia possibile associare sempre in modo artralgia) [26].
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Alterazioni esami bioumorali
AST/ALT, γ-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina
Anamnesi patologica e farmacologica,
esame fisico
Calcolare R value:
R= (ALT/ALT ULN) + (FA/FA ULN)
R >5 R
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Figura 7 - Risonanza magnetica nucleare eseguita in una paziente con danno epatico acuto da amoxicillina-acido cla-
vulanico: fegato ad intensità di segnale alterata per la presenza in S5-S8 di immagine sfumatamente iper-intensa in
T2, progressivo enahancement in fase arteriosa e portale, riferibile ad area di fibrosi confluente
A B
Figura 8 - Ecografia e RMN eseguite in un paziente con danno epatico da farmaci con caratteristiche di tipo misto:
A) Ecografia addome: fegato a margini regolari ed ecostruttura disomogenea; B) RM addome: modico aumento volume-
trico del fegato, con aspetto iperintenso in T2 del tessuto periportale (verosimilmente dovuto a fenomeni flogistici)
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• Genere (maschile, femminile) • Esami bioumorali (AST,ALT, Bilirubina tot, fra-
zionata, g-GT, fosfatasi alcalina, emocromo, eo-
• Età (bambini, adulti, anziani)
sinofilia, INR, albumina)
• Razza (caucasica, afroamericana, asiatica)
• Marcatori virali (Anti HAV, Anti HCV, HBs Ag,
• Anamnesi farmacologica Anti HBc)
• Patologie concomitanti (epatopatie croniche vi- • Autoanticorpi (ANA, AMA, ASMA, p-ANCA, LKM,
rali, metaboliche, alcoliche) dosaggio IgG)
• Segni e Sintomi (stanchezza, malessere, nau- • Imaging (ecografia, TC, RM), fibroelastometria
sea, ittero, prurito, febbre, rash)
• Istologia (biopsia epatica)
• Outcome clinico (risoluzione, trapianto, morte)
Tabella 1 - Caratteristiche demografiche, segni e sintomi, e reperti da prendere in considerazione per la diagnosi
di danno epatico da farmaci
consecutivi, che hanno presentato un danno acuto tologia tipicamente autoimmune [28]. L’evoluzio-
epatico da farmaci. I pazienti sono - nel 54% dei ne clinica in questi pazienti è stata favorevole, con
casi - donne, con un’età media di 53 anni. Circa il completa remissione del quadro clinico [28].
25% di questi era affetto da una patologia cronica
di fegato preesistente (epatite HCV/HBV correlata, Antibiotici
cirrosi, steato-epatite). Nel 53%, il pattern di dan-
no epatico iatrogeno era epatocellulare, nel 27% Costituiscono la classe di farmaci più frequentemen-
dei casi era colestatico e nel 20% una forma mista. te causa di danno epatico. In particolare, l’associa-
I farmaci coinvolti più frequentemente (nel 40% zione amoxicillina-acido clavulanico è responsabile
dei casi) erano i FANS, seguiti dagli antimicrobici di un danno di tipo colestatico, imputabile in genere
(amoxicillina-acido clavulanico, fluorochinoloni), im- all’acido clavulanico [29]. Colpisce più spesso don-
munosoppressori, antiaggreganti, ipoglicemizzanti ne, con età >65 anni, soprattutto con uso pregresso
orali e statine [27] (Tabella 3) (Figura 9). Nell’ambi- di tale farmaco. Lo spettro clinico varia da forme
to della nostra coorte, un piccolo gruppo di pazien- clinicamente lievi fino ad altre molto severe, che
ti (circa il 10%) presentava un’epatite autoimmu- possono evolvere fino all’insufficienza epatica con
ne indotta da farmaci (drug-induced autoimmune necessità o meno di trapianto epatico [8].
