IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE - A. SOLINAS U.O.C. MEDICINA OSPEDALE SAN FRANCESCO
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IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
A. SOLINAS
U.O.C. MEDICINA
OSPEDALE SAN FRANCESCO
ORISTANO 17/05/2008
POLITERAPIA IN MEDICINA GENERALE
35
30
25
20
2 3 4
15 5
10 6
7 8
9
10
5
N DI DIVERSE SPECIALITA’/DIE
0 Dr.ssa Silvana Tocco
INTERAZIONI TRA FARMACI • POTENZIAMENTO DELL’EFFETTO • ANTAGONISMO • COMPARSA DI EFFETTI INDESIDERATI
PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE PROFARMACI IN PRINCIPI ATTIVI FARMACI IN METABOLITI INATTIVI FARMACI IN METABOLITI TOSSICI XENOBIOTICI IN MUTAGENI/CARCINOGENI
IL FEGATO COME SEDE DI INTERAZIONE
BIOTRASFORMAZIONE EPATICA ……….GLI ATTORI E LO SCENARIO
PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI
NEGLI EPATOCITI
• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP
• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT
• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN
MDR1
• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2
• BYLE SALT EXPORT PUMP BSEPPROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI
NEGLI EPATOCITI
• ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP
• ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT
• MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN
MDR1
• MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2
• BYLE SALT EXPORT PUMP BSEPPROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI
NEGLI EPATOCITI
• ATB BINDING CASSETTE TRANSPORTERS
• 43 DISTINTE PROTEINE
• 7 SOTTOCLASSI (A-G)
• Abcb MDR1
• MDR3
BSEPPROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI
NEGLI EPATOCITI
OATP
• SALI BILIARI, INDOMETACINA, STATINE, DIGOSSINA,
ENALAPRIL, SALICILATI, ANALOGHI NUCLEOSIDICI
• OCT
• CORTICOSTEROIDI, MIDAZOLAM, VERAPAMILE, DOPAMINA,
NORADRENALINA
• MDR1 /abcb 1
• ACTINOMICINA, CLOROCHINA, CLORPROMAZINA,
COLCHICINA, CICLOSPORINA, DOXORUBICINA,
ERITROMICINA, CHINIDINA, RESERPINA, TACROLIMUS,
TAMOXIFENE, TAXOLO, VERAPAMILE, VINBLASTINA
• MRP2
• AMPICILLINA, CEFTRIAXONE, CISPLATINO, DICLOFENAC,
METOTREXATE, PRAVASTATINMARCHETTI 2007
REAZIONI DI OSSIDO-RIDUZIONE NEL SISTEMA MICROSOMIALE
REAZIONI CATALIZZATE DAL CYP 450
• IDROSSILAZIONE AROMATICI • OSSIDAZIONE ALOTANO
• EPOSSIDAZIONE AROMATICI • RIDUZIONE ALOTANO
• IDROSSILAZIONE ALIFATICI • OSSIDAZIONE ARGININA
• EPOSSIDAZIONE ALCHENI • TAGLIO CAT LATER COLEST
• N-DEALCHILAZIONE • DEIDROGENAZIONE
• N-OSSIDAZIONE • DEALOGENAZIONE
• N-IDROSSILAZIONE • AZORIDUZIONE
• S- OSSIDAZIONE • DEAMINAZIONE
• OSSIDAZIONE ALDEIDI • DESOLFORAZIONE
• AROMATIZZAZIONE ANDROG • IDROLISI AMMIDI
• IDROLISI ESTERI
• PEROSSIDAZIONE
• DENITRAZIONE
SARTOR 2007ISOFORME DEL CYP450 • 18 FAMIGLIE GENICHE • CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, CYP5, CYP7, CYP11, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46, CYP51 • 42 SOTTOFAMIGLIE
