TB: Diagnosi e Trattamento
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TB: Diagnosi e Trattamento
Applicazione a livello aziendale delle LG nazionali e regionali per il controllo
della Malattia Tubercolare
Sala Polifunzionale ASUIUD, 24 Ottobre 2018
Dott.ssa Maria Merelli
Clinica di Malattie Infettive
Buoni propositi
• Diagnosi di che? Un po’ di definizioni
• Diagnosi di TB attiva
• Strumenti di diagnosi
• Diagnosi di TB attiva in popolazioni speciali
• Trattamento della TB attiva
Tuberculosis – the deadliest infectious disease
Facts about TB:
• 10.4m cases per year
• 1.8m deaths
• Most common cause of death among
HIV
Undiagnosed TB • >4m never get diagnosed and treated
Undiagnosed TB
Untreated TB
MDR
All cases of TB
Facts about resistant TB
• 600 000 Rifampicin resistant cases
• Less than 25% are recognized
WHO Global TB report 2017
Classificazione della tubercolosi in base alla localizzazione
La TB può manifestarsi a livello di qualsiasi organo od
apparato, a localizzazione singola o multipla. In base a
considerazioni di ordine epidemiologico, vengono
considerate tre categorie di localizzazione, ognuna delle
quali non esclude le altre.
• Polmonare
• Extrapolmonare
• Disseminata (forme miliari e quelle
caratterizzate da più di due localizzazioni)
Infezione tubercolare: polmonare ed extrapolmonare Colpisce tipicamente il polmone (PTB), ma può coinvolgere altri organi come i linfonodi, le ossa, il sistema nervoso centrale, gli organi addominali, l’apparato urogenitale e altre sedi più rare (EPTB, 41% a livello globale e 13% a livello Europeo)
Need for New Diagnostics
• WHO estimates
– One third of cases are not notified, and many patients do not receive
drug susceptibility testing.
– Global Case detection rates remain suboptimal:
TB patologia sistemica
Polmoni
Pleura
SNC
Sistema linfatico
Genito-urinaria
Ossa ed articolazioni
Disseminata (miliare)
Grande simulatrice
Può coinvolgere qualsiasi organo o tessuto
Tutta la scala delle gravità
Tempo di malattia
Febbre
Sudorazioni notturne
Inappetenza e calo ponderale
Astenia10-20% ASYMPTOMATIC
Imaging
• Ruolo importante nel porre/confermare il sospetto diagnostico
formulato dal clinico definendo la morfologia e l’entità delle lesioni
- Radiografia del torace standard: nessun quadro radiologico
permette di escludere a priori la TB compreso una radiografia del
torace normale.
- TC torace: viene indicata nei casi dubbi o con radiografia standard
negativa e forte sospetto clinico di TB; l’utilizzo routinario della TC
torace nella TB non è indicato e deve essere riservato a protocolli di
validazione diagnostici e prognostici.
• Nella diagnosi di tubercolosi extrapolmonare va considerato il ruolo
delle varie tecniche di imagingRight hilar adenopathy in a child whose Pulmonary TB with cavitation mother was diagnosed with pulmonary TB
Geng, E. et al. JAMA 2005;293:2740-2745
Diagnosi
• Dimostrazione microbiologica del Mycobacterium tuberculosis complex su materiale biologico
• Ogni diagnosi di tubercolosi in FVG deve essere indagata microbiologicamente, privilegiando
l'esame colturale con test di sensibilità ai farmaci antitubercolari (DST, Drug Susceptibility Testing)
per il riconoscimento dei casi resistenti e il controllo dei risultati della cura.
• Nei pazienti sospetti di avere TB polmonare devono essere raccolti almeno due (massimo tre)
campioni di escreato per la ricerca dei micobatteri. Nei pazienti in cui è sospettato un caso di
MDR-TB è raccomandato anche l'uso di test rapidi per l'identificazione precoce di resistenze a
rifampicina e/o isoniazide. La positività dell'esame microscopico e la rilevazione di M. tuberculosis
complex con test di biologia molecolare sono fondamentali per l'individuazione dei soggetti ad
elevata contagiosità. E' raccomandata l'effettuazione di una fibrobroncoscopia in tutti i casi sospetti
per TB polmonare, ma escreato negativi all'esame diretto.
• La diagnosi di TB extra-polmonare necessita sempre di preferenza l'accertamento microbiologico e,
quando questo non è possibile, l'accertamento anatomo-patologico (sul quale effettuare anche
l’accertamento micobatteriologico).
Documento di consenso sugli Standards dell'UE per la diagnosi, trattamento e prevenzione della TB (ECDC 2012),
Linee-guida ATS/IDSA, 2016Test microbiologici per TB
•Microbiological confirmation means diagnosing TB by detecting the presence of
M. tuberculosis (MTB), the bacterium or bug that causes TB
– Microbiological confirmation is the preferred way to diagnose active TB
•There are 3 types of microbiological tests for TB:
•1) See the bug
– Sputum smear microscopy
•2) Multiply the bug (multiply genetic information from MTB)
– Nucleic Acid Amplification Test (NAAT)*
• Xpert MTB/RIF ULTRA
• Line Probe Assays
•3) Grow the bug
– Solid culture
– Liquid culture (MGIT, MODS, BacT/ALERT 3D)Ricerca diretta di BAAR Acid-fast bacilli (AFB) (shown in red) are tubercle bacilli
• Richiesta solo in presenza di un fondato sospetto clinico.