hepatitis, DIAIH, degli AA Anglosassoni). Si tratta
di un’entità nosografica di recente definizione, su Un‘altra classe di antibiotici responsabile di danno
cui si è molto dibattuto, in quanto questi pazienti - epatico sono i fluorochinoloni. Infatti, nel 2-3% dei
malgrado presentino una prognosi clinica migliore soggetti trattati, si verifica un aumento transitorio
rispetto alle epatiti autoimmuni “vere” - necessitano delle transaminasi, con un quadro clinico silente
talvolta, oltre alla terapia steroidea, un’immunosop- o associato raramente a manifestazioni quali itte-
pressione con azatioprina. Infatti, la biopsia epatica ro ed epatite. Il fenotipo e la presentazione clinica
dei nostri pazienti (N=12), con positività per gli au- del danno epatico da fluorochinoloni sono general-
toanticorpi non-organo specifici, ha mostrato una mente simili per tutti i membri di questa classe di
severa infiammazione portale all’interfaccia 2 e in- farmaci, anche se alcune molecole possono indurre
filtrati linfoplasmocitari (Figura 10); questo reperto quadri clinici differenti. Le caratteristiche principali
associato ad elevati valori di transaminasi e gamma del danno epatico da chinoloni sono la breve laten-
globuline, ha orientato la diagnosi verso una pa- za e la rapida manifestazione (in genere entro 14
giorni dall’inizio della terapia e, in molti casi, addi-
2 L'epatited'interfaccia è caratterizzata da una necrosi di singoli
epatociti in corrispondenza della lamina fibrosa, che delimita
rittura entro 6 giorni). Le reazioni di epatotossicità
lo spazio portale (definita anche piece-meal necrosis dagli AA riportate mostrano una relazione temporale fra l’as-
Anglosassoni) oltre che da un infiltrato infiammatorio cronico sunzione del farmaco e il manifestarsi dei sintomi,
(linfo-plasmacellulare), che si verifica all'interfaccia tra lo stro- che varia fra 1 giorno e 3 mesi, ma che sembra
ma fibroso e il parenchima epatico limitrofo con erosione della
lamina limitante e sconfinamento periportale, cui segue rigene- suggestiva di un rapporto di casualità in accordo
razione epatocitaria in forma di “rosette" con l’algoritmo RUCAM (Tabella 2). Il dechallenge è
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Tipo di danno epatico Epatocellulare Colestatico/misto Punti
Tempo d’insorgenza Prima Seconda Prima Seconda
-
dell’evento Esposizione Esposizione Esposizione Esposizione
Tempo intercorso fra 5 - 90 gg 1 -15 gg 5 - 90 gg 1 - 90 gg +2
l’assunzione del farmaco e le
manifestazioni cliniche (giorni) 90 gg >15 gg 90 gg >90 gg +1
Tempo intercorso fra la
sospensione del farmaco e le ≤15 gg ≤15 gg ≤30 gg ≤30 gg +1
manifestazioni cliniche (giorni)
Alcool Alcool o gravidanza +1
Fattori di rischio
Età ≥55 anni Età ≥55 anni +1
>50% miglioramento
- +3
in 8 giorni
>50% miglioramento >50% miglioramento
+2
in 30 giorni in 180 giorni
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ANALGESICI PSICOFARMACI - ANTICOMIZIALI
FANS (Nimesulide, Ibuprofene, Ketopro- Fenitoina, Carbamazepina, Valproato,
fene, Diclofenac, Eterocoxib, Ketorolac) Flurazepam, Promazina, Risperidone,
Paracetamolo Fenobarbital
ANTIAGGREGANTI STATINE
Clopidrogrel, Ticlopidina, Rivaroxaban Simvastatina, Rosuvastatina, Atorvasta-
tina, Fluvastatina, Pravastatina
ANTIBIOTICI
ALTRO
Amoxicillina/Acido Clavulanico, Isonia-
zide, Trimetoprim/Sulfametossazolo, Metotrexate, Azatioprina, Allopurinolo,
Levofloxacina, Macrolidi Amiodarone, Anestetici, Inibitori di Pom-
pa Protonica, Sulfasalazina, Estro-pro-
PRODOTTI DI ERBORISTERIA gestinici
Thé verde (epigallocatechingallato),
Steroidi Anabolizzanti, Formule Dima-
granti, Iperico, Valeriana
Tabella 3 - Farmaci frequentemente coinvolti nel danno epatico da farmaci
seguito da miglioramento del quadro clinico; il tipo due volte al giorno per un periodo non superiore a
di danno riportato è sia di tipo epatocellulare (più 15 giorni, utilizzo limitato al trattamento del dolore
frequente) che colestatico [30]. acuto) [38].
Farmaci Antiinfiammatori Non-steroidei Da un recente studio multicentrico italiano è emer-
so che l’incidenza di danno epatico da farmaci è di
I FANS rappresentano una delle classi farmacologi- circa 4 casi su 100.000 abitanti, di cui la metà dei
che più prescritte al mondo [31], disponibile anche casi dovuti all’uso di FANS [39]. Il rischio maggiore
OTC. Sebbene gli eventi avversi in seguito all’as- è legato all’uso di nimesulide, seguito dall’ibuprofe-
sunzione di questi farmaci siano più frequentemen- ne e da alte dosi di ketoprofene, farmaci disponibili
te quelli gastrointestinali, renali e cardiovascolari, anche senza prescrizione, il che contribuisce all’au-
l’epatotossicità da FANS costituisce circa il 10% mento del rischio [39].
