Dott. Fabrizio Scalercio - Gestione in DEAp del bambino (0-36 mesi) con febbre senza segni di localizzazione (Fever Without Source, FWS)

 
Dott. Fabrizio Scalercio - Gestione in DEAp del bambino (0-36 mesi) con febbre senza segni di localizzazione (Fever Without Source, FWS)
Gestione in DEAp del bambino (0-36 mesi) con febbre senza
                 segni di localizzazione
              (Fever Without Source, FWS)

              Dott. Fabrizio Scalercio
Dott. Fabrizio Scalercio - Gestione in DEAp del bambino (0-36 mesi) con febbre senza segni di localizzazione (Fever Without Source, FWS)
Note preliminari (1)
Dal 5 al 22% dei bambini febbrili che accede nei dipartimenti di emergenza non presenta
segni o sintomi che consentono di stabilire quale organo od apparato sia affetto e la
eventuale diagnosi
               Lorin MI, et al. Textbook of pediatrics infectious disease. 1998

Nei bambini la febbre e’ definita come temperatura rettale ≥ 38°C o una temperatura orale ≥
37.8°C (non viene presa in considerazione la temperatura ascellare, condizionata da numerosi
fattori ambientali)
                            Baraff LJ et al. Pediatrics 1993; 92: 1-12
L’uso della termometria timpanica (la MT riceve sangue da collaterali dell’arteria carotidea
interna, analogamente all’ipotalamo anteriore), si correla bene con la temperatura rettale, ma
non andrebbe utilizzata in lattanti con meno di 3 mesi (discrepanza tra lo strumento e il cue del
lattante)
                       Terndrup TE. Ann Emerg Med 1992; 21:1483-1492
                       Brennan DF et al Ann Emerg Med 1995; 25: 21-30

La temperatura corporea varia seguendo un ritmo circadiano, raggiungendo un minimo alle
6:00 ed un massimo alle 18:00. L’oscillazione tra min e max e’ approssimativamente di 2°
                          Kluger MJ et al. Pediatrics 1992; 90: 846-851
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Note preliminari (2)
 Febbre-fobia? La credenza che la febbre da sola sia capace di determinare danni al bambino
 (convulsioni, morte, coma, disidratazione, cecità, danni cerebrali). Praticamente affligge tutti i
 genitori, i medici dovrebbero svolgere un ruolo di educazione, ma….il 65% dei pediatri
 intervistati in uno studio del 1992 ritiene che…. la febbre da sola sia pericolosa per il
 bambino!
                             May A et al. Pediatrics 1992; 90: 851-854

Effetti benefici della Febbre:
- I leucociti lavorano meglio e “uccidono” più batteri a 38°-40° C.
- Incrementata produzione di antibatterici da parte dei neutrofili (ad es. ione superossido).
- Incrementata produzione ed attività degli interferoni.
- Inibizione della replicazione di alcuni virus ( ad es. Coxsackie e polio virus).

       Kluger MJ et al. Pediatrics 1992; 90: 846-851 Kramer MS. Lancet 1991; 337: 591

    La risposta agli antipiretici non è un fattore di predizione della gravità della malattia
         Kuppermann N et al. Pediatrics & Adolescent Medicine 1999; 153: 261-266
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Febbre senza segni di localizzazione
Alcune definizioni:
- Febbre senza segni di localizzazione (Fever Without Source, FWS): malattia acuta febbrile nella
quale l’eziologia della febbre non è certa dopo un’attenta anamnesi ed esame fisico.
                    National Guideline Clearinghouse. Fever without source. 2005

Lattanti con meno di 1 mese con FWS presentano una prevalenza di infezioni batteriche gravi
(Serious Bacterial Infection, SBI) compresa tra 8.8 e 13.7%.
Lattanti con FWS di età compresa tra 1 e 2 mesi la percentuale diminuisce a 5 - 8.7%.
                            Bachur RG et al. Pediatrics 2001; 108: 311-316
  I patogeni isolati dalle emocolture effettuate in questi bambini sono:
  - E. coli (39%)
  - Klebsiella (11%)
  - Streptococchi di gruppo B (8%)
  - Enterococco ( 6%)
  - Enterobacter cloacae (6%)
  - Listeria monocytogenes (6%)
                    Baker MD. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 1999; 153: 508-511
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DEA pediatrico accessi per FWS 2014
                   Totale accessi in PS: 27142