SPECIFICITA’ CATALITICA DEGLI ISOENZIMI P 450
CARATTERISTICHE DEL SISTEMA
CITROCOMO P450
P450 SUBSTRATO
CYP1A2 CAFFEINA
ACETAMINOFENE
CYP2D B BLOCCANTI
NEUROLETTICI
CYP2E1 ACETAMINOFENE
ETANOLO
CYP3A4 CICLOSPORINA
LOVASTATINACARATTERISTICHE DEL SISTEMA
CITROCOMO P450
P450 SUBSTRATO INDUTTORE
CYP1A2 CAFFEINA OMEPRAZOLO
ACETAMINOFENE
CYP2E1 ACETAMINOFENE ETANOLO
ETANOLO ISONIAZIDE
CYP3A4 CICLOSPORINA RIFAMPICINA
LOVASTATINA GLUCOCORTICOIDIREAZIONI DI FASE 2
REAZIONE ENZIMA
GLUCURONAZIONE UDPGT
ACETILAZIONE N ACETILTRANSFERASI
SOLFATAZIONE GLUTATIONE S
TRANSFERASI
METILAZIONE METILTRANSFERASIBIOTRASFORMAZIONE EPATICA ……….IL REGISTA
GENI TARGET ATTIVATI (VIA PXR E CAR)
RIFAMPICINA
PXR CAR
CONTROLLO DI TRASCRIZIONE
FASE 1
CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4
FASE 2
UGTs, GSTs
FASE 3
p- glicoproteinaDANNO EPATICO DA FARMACI
Sedi del danno epatico da farmaci
MECCANISMI DI DANNO EPATOCELLULARE
FARMACO
EPATOTOSSINA EPATOTOSSINA
DIRETTA IDIOSINCRATICA
DANNO DIRETTO DANNO INDIRETTO IDIOSINCRASIA IDIOSINCRASIA
(NECROSI) (METABOLICO) METABOLICA IMMUNOLOGICAFORMAZIONE DEI RADICALI POTENZIALMENTE TOSSICI
MECCANISMO DEL DANNO
EPATOCELLULARE DIRETTO
METABOLITA
RIDUZIONE GLUTATIONE
PEROSSIDAZIONE LIPIDI
STRESS OSSIDATIVO
DANNO MITOCONDRIALE
MORTE CELLULAREPOLIMORFISMI E DIFETTI GENETICI CHE
DETERMINANO IDIOSINCRASIA
ACETILATORI LENTI ISONIAZIDE
CICLO DELL’UREA ACIDO VALPROICO
DANNO MITOCONDRIALE ACIDO VALPROICO
UPD ACETAMINOFENE
GLUCURONILTRANSFERASI
APLOTIPI HLA REAZIONE IMMUNO-MEDIATATOSSICITA’ EPATOCELLULARE
TOSSICITA INDIRETTA PER INTERFERENZA METABOLICA
COLESTASI
LESIONE VASCOLARE DA CONTRACCETTIVI
LESIONE GRANULOMATOSA DA FENILBUTAZONE
CIRROSI DA METHOTREXATE
ADENOMA EPATICO DA CONTRACCETTIVI
DIFFICOLTA’ NELLA DIAGNOSI DI
EPATOPATIA DA FARMACI
• CARATTERISTICHE NON SPECIFICHE
• CONCOMITANZA DI EPATOPATIA
• POLITERAPIA
• MOLECOLE CONSIDERATE SICURE
• AUTOTERAPIA
• FARMACI ILLECITI
• PROBLEMI DI MEMORIACRITERI RUCAM • TEMPI DI INSORGENZA • FATTORI DI RISCHIO • TERAPIA CONCOMITANTE • CAUSE DIVERSE DI EPATOPATIA • INFORMAZIONE PRECEDENTE SUL FARMACO • RISPOSTA ALLA RI-SOMMINISTRAZIONE
DANNO EPATICO DA FARMACI • RUOLO DELLA INTERAZIONE NELLA PATOGENESI DEL DANNO EPATICO DA FARMACI
RUOLO DELLA POLITERAPIA NELLA EPATITE
FULMINANTE DA PARACETAMOLO
FARMACI ASSOCIATI AL N DEI PAZIENTI
PARACETAMOLO (n = 671)
BENZODIAZEPINE 99 (14.8%)
ANALGESICI OPPIOIDI 38 (5.7 % )
ACIDO ACETILSALICILICO 33 (4.9 % )
NEUROLETTICI 18 (2.7 % )
ANTIDEPRESSIVI 15 (2.2 % )
ANTIBIOTICI 7 (1.0 % )
ANTIEPILETTICI 6 (0.9 % )
ANTISTAMINICI 4 (0.6 %)INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
TOSSICITA’ DELLA RIFAMPICINA
ASSOCIAZIONI EPATOPATIA
FARMACI
RIFAMPICINA 1,1%
RIFAMPICINA 2,6%
PIRAZINAMIDE
RIFAMPICINA 5,8%
ISONIAZIDEGINSBERG 2005 FREQUENZA DEGLI EVENTI AVVERSI IN RAPPORTO AL CONSUMO DI FARMACI
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