della patologia iatrogena. Questa tossicità, che ha
determinato il ritiro dal mercato di alcune moleco- La nimesulide è responsabile di un quadro clinico
le, è di tipo idiosincrasico, con effetti indesiderati variabile, che si estende dal solo aumento delle
seri e, talvolta, anche fatali [32, 33]. Un caso parti- transaminasi a casi di epatite subacuta e fulminan-
colare è quello della nimesulide, che in alcuni Paesi te, che possono essere fatali. Vi sono due principa-
non è stata mai commercializzata (Nord America, li tipi di pattern di danno epatico connessi con la
Regno Unito) e in altri (Finlandia e Spagna prima, nimesulide: quello di necrosi epatocellulare (Figura
Irlanda e Argentina successivamente) è stata riti- 11) e la colestasi pura, spesso correlati al sesso del
rata dal commercio [34-37]. L’European Medicine paziente. Nel 50% dei casi il danno si manifesta in
Agency (EMA), valutando il rapporto beneficio/ri- donne, con una frequenza più elevata di citolisi e
schio della nimesulide, ha stabilito che il farmaco più bassa di colestasi rispetto agli uomini. Colpisce
ha un profilo favorevole; ne ha tuttavia ristretto le inoltre soggetti meno giovani, con un’età maggiore
indicazioni e la durata di trattamento (max 100 mg di 40 anni. L’outcome può essere severo, con ele-
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100
90
80
70 Totale
60 Farmaco
50
40
30
20
10
0
i
NS
e
i
ri
i
tro
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Figura 9 - Farmaci responsabili di danno epatico da farmaci nella coorte prospettica di 185 pazienti consecutivamen-
te arruolati presso un Centro di Riferimento (Licata et al. [28])
sulla COX-3 cerebrale mentre la sua azione sul-
le COX-1 e COX-2 nei tessuti periferici è ridotta
e clinicamente non significativa. Recentemen-
te, inoltre, un gruppo di ricercatori ha identifi-
cato nella proteina TRPA1 (Transient Receptor
Potential Cation Channel sub family member 1,
TRPA1, degli AA Anglosassoni) la molecola chia-
ve per attivare la sua efficacia antidolorifica.
Tra gli effetti indesiderati più importanti causati dal
paracetamolo sono descritte le patologie epatobi-
liari quali compromissione della funzionalità epati-
ca, epatite, insufficienza epatica dose-dipendente
Figura 10 - Biopsia epatica eseguita in un paziente con fino alla necrosi epatica potenzialmente fatale.
epatite autoimmune indotta da farmaci: danno epatocel- Il meccanismo attraverso il quale il paracetamo-
lulare acuto con severa attività necroinfiammatoria con lo induce epatotossicità è molto complesso. Esso
infiltrato linfoplasmacellulare e formazione di rosette epa-
può coinvolgere la formazione del metabolita re-
tocitarie (colorazione ematossilina/eosina, 20x)
attivo l’N-acetil-p-benzochinoneimmina (NAPQI)
e di ossigeno reattivo, la deplezione delle riserve
vato rischio di insufficienza epatica, encefalopatia, di glutatione (GSH), il danno mitocondriale negli
ascite e necessità di trapianto epatico [40]. epatociti, tutti fattori che portano alla necrosi cel-
lulare (Figura 12). Causa un danno epatico in sede
Paracetamolo centrolobulare [41].
Il paracetamolo, presente in varie specialità me- L’epatotossicità si può manifestare in caso di so-
dicinali da solo o in associazione, è un farmaco vradosaggio, intenzionale a scopo suicidario o ac-
analgesico e antipiretico ampiamente utilizza- cidentale, ma anche a dosaggi terapeutici; il rischio
to, dispensato spesso come farmaco da banco. aumenta quando esistono patologie epatiche con-
Esso è dotato di una spiccata attività inibitoria comitanti (come epatite, cirrosi, steato-epatite) o
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che è gravato da un elevato rischio d’insufficienza
epatica e morte [42, 43]. Nei pazienti che riferisco-
no di aver assunto una dose eccessiva di paraceta-
molo, a prescindere dalla concentrazione ematica
del farmaco, è utile la somministrazione di N-a-
cetilcisteina (NAC) entro 8 ore dall’ingestione del
paracetamolo, sia per via orale che eventualmente
per via endovenosa (necessaria nei soggetti privi di
coscienza che sono andati incontro ad overdose).
In caso di danno epatico dovuto al paracetamolo la
percentuale di sopravvivenza, nonostante la gravi-
tà iniziale, risulta essere maggiore (70%) se com-
parata a quella connessa con altri farmaci (58%).
Figura 11 - Biopsia epatica: epatite acuta da nimesulide Ciò sembra essere dovuto al fatto che nel danno
con necrosi epatocellulare (le frecce indicano le aree col- da paracetamolo si ha una precoce rigenerazione
lassate) cellulare epatocitaria, con rapida risoluzione del
danno [23, 44]. Nel nostro Paese - in accordo con i
dati del Centro Antiveleni di Milano (CAV) recente-
A mente pubblicati nel Bollettino dell’Istituto Superio-
re di Sanità (2011-14) - il danno da paracetamolo
è molto comune nei bambini con età inferiore ai sei
anni, sia a causa di sovradosaggio che per errore
posologico.
