DICHIARAZIONE Relatore: Roberto Raimondi - Società Italiana di Ematologia
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DICHIARAZIONE
Relatore: Roberto Raimondi
Come da nuova regolamentazione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua del Ministero della Salute, è richiesta la
trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario.
• Posizione di dipendente in aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE
• Consulenza ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE
• Fondi per la ricerca da aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE
• Partecipazione ad Advisory Board: NIENTE DA DICHIARARE
• Titolarietà di brevetti in compartecipazione ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE
• Partecipazioni azionarie in aziende con interessi commerciali in campo sanitario: NIENTE DA DICHIARARE
• Altro: NIENTE DA DICHIARARE
44° Congresso Nazionale della Società Italiana
di Ematologia
Verona, 20-23 ottobre 2013
Simposio SIE-GITMO
Valutazione del rischio del trapianto allogenico:
tutto chiaro o solo lʼinizio di un percorso?
Roberto Raimondi
Valutazione del rischio del trapianto: à Ora si sono ampliate:
- le indicazioni al trapianto
- la tendenza a trapiantare precocemente
- la platea di pazienti candidabili al trapianto
- la possibilità di modulare la procedura
- la possibilità di avere un donatore
necessità di una più
accurata valutazione del
rapporto rischio/beneficio
tutto chiaro? à No - perché?
solo lʼinizio di un percorso? à Si - quale?
Rischio trapianto ≅ TRM/NRM
Outcome del trapianto
Malattia Procedura Paziente
diagnosi donatore età
stato fonte CSE P.S.
citogenetica condizionamento comorbidità
marker molec. compatibilità HLA etc…
etc… profilassi GVHD
etc…
Parametri storici di valutazione del rischio trapianto relativi al paziente
- Età
- Funzionalità cardiaca
- Funzionalità polmonare
- Funzionalità epatica
- Funzionalità renale
- Performance Status
- Obesità
- Stato psico-sociale
Età
Giorgione, Le tre età dellʼuomo, 1507
Lʼetà è sicuramente un fattore determinante per lʼoutcome del trapianto ed il rischio di
TRM aumenta progressivamente con lʼetà,
ma:
- nessuno studio è riuscito a trovare un cutoff di età anagrafica
- è necessario riconoscere la maggiore importanza dellʼetà biologica, tuttora però di
difficile determinazione
Trends in Transplants
by Type and Recipient Age*
Age*
2001-
2001-2010
100
60 yrs
Transplants, %
60
40
20
0
2001-2005 2006-2010 2001-2005 2006-2010
Allogeneic Transplants Autologous Transplants
* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin Disease, Multiple Myeloma Slide 6
SUM12_26.ppt
Funzionalità cardiaca: FE ventricolare
ma: prevalentemente non predittiva
Henri Matisse, Icaro, 1947
Funzionalità polmonare: spirometria (FEV1 e FVC) e DLCO
ma: prevalentemente non predittive
problemi “tecnici”
Giotto, Polittico Baroncelli (part.), 1328
Funzionalità epatica: transaminasi e bilirubina
ma: prevalentemente non predittive
Pittore di Arkesilas, Prometeo, kylix 565-550 a.C.
Funzionalità renale: creatinina e clearance della creatinina
ma: fattore limitante più che predittivo
possibili “problemi tecnici”
Gerrit Dou, Un medico esamina le urine (part.), 1653
Performance status: è un parametro riconosciuto significativo in molti
studi, ma:
- non esiste un cutoff del P.S. definito e riconosciuto, che faccia
escludere dal trapianto un paziente altrimenti idoneo
- la valutazione del Performance Status è in parte soggettiva e può
risentire dei problemi causati dalla stessa malattia di base
- negli studi clinici sono pochi i pazienti trapiantati con KPS < 70%
e quindi valutabili a questo scopo
Natalja Goncarova, Il ciclista, 1913
Obesità: forse gli obesi hanno un aumento di TRM ed una ridotta OS,
ma:
- gli studi sono controversi ed eterogenei
- ci sono variabili definizioni di obesità/sovrappeso
- ci sono varie metodiche di calcolo del peso ideale corretto
Per alcuni Autori lʼunico fattore di rischio sarebbe invece il sottopeso
Fernando Botero, Picnic, 1999
Stato psico-sociale
Carl Spitzweg, Il poeta povero, 1839
La valutazione dello stato psico-sociale serve soprattutto a comprendere lʼaffidabilità del paziente
e la sua capacità di seguire le indicazioni farmacologiche/comportamentali che gli vengono date.