< 1 mese                              37 (8.9%)

1 mese – 12 mesi                      425 (9.9%)

12 mesi – 3 anni                      599 (7.7%)

3 anni – 6 anni                       421 (6.5%)

> 6 anni                              258 (3.2%)

Totale                                1740 (6.4%)
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Nei bambini di eta’ compresa tra 2 e 36 mesi con FWS ≥ 39°C la prevalenza di batteriemia
occulta è compresa tra 1.6 – 3.4% e solo una piccola percentuale di queste possono evolvere in
SBI
            Kuppermann N. Pediatrics Clinics of North America 1999; 46: 1073-1101
                          Alpern RJ et al. Pediatrics 2000; 106: 505-511

I patogeni piu’ frequentemente riscontrati in questa fascia d’età sono sicuramente cambiati a
partire dal 1990, grazie all’introduzione della vaccinazione anti Haemophilus influenzae B prima
e del vaccino coniugato eptavalente antipneumococcico successivamente. In uno studio del
1993 il 98% delle batteriemie occulte era imputabile allo Str. pneumoniae, < 2% all’ H.influenzae,
< 1% alla N. meningitidis, Salmonella spp, SBEGA, St. aureus, altri.
                       Harper MB et al. Pediatrics Ann 1993; 22: 484-493

Dopo l’introduzione del vaccino antipneumococcico verificatasi negli USA nel 2000, presso il
Cincinnati Children’s Hospital la proporzione di emocolture positive per Str. pneumoniae è
diminuita dall’ 1.3% nel 1998 allo 0.25% nel 2003
             Cincinnati Children’s Evidence Based Clinical Practice Guideline. 2003

  Circa il 10% dei lattanti febbrili con meno di 3 mesi di vita presentano una infezione da HHV6
                          Byngton CL et al. Pediatrics 2003; 111: 964-968
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Infezioni Batteriche Gravi (Serious Bacterial Infection, SBI):

- Sepsi
- Meningite batterica (I b. sotto i 2 anni di eta’ possono sviluppare meningite senza
manifestare segni e sintomi di irritazione meningea! Kelly Walsh C et al. Ann Emerg Med 1992;
21: 910-914)

- Polmonite batterica
- Infezione delle vie urinarie
- Infezione dei tessuti molli/cellulite
- Infezione delle ossa e/o delle articolazioni
                    Baraff LJ et al. Pediatrics 1993; 92: 1-12
A proposito di sepsi:
SIRS = SINDROME DELLA RISPOSTA
              INFIAMMATORIA SISTEMICA
                                                    Sepsi         Shock
    Infezione         SIRS           Sepsi
                                                    Grave         Settico

Risposta infiammatoria sistemica ad una moltitudine di insulti clinici
caratterizzata da due o più delle seguenti condizioni:

          • TC > 38,5° oppure < 36°
          • Tachicardia o bradicardia nei pz < 1 aa
          • Tachipnea
          • Leucocitosi o leucopenia (< 5000 - > 15000)

                                                          Bone RC, Chest 1992
SEPSI
    RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA AD UNA INFEZIONE DOCUMENTATA

                                Sepsi          Sepsi          Shock
Infezione       SIRS
                                               Grave          Settico

              INFEZIONE PROVATA (sospetta?)
                  DUE O PIÙ CRITERI SIRS

                                                    Bone RC, Chest 1992
3-36 mesi

              Practice guidelines for
               the menagement of
               infants and children 0
                to 36 months of age
                  with fever without
                        source
            Baraff LJ et al. Pediatrics 1993; 92: 1-12
Practice guidelines for the menagement of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source

                                    Baraff LJ et al. Pediatrics 1993; 92: 1-12
Cosa si intende per aspetto “Tossico”?: stato clinico evidenziabile durante la visita suggestivo di SBI in atto

    Scala osservazionale di Yale. McCarthy PL et al. Pediatrics 1982; 70: 802-809
                                       Normale                   Moderatamente                 Gravemente
                                       (1 punto)                 compromesso                  compromesso
                                                                   ( 2 punti)                    (3 punti)
     Qualità del pianto        Nessun pianto o pianto       Pianto lamentoso con        Pianto debole, tonalità
                               valido                       singhiozzi                  alta del pianto