Statine
Le statine raramente causano danno epatico, ma
i dati disponibili non sono univoci a causa dell’e-
terogeneità degli studi, del tipo di statina utilizza-
ta e della dimensione del campione. In uno studio
B retrospettivo svedese [5], che ha preso in consi-
derazione pazienti con ittero, solo nell’1% vi era il
sospetto che il danno epatico iatrogeno fosse cau-
sato dalle statine. Nel registro spagnolo, le statine,
atorvastatina e simvastatina, sono state implicate
come causa di danno epatico nel 3% dei casi [6]
(Figura 13). Lo studio svedese [5], anche se re-
trospettivo, è più ampio e poneva la diagnosi di
danno epatico iatrogeno quando le transaminasi
erano maggiori di 5 volte i limiti superiori dei valori
di riferimento e la fosfatasi alcalina inferiore a 2
volte, condizione che si presentava in oltre la metà
Figura 12 - Biopsia epatica: A) Danno epatico acuto da pa-
racetamolo: necrosi centro-lobulare con presenza di epato- dei casi in pazienti maschi con un’età maggiore di
citi “fantasma”, degenerazione balloniforme degli epatociti 65 anni. Le statine coinvolte erano le stesse del
nelle zone periferiche e marcata infiltrazione di macrofagi; registro spagnolo: l’atorvastatina e la simvastatina.
B) Danno epatico acuto da paracetamolo: necrosi di nume- Circa il 35% dei pazienti presentava ittero, con due
rosi epatociti; alcuni vacuoli lipidici residui sono confluiti tra casi di insufficienza epatica acuta e un trapianto.
loro. Nello spazio sinusoidale sono evidenti numerosi nuclei
e infiltrato infiammatorio
Il danno epatico da statine, nonostante sia raro, ha
una prognosi severa e la ri-esposizione allo stesso
si associano malnutrizione e digiuno. Essendo un farmaco determina una ricomparsa del danno con
farmaco analgesico molto usato in tutto il mondo, un pattern simile [45, 46]. Il meccanismo del dan-
soprattutto nei Paesi Anglosassoni, rappresenta no è di tipo idiosincrasico e potrebbe essere asso-
una causa abbastanza comune di danno epatico, ciato a varianti genetiche per geni che codificano
324 Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
dispepsia e i disturbi intestinali, lenire le “vampate”
della menopausa. Le sostanze più utilizzate per tali
scopi comprendono: echinacea, propoli, ginseng, glu-
comannani, valeriana, iperico, thé verde e cimicifuga
racemosa [52].
I prodotti erboristici, usati fin dai tempi più antichi,
non sono considerati veri e propri farmaci. Pertanto,
non seguono le classiche fasi della sperimentazione
clinica atte a valutarne l’efficacia, sicurezza e tollerabi-
lità. Le reazioni avverse vengono riportate solo dopo
l’immissione in commercio, nella fase post-marketing.
Si tratta spesso di formulazioni complesse (contenen-
Figura 13 - Biopsia epatica: epatite acuta indotta da ator- ti diverse sostanze), che possono perfino contenere
vastatina. Presenza di infiltrati infiammatori (linfociti, neu- microorganismi, tossine o pesticidi [52]. Purtroppo,
trofili, istiociti) senza segni di danno dei dotti biliari o fibro- non essendoci un database comune per il monitorag-
si (ematossilina eosina, 200x) gio degli effetti indesiderati, è difficile avere una stima
dell’impatto reale di questo tipo di tossicità epatica.
enzimi coinvolti nel metabolismo (CYP 450) e per Le manifestazioni cliniche possono essere varie: epa-
geni che codificano alcuni trasportatori [47]. tite acuta/fulminante, epatite cronica/colestatica, for-
me veno-occlusive e persino cirrosi.
Prodotti di Erboristeria e Integratori Alimentari
È sfortunatamente diffusa l’opinione secondo la
L’epatotossicità dovuta ai prodotti erboristici e in- quale i prodotti di erboristeria e gli integratori ali-
tegratori alimentari è ben riconosciuta ma manca- mentari, essendo sostanze naturali, siano sicuri e
no evidenze in letteratura relativamente alla reale completamente privi di tossicità. Per questa ragione
incidenza. Mentre nei Paesi orientali, quali Cina e vengono spesso usati anche in gravidanza, e som-
Giappone, le percentuali d’incidenza sono molto ministrati ai bambini. Molti di questi prodotti sono
alte, raggiungendo picchi del 70% [48], nei Paesi invece gravati da effetti indesiderati, spesso conse-
occidentali non superano il 2-5% [6]. Si stima che guenti a interazioni farmacologiche, un problema
negli Stati Uniti - fra i pazienti sottoposti a trapianto rilevante soprattutto negli anziani, spesso polimedi-
di fegato per danno iatrogeno non dovuto a para- cati in funzione delle diverse co-morbidità [52, 53].