• La ricerca di bacilli alcool-acido resistenti deve essere fatta e refertata entro le 24 ore
in tutti i casi ove il sospetto è posto da medico specialista pneumologo o infettivologo.
• Per la diagnosi di tubercolosi o micobatteriosi polmonare l’espettorato
spontaneamente emesso con la tosse, è il campione biologico più idoneo. Per un
risultato ottimale devono essere raccolti ed inviati, possibilmente prima dell’inizio
della terapia, almeno 2 campioni di espettorato raccolti nella stessa giornata.
• Qualora il paziente non riesca ad espettorare spontaneamente, la contagiosità del
caso si riduce significativamente e possono essere inviati in alternativa:
- nei bambini o adolescenti: almeno 2 campioni di espettorato indotto raccolto dopo
aerosolizzazione con soluzione salina ipertonica, (è fondamentale specificare nella
richiesta la natura del campione, per evitare che possa essere scambiato per materiale
salivare) o almeno 2 campioni di aspirato gastrico raccolti di primo mattino,
- negli adulti almeno 2 campioni di espettorato indotto raccolto dopo aerosolizzazione con
soluzione salina ipertonica, (è fondamentale specificare nella richiesta la natura del
campione, per evitare che possa essere scambiato per materiale salivare) o BAL.Test molecolari
• Nucleic acid amplification testing (NAAT) searches the
genetic information in the tests sample to find the presence
of MTB
• It can analyze two different kinds of genetic information:
DNA and RNA
• NAAT is able to analyze genetic mutations that cause drug
resistance as well, allowing the test to determine which
treatment would be most effective
• NAAT is a fast testing method because the genetic
information is extracted and amplified, rather than waiting for
the bacteria to growcoltura
• Should be requested for ALL
retreatment patients
– Relapse
– Failure
– Return after default
Colonies of M.
• Culture is indicated for tuberculosis
– New and retreatment PTB cases growing on media
still smear- positive at end of
intensive phase
– Symptomatic contacts of known
MDR casesANTI-MICOBATTERIOGRAMMA
• Drug susceptibility testing is important for deciding which treatment
plan would be best suited for the individual with TB
• Drug-resistant strains of MTB occur are rising in prevalence due to
inappropriate treatment regimens and poor compliance
Xpert MTB/RIF
Ultra used as initial
diagnostic
rifampicin sensitive
rifampicin resistant
Start shorter MDR-TB Start standard,
treatment regimen, send for first-line therapy,
second-line LPA and liquid send for LPA
culture/DST
sensitive to resistant to INH INH sensitive
resistant to
FQs and injectables
FQs and injectables
Switch to
Continue shorter MDR- Adjust therapy per
individualized Continue standard
TB treatment regimen upcoming WHO
regimen containing first-line therapy
guidance
newer drug(s)
• LPA: line probe assay
• DST: drug susceptibility testing
• FQs: fluoroquinolones
• INH: isoniazidDIAGNOSIS IN CHILDREN
• Children are an especially vulnerable population for developing
active TB
• Diagnosing children comes with its own set of difficulties since:
• Children have difficulty producing sputum samples
• Children have lower levels of bacteria in the body
• TB is often diagnosed in children without microbiological
confirmation
• Instead, a physician will use symptom screening, chest X-
rays, or points of contact with infected individuals
• For using microbiological diagnostic tests, GeneXpert is
preferredMDR- and XDR-TB: Global Health
Emergencies
Multidrug-resistant TB:
Mycobacterium tuberculosis Extensively drug-resistant TB:
resistant to isoniazid and rifampin: M. tuberculosis resistant to isoniazid,
480,000 incident cases in 2015 rifampin, fluoroquinolones, and injectable
agents
27Phenotypic Drug
Susceptibility Testing
Sputum
Culture media
Growth of
MTB Growth
detected=
Resistance
Culture media
with drugs
Growth
inhibited=
Susceptible
TIMEdiagnosi • Da effettuarsi sulla base di un appropriato algoritmo che includa anamnesi, visita, esami microbiologici, esami radiologici • Da effettuarsi su materiale diagnostico adeguato • Da effettuarsi in laboratori certificati seguando LG internazionali • Strumenti a disposizione potenzialmente subottimali in bambini, HIV+ e EPTB • IGRAs non vanno ustai nella diagnosi di TB attiva
Gestione e trattamento del paziente con TB Classifichiamo il caso • Sede della malattia: polmonare • Status microbiologico: bacillifera • Sensibilità: esame in corso Decidiamo sull’ospedalizzazione • Indicazioni cliniche ? • Indicazioni epidemiologiche ? Quali informazioni dare alla paziente? • Prognosi della malattia • Fattori determinanti la prognosi: aderenza al trattamento • Concetto di isolamento domiciliare
Standard treatment regime
• Intensive phase (2 months)
• Goal is to quickly kill the rapidly dividing organism to
control disease and render patient non-infectious and
prevent emergence of drug R
• Continuation phase (4 months)
• Sterilize the lungs by killing dormant and semi-dormant
organisms to prevent relapseFarmaci essenziali e dosaggi per la
terapia della Tubercolosi
Isoniazide (INH): 5 mg/kg/die (max 300 mg/die)
Rifampicina (RMP): 10-12 mg/kg/die (max 600 mg/die)
Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die (max 2 g/die)
Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die (max 2 g/die).
Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die (max 1g/die sopra i 65 anni 750 mg/die)Lo schema per il trattamento del caso “nuovo” farmacosensibile escreato positivo prevede: - fase di attacco: 3-4 farmaci (4 in caso di forma aperta bacillifera), Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo, per 2 mesi. Possibile Etambutolo se ceppo si manifesti totisensibile. - fase di continuazione o mantenimento: 2 farmaci, Isoniazide e Rifampicina per mesi 4, 7, 10 a seconda della localizzazione e della gravità della forma. In particolare 4 mesi di fase di continuazione (2 farmaci ) in tutte le forme di TB ad esclusione di : TB meningea, TB polmonare escavata, TB ossea con presenza di raccolte per le quali la durata della terapia di continuazione sarà di almeno 7-9 mesi. Se il paziente persiste bacillifero alla fine della fase iniziale ed è un forte fumatore, diabetico, immunodepresso o presenta una malattia estesa a livello polmonare è consigliabile continuare la fase di continuazione per 7 mesi. DOT (daily observed therapy) assunzione della terapia sotto osservazione del personale sanitario
Symptom-based approach to managing side-effects of anti-TB drugs
Symptom-based approach to managing side-effects of anti-TB drugs
Management of treatment interruption
Pregnancy
• TB not an indication for pregnancy termination
• First line drugs safe in pregnancy (H,R,E) - 9 months
• PZA: limited data with respect to teratogenic effects
• Fluoroquinolones and aminoglycosides contraindicated
• Encourage breast feedingParadoxical Reactions (TB-IRIS)
• Worsening of TB adenitis with development of new lymph
nodes, increasing lymph node size or sinus drainage
• 20% of patients; median time to onset: 1.5 months
• Can present with new pleural effusions during therapy for
Pulmonary TB
Therapy: Corticosteroids (unproven benefit) or NSAIDSSputum monitoring, new patients
If specimen obtained at end of intensive phase (2° month)
is smear +, repeat at end of 3° month. If still positive,
obtain culture and DST
FAILURE
Smear + or culture + at 5th month or later
or
MDR detected any time
42Gestione del paziente con TB Terapia di mantenimento estesa per aggiuntivi 3 mesi (totale 9 mesi) nei pazienti con: • Caverna alla radiografia del torace al baseline oppure • Esame colturale dell’espettorato positivo per M. tuberculosis al completamento del 2° mese di terapia antitubercolare
Cerebral CT
Risultati – Terapia ed outcome
Outcome
Nell’88% dei casi l’outcome è stato
di “successo”: 18% “guariti” e 70% 100
“trattati”
80
Deceduti il 7%, tutti italiani ultra-
60
sessantenni Italiani
Stranieri
40
Persi al follow-up il 5% della
popolazione in studio e per la 20
maggior parte stranieri (12 su 14)
0
Guarito Trattato Morto Perso al follow-upDrugs for MDR-TB (generally 18-24 months)
Fluoroquinolones** Generally well-tolerated
Injectables (e.g. amikacin) Hearing loss, nephrotoxicity, balance,
Cycloserine Central nervous system toxicity
Ethionamide Nausea/vomiting
Linezolid BM toxicity, peripheral neuropathy
Clofazimine** Skin discoloration
Para-aminosalicylic acid GI toxicity, hypersensitivity, drug-induced
lupus
**=cause QT prolongation
52New in 2016: WHO Short-Course MDR-TB Rx
(9-12 months)
4-month intensive phase High-dose INH*
Prothionamide/ethionamide*
Kanamycin/amikacin
Moxifloxacin
Ethambutol*
Pyrazinamide*
Clofazimine Is clofazimine
the key to
5-month continuation phase Moxifloxacin treatment
Ethambutol* shortening?
Pyrazinamide*
Clofazimine
*Resistance likely for many MDR van Deun, et al. AJRCCM
patients 2010:182:684-92How do these drugs fit in?
Trial of Linezolid in Patients With XDR-TB
Conversion Probability According to
• Good in vitro activity against M. Time on Treatment
1.0
tuberculosis
Cumulative Probability
0.8
• Several case-series suggesting
of Conversion
clinical benefit 0.6
0.4
• Clinical Trial of 41 Smear-positive
0.2
XDR-TB patients
0
0 30 60 90 120 150 180
• 87% (34/39) with negative sputum Days Since Start of LZD
culture within 6 mos
Lee M, et al. N Engl J Med. 2012;367:1508-1518.Puoi anche leggere