     Reazione agli stimoli     Piange per breve tempo e     Piange a intermittenza      Pianto persistente con
     dolorosi                  poi smette                                               debole risposta motoria
                                                                                        allo stimolo
     Variazione stato          Normale stato di veglia.     Chiude gli occhi. Si        Sonno profondo, non
     sonno/veglia              Se dorme, stimolato si       sveglia brevemente o        risvegliabilità o insonnia
                               sveglia prontamente          solo se stimolato a lungo
     Colore cutaneo            Roseo                        Estremità pallide o         Pallido o cianotico,
                                                            acrocianosi                 marezzato o grigiastro

     Idratazione               normoidratazione             Mucose orali asciutte       Cute e mucose aride,
                                                                                        occhi alonati

     Reazione agli stimoli     Sorride, presta attenzione   Brevi sorrisi, breve        Non sorride, espressione
     ambientali, interazione                                attenzione                  ansiosa del viso.
                                                                                        Inespressivita’, non
                                                                                        presta attenzione agli
                                                                                        stimoli
Scala osservazionale di Yale. McCarthy PL et al. Pediatrics 1982; 70: 802-809

   Meno di 11 punti: probabilità inferiore al 3% di SBI
   11-15 punti: probabilità del 26% di SBI
   > 15 punti: probabilità maggiore del 92% di SBI
Philadelphia Criteria
                          Criteri di basso rischio per SBI

                        Baker MD, N Engl J Med 1993

•   Popolazione
     – Età :       29-56 giorni
     – Febbre: > 38.2°
•   Criteri di basso rischio
     – EO:         no segni di infezione. Buone condizioni generali
     – Laboratorio:
                  CSF < 8 wbc/hpf
                   CSF profile wnl and negative Gram stain
                   WBC < 15,000
                   Band/neutrophil < 0.2
                   UA < 8 wbc/hpf
                   CXR: no infiltrate
     – Compliance familiare: buoni osservatori, automuniti, raggiungibili
        telefonicamente
Criteri di Rochester per identificare bambini febbrili a basso rischio per SBI.
                         Jaskiewicz JA et al. Pediatrics 1994; 94: 390-396
Criteri clinico-anamnestici
Bambino in buone condizioni generali
Bambino che è precedentemente sempre stato bene:
- Nato a termine
- Nessuna terapia antimicrobica in periodo perinatale
- Nessun trattamento per iperbilirubinemia differente dalla incompatibilità materno-fetale
- Nessun trattamento antimicrobico pregresso
- Nessuna patologia cronica sottostante
- In epoca neonatale il bambino non deve essere stato ricoverato più a lungo della madre
Il bambino non deve avere alcuna evidenza clinica di infezioni cutanee, dei tessuti molli, delle ossa, delle
articolazioni e dell’orecchio
Criteri di laboratorio
Conta dei globuli bianchi > 5000 < 15000/mm3, < 1500 cellule band/mm3
Esame urine normale (< 5 GB pcm) o esame urine negativo alla colorazione di Gram, negativi EL e nitriti
Se il bambino ha diarrea < di 5 GB pcm nel campione di feci
Linee guida per il trattamento del bambino con FWS

Criterio fondamentale:
Indipendentemente dal quadro clinico del bambino, dall’età e dai fattori di rischio di
     SBI, la decisione di rinviare a domicilio un bambino con FWS deve essere
     condizionata da:

1)   Possibilità di effettuare una visita di follow-up entro le successive 24-48 ore (in
     DEAp o dal PLS)
2)   Capacità dei familiari di osservare il bambino a domicilio, di seguire la terapia
     prescritta e di giudicare se il bambino presenta un aggravamento
3)   Preventivo accordo con i familiari e con il PLS sulla gestione domiciliare del
     bambino
                         Baraff LJ et al. Pediatrics 1993; 92: 1-12
Altro criterio fondamentale:
Bambino 0-36 mesi con FWS con manifestazioni
“tossiche”: ricovero, valutazione per SBI (sepsis
work-up), inizia terapia antibiotica empirica in attesa
del risultato delle indagini effettuate
Bambino 0-36 mesi con FWS senza manifestazioni tossiche,
stratificazione in base all’età e al rischio di SBI (criteri di Rochester):