cetamolo - circa il 12% possa essere dovuto a pro-
dotti di tipo erboristico [49]. Anche il Drug-Induced
Liver Injury Network (DILIN), network per il danno Meccanismi Patogenetici
epatico da farmaci ha riportato percentuali fino al
20 % negli ultimi 10 anni [50] con un incremento Il fegato rappresenta “la centrale metabolica” del
progressivo nel tempo [51]. nostro organismo. I farmaci, infatti, dopo le reazioni
di fase I e II vengono trasformati in metaboliti (ge-
Tra gli integratori alimentari maggiormente respon- neralmente inattivi e meno tossici), ma idrofili e più
sabili di danno epatico iatrogeno, devono essere facilmente eliminabili. Questa trasformazione avvie-
annoverati gli steroidi anabolizzanti (circa il 45% ne a opera del citocromo P450 (CYP 450), presente
dei casi), utilizzati soprattutto nelle palestre per nel reticolo endoplasmatico liscio dell’epatocita (Fi-
body building e gli integratori alimentari, utilizzati gura 16). Dopo l’azione degli enzimi ossidativi, inter-
a scopo dimagrante, per lo più utilizzati da donne vengono le glucoronosil-tranferasi, le sulfotransfera-
di mezza età (Figura 14). Entrambi causano ittero si e le GSH-transferasi, che idrolizzano il metabolita,
con prognosi favorevole per i primi, ma spesso con il cui trasporto al di fuori dall’epatocita avviene at-
esito sfavorevole e necessità di trapianto epatico traverso il polo biliare ed è mediato dall’ATP Binding
per i secondi (Figura 15) [50, 51]. Cassette (ABC) Transporter Superfamily 3 [42, 54].
Oltre che per il body building e la perdita di peso, 3 Le proteine ABC (dall'inglese ATP-binding cassette) sono tra-
gli integratori alimentari vengono frequentemente as- sportatori trans-membrana che intervengono nel trasporto di
una grande quantità di sostanze attraverso le membrane endo
sunti per rafforzare il sistema immunitario, migliorare ed extra cellulari, come farmaci, prodotti metabolici, lipidi e
la memoria, ridurre l’ansia e l’agitazione, alleviare la steroli
Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335 325GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
Bodybuilding
Dimagranti
32% 30% Depressione
Disturbi erettili
Eupeptici
Immunostimolanti
Integratori per patologie
2.5% 18% osteo-articolari
2.5% Prodotti erboristici cinesi
3%
Miscellanea
3%
4.5% 4.5%
Figura 14 - Caratteristiche dei prodotti erboristici o integratori alimentari utilizzati in pazienti con danno epatico
acuto (modificata da Navarro et al. [51])
A B
V
V
P
Figura 15 - Biopsia epatica eseguita in un paziente con danno epatico acuto da integratore alimentare assunto a scopo
dimagrante, contenente Thé verde cinese: A) Necrosi di epatociti nella zona portale (P) e della vena centrolobulare
(V) con necrosi a ponte; B) Necrosi epatocellulare ed importante infiltrato infiammatorio
Le modificazioni dell’attività dei trasportatori, a di- della membrana cellulare. I metaboliti attivi influen-
versi livelli (molecolare e trascrizionale), rappresen- zano il trasporto delle proteine (MDR-3) attraverso il
tano uno dei meccanismi principali dell’epatotossici- polo biliare della membrana determinando l’interru-
tà da farmaci (Figura 17). zione del flusso biliare, il blocco di escrezione della
bilirubina e infine la colestasi [55, 56].