 Bambini con meno di 28 giorni: le linee guida propongono che in questa fascia d’età tutti i pazienti,
 indipendentemente dalla presenza o meno di fattori di rischio, vengano ricoverati, sottoposti alle
 indagini per evidenziare una SBI e di iniziare terapia antibiotica empirica in attesa dei risultati. E’ stato
 anche proposto successivamente alle linee guida del 1993 di riservare il trattamento automatico in
 regime di ricovero solo ai neonati con meno di 7 giorni (Jaskiewicz JA et al. Pediatrics 1994; 94: 390-
 396, Baraff LJ et al. Pediatrics 1997; 100: 134-135), ma dopo avere escluso nei b. 8-28 giorni una
 meningite mediante colorazione di Gram e conta cellule sul liquor.
                         Ferrera PC et al. Am J Emerg Med 1997; 15: 299-302

                      In questa fascia d’età dal 3.2 al 3.5% di bambini con FWS
                        inquadrati come a basso rischio presentano una SBI
                             Kadish HA ey al. Clinical Pediatrics 2000; 39:81-88
Bambini di età compresa tra 28 e 90 giorni. È sicuramente la fascia d’età più problematica sotto il
punto di vista della gestione: frequente inadeguatezza della determinazione esclusivamente “clinica”
del grado di rischio per SBI, necessita’ quindi di effettuare “almeno” emocromo ed esame urine. D’altra
parte tutti gli Autori sono concordi nel ritenere non necessario una gestione aggressiva di tutti i casi di
FWS in bambini con meno di 90 giorni, perché questo comporterebbe un elevato numero di ricoveri
non necessari
     McCarthy PL et al. Pediatrics 1985; 76:167-17, Baker MD et al. Pediatrics 1990; 85: 1040-1043

Nel caso di bambini che rientrano nei criteri di basso rischio:
- condizioni generali buone
- precedentemente sano
- nessun segno “sospetto” di infezione focale
- GB > 5000 < 15000/mm3 o band cells< 1500/mm3
- esame urine normale
- campione feci con meno di 5 GB pcm (effettuato se presente diarrea)
La probabilità media di SBI è dell’1.4%

                         Baraff LJ et al. Pediatrics Infect Dis J 1992; 11: 257-265
Bambini 91 giorni - 36 mesi. In questa fascia d’età il comportamento è condizionato dal grado
    di temperatura riscontrato:
a.   Temp < 39°C. Il bambino può essere rinviato a domicilio senza necessità di effettuare
     esami ematochimici e terapie antibiotiche empiriche. Istruire i genitori sulla necessità di
     effettuare di nuovo un controllo clinico se la febbre persiste per più di tre giorni o se
     peggiorano le condizioni del bambino.

b.   Temp ≥ 39°C. effettuare in tutti i bambini esame urine con sedimento o determinazione
     della esterasi leucocitarie e dei nitriti o colorazione di Gram, se positivi, effettuare
     urinocoltura ed inviare a domicilio il paziente con antibiotico per OS (cefalosporine IIIa
     generazione).