I farmaci possono esercitare un effetto diretto sugli
epatociti, ma anche scatenare una reazione immu- Oltre ad un’azione diretta sulla membrana cellula-
ne, di due tipi: innata o adattativa [41]. Nella mag- re, lo stress epatocitario determina l’attivazione del
gior parte dei casi, la bioattivazione di un farmaco sistema immune innato attraverso le cellule natu-
porta a un metabolita che determina una disfun- ral killer (NK) del fegato che secernono interfero-
zione mitocondriale con riduzione dei livelli di ATP, ne-gamma (IFN-g) e interleuchina-4 (IL-4), e sono
disaggregazione del citoscheletro e quindi rottura in grado di determinare la morte cellulare attraverso
326 Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
HO
O
Paracetamolo (Acetaminophen, APAB)
N CH3
N
CYP 2E1
Escrezione Necrosi
APAP NAPQI
urinaria 2% 5~9% epatocitaria
Coniugazione con acido Glutatione-dipendente
glucuronico e solforico 90%
Cisteina e coniugati
Metaboliti con acido mercapturico
Paracetamolo-glucuronide (non tossici)
Paracetamolo-solfato
(non tossici)
Figura 16 - Catabolismo epatico del paracetamolo (acetaminophene, APAP): il metabolismo del paracetamolo avvie-
ne a livello mitocondriale. La maggior parte del farmaco (~90%) è coniugato con acido glucuronico o solforico, con
formazione di metaboliti escreti per via urinaria. Una parte (~2%) rimane immodificata ed è eliminata direttamente
per via urinaria. Circa il 10% subisce un’ossidazione, grazie al citocromo P450 (isoforma CYP2E1) con formazione
di un metabolita altamente tossico (N-acetil-p-benzochinoneimina, NAPQI), che può essere eliminato dopo coniu-
gazione con glutatione (modificato da Yoon et al. [77])
Clearance
Inibizione della secrezione biliare
con colestasi intraepatica
Farmaco
Necrosi cellulare da metaboliti tossici
OATPB1
Farmaco
Difesa immuno-mediata
Alterazione della funzione lisosomiale
con deposito di fosfolipidi e steatosi
Difesa adattiva Metabolismo
cellulare
Clearance
Inibizione della secrezione biliare
con colestasi intraepatica
OATPB1 = Proteina di trasporto transmembrana (Organic Anion-Transporting Polypeptide, famiglia B1)
Figura 17 - Meccanismi patogenetici del danno epatico da farmaci
Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335 327GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
il sistema Fas/Fas Ligand. Cellule di Kupffer e cel- tosi piuttosto che la necrosi dipende da diversi fat-
lule NK contribuiscono alla progressione del danno tori, tra cui lo stato energetico (ATP) della cellula.
epatico producendo mediatori pro-infiammatori (ci- Una lesione grave per i mitocondri determina de-
tochine, chemochine, ROS), che possono esercitare plezione energetica della cellula, che perde la sua
un’azione citotossica diretta (perossido d’idrogeno, regolazione osmotica e va in necrosi. Una lesione
ossido nitrico) degradando la matrice extracellulare, meno grave, senza importante deplezione di ATP,
oppure promuovendo l’adesione e l’infiltrazione cel- è in grado di mantenere la regolazione osmotica e
lulare dei leucociti polimorfonucleati [57]. porta all’apoptosi. In alcuni casi si può avere una
necro-apoptosi con morte cellulare attivata dal TNF,
Nella patogenesi del danno epatico è coinvolto anche un tipo di danno che si osserva più frequentemente
il sistema immune adattativo (Figura 18). Il metabo- in forme acute da ischemia-riperfusione.
lita reattivo può infatti legarsi in maniera covalente
alle proteine del fegato, alterandole e promuovendo
l’attivazione delle cellule T citotossiche con produ- Biomarcatori
zione di citochine (reazione immuno-mediata). Il
meccanismo del danno immuno-mediato non è ben Non ci sono biomarcatori di danno epatico da far-
chiaro, e comporta un’azione “apten-like”. Infatti, maci, chiaramente identificati, utili per monitorare i
le sostanze chimiche a basso peso molecolare non pazienti in terapia farmacologica, che permettono di
sono generalmente immunogeni ma possono diven- porre una diagnosi precoce di epatotossicità. Tradi-
tarlo dopo il legame con una macromolecola, quale zionalmente, le transaminasi, la fosfatasi alcalina, la
ad esempio una proteina. Se un metabolita attivo di bilirubina totale sono considerate utili per identifica-
un farmaco prodotto dal CYP450 è in grado di agire re le varie forme di danno iatrogeno, ma il quadro
come un aptene, e si lega covalentemente a una di laboratorio deve essere completato con il reperto
proteina del fegato, il sistema immunitario la perce- istologico (necrosi, apoptosi, necro-apoptosi, stress
pirà come non-self, causando una reazione autoim- ossidativo). Sono stati proposti alcuni biomarcatori
mune. Il risultato finale è la morte cellulare: necrosi per il danno epatico e la disfunzione mitocondriale,
o apoptosi (Figura 19) [58]. L’induzione dell’apop- ma non tutti sono attualmente utilizzati nella pratica
MHC II
(variante DILI resistente)
Farmaco APC
+ Proteina Linfociti T
MHC II Proliferazione
(variante DILI suscettibile) Linfociti T
Farmaco APC Linfociti T
+ Proteina attivati
Epatociti danneggiati
APC = Antigen Presenting Cell
Figura 18 - Ruolo della immunità aberrante nella patogenesi del danno epatico acuto da farmaci (DILI). I farmaci
sono piccole molecole che si legano alle proteine plasmatiche per il loro trasporto, metabolismo ed escrezione. In
alcuni soggetti con predisposizione genetica (geni del complesso maggiore di istocompatibilità, MHC, di classe II) il
farmaco, o un suo metabolita, coniugati alle proteine, attivano le cellule dendritiche o i macrofagi (cellule portatrici
di antigene) con stimolazione dei linfociti T, loro proliferazione e successivo danno epatocitario
328 Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
Cellula normale
Danno cellulare
con raggrinzimento
Danno cellulare
con rigonfiamento
Frammentazione
del nucleo con formazione
di protuberanze della membrana
citoplasmatica che danno
origine a corpi apoptotici
Lisi della cellula
e liberazione
Fagocitosi dei vari
del suo contenuto
frammenti cellulari
Necrosi Apoptosi
Figura 19 - La morte cellulare: necrosi e apoptosi
clinica [8, 55]. Ad esempio, le citochine prodotte maci severa, vi è un crescente interesse nello svi-
dai linfociti T helper Th1 (IL-12, IFN-γ, IL-2, IL-15) luppo di test genetici utili ad identificare i soggetti
e Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) sono di solito attivate in a rischio, prima dell’assunzione del farmaco [65,
risposta ad uno stimolo acuto. Nel caso in cui l’in- 66]. Un esempio tradizionale di associazione fra
fiammazione non si risolva, questa evolve in una HLA e danno epatico da farmaci idiosincratico è
forma cronica con una risposta immune di tipo cro- rappresentato dall’alotano, un anestetico genera-
nico (Th17/Th19) e con prognosi severa [59]. le, che in passato è stato causa di epatiti acute nel
personale sanitario delle sale operatorie [67]. Un
Più recentemente, sono stati studiati due nuovi recente studio di genotipizzazione HLA, condotto
marcatori epatici di danno epatico da farmaci: i su pazienti con epatopatia da amoxicillina-acido
micro-RNA, in particolare il miRNA 122 e miRNA clavulanico, ha riportato un’associazione con alleli
192, che aumentano proporzionalmente all’incre- HLA DRB1* di 15:01 [68]. Pochi studi hanno valu-
mento delle transaminasi [60]. Altri biomarcato- tato l’associazione fra polimorfismo genetico delle
ri comprendono molecole correlate a processi di citochine e rischio di danno epatico acuto da far-
apoptosi o necrosi [8, 61, 62]. maci. Aithal e coll. [69] hanno dimostrato che le
frequenze delle varianti alleliche per le interleuchi-
ne IL-10 e IL-14 erano maggiori nei pazienti con
Farmacogenetica danno epatico da diclofenac rispetto a quelli che,
pur assumendo il FANS, non sviluppavano epatite.
La suscettibilità ai farmaci è influenzata dalla pre- È stato recentemente dimostrato che la presenza
senza di varianti genetiche, ad esempio nei geni di polimorfismi per IL-6, STAT3, HSPA1L conferi-
coinvolti nel trasporto dei farmaci, nello stress sce un alto rischio di sviluppare epatotossicità da
cellulare, nei geni coinvolti nella risposta infiam- farmaci antitubercolari [70].
matoria e immunitaria, incluso l’HLA [63, 64]. Dal
momento che la suscettibilità genetica è una ca- I geni dei trasportatori della superfamiglia ABC
ratteristica importante di reazione avversa da far- sono candidati alla suscettibilità genetica per dan-
Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335 329GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
no epatico iatrogeno. In alcune forme ereditarie paracetamolo, il glutatione non risulta essere suffi-
di colestasi si hanno specifiche mutazioni dei geni ciente per cui, al fine di ripristinarne i livelli fisiologi-
ABCB4 (MDR3) e ABCB11 (BSEP) [71]. Il gene ci viene somministrata acetilcisteina ad alti dosaggi.
ABCC2 (MRP2) ha un ruolo importante nell’escre- La sua azione è soprattutto quella di prevenire o
zione biliare di sostanze glucuronate e un suo ridurre il danno epatico e va pertanto somministra-
polimorfismo (C24T) è frequente in pazienti con ta precocemente. La somministrazione endovenosa
danno epatico da diclofenac. Grazie agli studi di è meglio tollerata anche se la sua efficacia, dopo
associazione genetica 4 (genome-wide association 10 ore dall’overdose e nei casi di epatotossicità con
study, GWAS, degli AA Anglosassoni) è stato pos- AST > 1000 IU, non è stata ancora dimostrata. Gli
sibile individuare diversi geni che sembrano gio- effetti indesiderati più frequenti del trattamento con
care un ruolo nello sviluppo degli eventi avversi NAC per via endovenosa sono costituiti da reazioni
causati dalle statine: miopatia ed epatotossicità. allergiche moderate (quali rash, flushing, prurito) e
In questi casi potrebbero essere coinvolte varianti vomito, che si verificano nei primi 15-60 minuti dopo
genetiche in loci di geni che codificano per enzi- l’inizio dell’infusione. Si tratta di sintomi, facilmente
mi coinvolti nel metabolismo (trasportatori della controllabili con la somministrazione di antistamini-
famiglia del citocromo CYP P450) e di geni codi- ci, che non richiedono la sospensione della terapia.