b1. Se il bambino non è stato sottoposto a vaccinazione antipneumococcica, effettuare anche
     emocromo per determinazione dei GB e conservare campione di sangue per
     emocoltura, se GB > 15000, inviare emocoltura. Secondo Kuppermann et al (Ann Emerg
     Med 1998; 31: 679-687) sarebbe maggiormente predittiva di una batteriemia
     pneumococcica occulta un numero assoluto di neutrofili > 10000. Inviare a domicilio
     dopo avere effettuato terapia antibiotica empirica IM o EV o per OS. È opzionale
     effettuare a tutti i bambini con FWS e temp ≥ 39°C emocoltura e terapia antibiotica
     empirica.
c.    Follow-up a 24-48 ore
Indagini di laboratorio (Sepsis work-up) in corso di FWS
Emocromo completo: valori patologici GB > 15000 mm3 o GB < 5000 mm3, oppure band cells > 1500 mm3, oppure
     numero assoluto di neutrofili > 10000 mm3.
A chi effettuarlo?
a.    Bambini con meno di 90 giorni: tutti
b.    Bambini con più di 90 giorni: se a “basso rischio” di SBI solo ai bambini con temp ≥ 39°C non sottoposti a
      vaccinazione antipneumococcica.
Esame urine : esterasi leucocitaria, nitriti/ sedimento/ colorazione di Gram del campione
A chi effettuarlo? A tutti i bambini con meno di 90 giorni, ai bambini con più di 90 giorni con febbre ≥ 39°C
Urinocoltura: la raccolta va effettuata esclusivamente mediante puntura sovrapubica (nei neonati), cateterismo
      vescicale e nei bambini più grandi con controllo della minzione mediante raccolta del “mitto intermedio”.
                                   Weinberg AG et al. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 651-654
A chi effettuarla? a tutti i bambini con meno di 90 giorni che ricoveriamo per FWS, a tutti i bambini con più di 90 giorni
       con esame urine patologico, a tutti i bambini con più di 90 giorni, FWS ≥ 39°C che inviamo a domicilio con
       terapia antibiotica. AAP. Committee on quality improvement. Subcommittee on Urinary Tract Infection.
       Pediatrics 1999; 103: 843-852
Emocoltura:
A chi effettuarla? a tutti i bambini con meno di 90 giorni con FWS a rischio di SBI che decidiamo di ricoverare, a tutti i
       bambini a basso rischio di SBI che decidiamo di inviare a domicilio con terapia antibiotica. Se assicurato uno
       stretto ed attento follow-up domiciliare senza iniziare terapia antibiotica, è possibile rimandare l’esecuzione
       dell’emocoltura
Indagini di laboratorio (Sepsis work-up) in corso di FWS

  • PCR e procalcitonina (PCT) sono sovrapponibili
     – PCT si innalza più precocemente
  • Valori di cut-off:
     – PCR > 80 mg/L e PCT > 2 ng/mL
         • Rischio di infezione grave (>70%)
     – PCR < 20 mg/L e PCT < 0.5 ng/mL
         • Rischio infezione grave (< 5%)

                                   Van Den Bruel A et al BMJ 2011;342:d3082
Indagini di laboratorio (Sepsis work-up) in corso di FWS (2)

Puntura lombare
A chi effettuarla? A tutti i bambini con meno di 90 giorni con FWS. Eccezione: bambini con più
      di 28 giorni a basso rischio di SBI con possibilità di effettuare osservazione clinica
      oppure una visita di follow-up entro le successive 24-48 ore (in DEAp o dal PLS), dopo
      essersi assicurati della capacità dei familiari di osservare il bambino a domicilio, di
      seguire la terapia prescritta e di giudicare se il bambino presenta un aggravamento, dopo
      preventivo accordo con i familiari e con il PLS sulla gestione domiciliare del bambino.
      Non iniziare alcuna terapia antibiotica.
Radiografia del torace
A chi effettuarla? In precedenza si riteneva necessario eseguire tale indagine in tutti i bambini
      con FWS con meno 90 giorni, sebbene la polmonite in questo gruppo di bambini senza
      alcun segno o sintomo respiratorio abbia una probabilità di essere presente inferiore
      all’1%.
                         Bramsom RT et al. Pediatrics 1993; 92: 524-526
Andrebbe quindi riservata a tutti i bambini con FWS e segni di infezione respiratoria: tosse,
     rinorrea, corizza, ronchi, tachipnea, rientramenti e per lo stesso Baraff SpO2 < 95%,
     FWS?. Un altro parametro preso in considerazione per decidere se effettuare Rx torace in
     un bambino con FWS senza sintomi respiratori è la presenza di un numero di GB >
     20000/mm3.
                            Bachur R et al. Ann Emerg Med 1999; 33: 166-173
A proposito di puntura lombare, ma non solo:
                                          Yale School of Medicine
Studio prospettico in 429 bambini con FWS di eta’ compresa tra due e sei mesi (57-180 giorni), a basso
rischio per SBI, ai quali e’ stata effettuato a tutti emocromo, PCR, emocoltura, urinocoltura ed
immunofluorescenza su aspirato nasale per ricerca virus respiratori. Ulteriori indagini sono state
effettuate a discrezione del pediatra che ha gestito i casi

Conclusioni:
- 44 bambini su 429 presentavano SBI (10.3%): 41 infezione delle vie urinarie, 4 sepsi (un caso IVU da E.
coli e batteriemia concomitante)
- 163 bambini (38%) presentavano infezione respiratoria virale, la maggioranza da VRS ed influenza A
(nel 4.9% dei casi concomitava SBI)
- 1 solo caso di batteriemia da pneumococco (postpneumococcal vaccine era…negli USA)
- nei casi di SBI il numero di GB e la PCR erano significativamente più elevati rispetto agli altri casi,
rispettivamente 17100 mm3 vs 12400 mm3, 2.6 mg/dl vs 0.9 mg/dl.
- in 58 bambini (13.5%) è stata effettuata PL ed….in nessun caso è stata riscontrata meningite batterica!

                             Hsiao AL et al. Pediatrics 2006; 117: 1695 - 1701
A proposito di puntura lombare:

• È possibile non effettuare o ritardare l’esecuzione della
  puntura lombare nei bambini con febbre senza segni di
  localizzazione di età compresa tra 28 e 60 giorni che
  rientrano in tutti i criteri di basso rischio (clinici e di
  laboratorio)

                 3984 FWS 0-56 days old who met low risk criteria.
 Among 29-56 days old, 0 cases of bacterial meningitis among those who were low risk

                      Huppler A et al. Pediatrics 2010; 125: 228-233
Terapia
Bambini 0-28 giorni: ampicillina EV + cefalosporina di 3a generazione o gentamicina EV
L’utilizzo dell’ampicillina è necessario per prevenire l’infezione da listeria monocytogenes o da
enterococchi ( approssimativamente 1 caso ogni 138 SBI)
          Brown JC et al . Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2002; 156: 27-32

Bambini 29 - 90 giorni: cefalosporina 3a generazione EV. Nei bambini piu’ marcatamente malati o
in caso di riscontro diagnostico suggestivo di infezione delle vie urinarie, per assicurare una
copertura in caso di rari patogeni come L. monocytogenes, cocchi gram positivi o enterococchi,
aggiungere ampicillina EV (1 caso ogni 527 SBI).
                   Brown JC et al . Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2002; 156: 27-32
                          Byington CL et al. Pediatrics 2003; 111: 964-968

Bambini 91 giorni – 3 anni: ceftriaxone EV o IM o amoxicillina ad alto dosaggio per OS. Negli USA
riscontro di aumentata resistenza all’amoxicillina dello str pneumoniae, condizione che può essere
in parte aggirata dalla somministrazione di alte dosi di amoxicillina o amoxicillina tamponata

   Evidence Based Clinical Practice guideline for Fever of Uncertain source in children 0 to 60 days
                  and 2 to 36 months 0f age. Cincinnati Children’s Hospital 2003
Protocollo per FWS DEAp nei bambini 0-90 giorni
                                                    • sepsis work up:
                                                    (urinocoltura, emocoltura puntura lombare)
Aspetto tossico       Ricovero (TIP)
                                                    • terapia antibiotica empirica:
                                                    Ampicillina 50 mg/kg ognì 8 h (< 1 mese), ogni
                                                    6 h (> 1 mese)
                                                    Gentamicina 5 mg/kg monosomministrazione

                      0 – 60 giorni                           • 0 - 30 gg: Indici di flogosi
                                                              alterati, fattori di rischio:
                                                  sepsis      Ampicillina (50 mg/kg ogni 8
                       Ricovero (OB)             work up      ore + gentamicina 5 mg/kg)
                                                 (no PL)
                                                              • 30 - 90 gg: Indici di flogosi
                    Indici di flogosi alterati                alterati, fattori di rischio:
 Aspetto non
   tossico             Fattori di rischio                     Ceftriaxone 75 mg/kg
                                                              • 0 – 60 giorni: indici di flogosi
                                                              normali: osservazione
                      61 – 90 giorni

                  Indici di flogosi normali                                 Esame urine
                                                     domicilio                normale
                    No fattori di rischio
                                                      Esame urine
                            Antibiotico per OS         patologico             Dal PLS
                               (urinocoltura)
FIMP
Grazie!
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