ficanti per i trasportatori (OATP, ABCB1, ABCC1), Recentemente è stato introdotto un regime di NAC
alterandone la farmacocinetica [47, 72]. modificato (100 mg/kg in 2 h seguito da 200mg/kg
in un periodo di 10 h), con il quale si è osservata
una significativa riduzione del vomito (-63%) e delle
Terapia e Prevenzione del Danno Epatico da Far- reazioni allergiche (-77%) [78]. In rari casi (GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
prevenzione. È stato proposto il monitoraggio de- Considerazioni conclusive
gli enzimi epatici di citonecrosi in tutti i pazienti,
soprattutto quelli con co-morbidità, che assumo- Il danno epatico da farmaci rappresenta una sfida
no farmaci ad alto rischio di epatotossicità, come continua per i medici, poichè - in mancanza di bio-
per esempio le statine [84]. Quest’approccio non marcatori e di criteri diagnostici specifici - esistono
è ovviamente in grado prevenire gli eventi avversi difficoltà nella diagnosi e nella valutazione progno-
ma può limitare il danno epatico grave. stica. Sono di grande aiuto le Linee Guida Ameri-
cane, i Registri (Registro Spagnolo: www.spanish-
La desensibilizzazione e il successivo rechallenge dili.uma.es) disponibili nei Paesi all’avanguardia dal
sono in genere sconsigliati per il rischio relativa- punto di vista socio-sanitario, i Siti Web (Liver Tox:
mente elevato di danno epatico anche fatale [85]. www.livertox.nih.gov), in cui sono disponibili e do-
cumentati case report, nonché tutta la letteratura
Esiste anche la possibilità di sostituire (switch) scientifica disponibile sull’argomento (Tabella 4).
un farmaco con un membro della stessa classe o
di una classe diversa, ma con simile indicazione Tutti i farmaci possono - in linea teorica - causare
terapeutica. Quest’approccio è possibile con le danno epatico, che è generalmente dose-indipen-
statine, utilizzando altri farmaci ipolipemizzanti, dente, imprevedibile e dipendente dal singolo pa-
riso rosso fermentato o un supplemento diete- ziente. Per queste ragioni, la ricerca è attualmente
tico di Coenzima Q e vitamina D [84], o con gli impegnata ad individuare particolari geni, associati
antibiotici, sostituendo il farmaco con un’altra al sistema HLA o meno, che possono predisporre
molecola appartenente a un’altra classe di anti- ad un maggiore rischio di sviluppare una reazione
microbici [86]. avversa a farmaci.
www.epicentro.iss.it www.dilin.org
www.aifa.gov.it www.livertox.nih.gov
www.ema.europa.eu www.hep-druginteractions.org
www.spanishdiliregistry.uma.es
Tabella 4 - Siti web consultabili in caso di sospetto clinico di danno epatico da farmaci e/o prodotti erboristici e/o
integratori alimentari
Take Home Messages
• La DILI è una causa frequente d’interruzione sono beneficiare dell’uso della N-acetil cisteina
dello sviluppo clinico dei farmaci e del ritiro dei entro 8-10 ore dall’ingestione del farmaco
farmaci dal commercio, dopo la loro introduzio-
ne nella pratica clinica. La DILI rappresenta la • Non vi sono biomarcatori di provata utilità per il
principale causa di insufficienza epatica acuta nei monitoraggio e la diagnosi precoce della DILI.
Paesi Europei Transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina sono
utili per identificare il tipo di danno (epatocellula-
• Diverse classi di farmaci sono coinvolte nella re, colestatico, misto)
DILI. Gli antibiotici, gli psicofarmaci (antidepres-
sivi/antipsicotici) e i FANS, seguiti da antiaggre- • La suscettibilità ai farmaci dipende principalmen-
ganti, statine, supplementi dietetici e prodotti te dalla presenza di variazioni genetiche (geni
erboristici, sono più frequentemente responsabili per i trasportatori, geni per la risposta immuni-
di danno epatico iatrogeno taria, HLA). Su queste basi, c’è attualmente un
crescente interesse sullo sviluppo di test genetici
• Il paracetamolo può essere responsabile di un in grado di identificare i soggetti a rischio, ancor
danno epatocellulare acuto. Questi soggetti pos- prima della somministrazione dei farmaci
Gastroenterology Made Easy 2017; 2: 313-335 331GME - Volume 2 Numero 4 Ottobre 2017
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