Nei trapiantati di organo solido la non osservanza delle prescrizioni è presente nel 20-50% dei casi.
Per alcuni centri che praticano trapianti di organi solidi la consapevolezza che il paziente sarà
inadempiente verso alcune prescrizioni ritenute importanti rappresenta una controindicazione
assoluta al trapianto,
ma:
- non vi sono su questo argomento studi specifici riguardanti il trapianto di midollo
- uno studio ha valutato lʼutilità predittiva della scala PACT (Psychosocial Assessment of Candidates
for Transplantation) sullʼoutcome del trapianto di midollo, ma con risultati “strani” e non confermati
- resta ancora aperta la questione su quale sia il livello di rischio psico-sociale oltre il quale il trapianto
è controindicato e dovrebbe essere negato al paziente
Necessità di sistemi che mettano insieme i vari parametri
à score
2005: HCT-CI (Sorror)
2006: PAM (Parimon)
2009: EBMT risk score (Gratwohl)HCT-CI
Validazione prospettica multicentrica GITMO
su 1937 trapianti, anni 2008-2011
2012;120(6):1327-1333PAM
EBMT risk score
Sintesi dei tre sistemi di score
HCT-CI PAM EBMT risk score
Parametri
categorie rischio: su loro esperienza, in base ü
Malattia a diagnosi e stato malattia (CR o PR o ricaduta) basso, intermedio, alto
stadio (risposta alla terapia: CR 1 o 2, PR, etc…) ü
precoce, inter., avanzato
intervallo diagnosi-trapianto ü
donatore sibling/unrelated ü ü
Procedura rel. matched, rel. mism., unrel. sibling vs altro
sesso donatore/ricevente ü
condizionamento: MA, dose TBI, nMA ü
età ü ü
Paziente 6 livelli 3 livelli
comorbidità ü ü
(15/17) (3)
Numerosità dello studio originale 708 + 347 1.401 + 1.401 56.505
Anni 1997-2003 1990-2002 1990-2005
NRM NRM
End point OS
OS
OS
Capacità discriminativa (c-statistic) 0.65 0.7 0.63Tentativi di miglioramento
• Eʼ in atto un progetto di collaborazione tra GITMO e Seattle per migliorare la capacità discriminativa
dellʼHCT-CI integrandolo con ferritina, albumina e piastrine pretrapianto
Collaborazione GITMO - Seattle
• Spunti per altri parametri pretrapianto che si potrebbero aggiungere:
- proteina C reattiva
(Sato M. et al. Prediction of transplant-related complications by C-reactive protein levels before hematopoietic SCT. BMT 2013; 48, 698–702)
- vitamina D
(B Glotzbecker, et al. Low levels of 25-hydroxyvitamin D before allogeneic hematopoietic SCT correlate with the development of chronic
GVHD. BMT 2013; 48, 593–597)
- polimorfismo genico per citochine
(C Ting et al. Genomic studies of GVHD - lessons learned thus far. BMT 2013; 48, 4 -9)
- polimorfismo genico per metabolismo farmaci
(V Rocha et al. Association of drug metabolism gene polymorphisms with toxicities, graft-versus-host disease and survival after HLA-
identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for patients with leukemia. Leukemia 2009; 23, 545–556)
- età donatore
- altri, presenti e futuri à aggiornamentoSistemi di score pretrapianto per Mielofibrosi
Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 458–463 British Journal of Haematology, 2012, 157, 75-85
Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary Risk models predicting survival after reduced-intensity
myelofibrosis: a predictive transplant score based on transplantation for myelofibrosis
transfusion requirement, spleen size and donor type Haefaa Alchalby, Dinah-Rohina Yunus, Tatjana Zabelina, Guido Kobbe, Ernst Holler,
Martin Bornhauser, Rainer Schwerdtfeger, Wolfgang Bethge, Hans Michael Kvasnicka,
A Bacigalupo, M Soraru, A Dominietto, S Pozzi, S Geroldi, MT Van Lint, A Ibatici, Guntram Busche, Francis Ayuk, Ulrike Bacher, Axel R. Zander1 and Nicolaus Kroger
AM Raiola, F Frassoni, F De Stefano, S Verdiani, L Casarino and G Barosi
Fattori di rischio: Fattori di rischio:
- milza > 22 cm - età ≥ 57
- trasfusioni > 20 - sintomi costituzionali *
- donatore non HLA-id. sibling - JAK2
* febbre
sudorazione notturna per più di un mese
calo ponderale > 10% nellʼultimo anno
EBMT risk score: non predittivo
HCT-CI: non testatoSistema di score pretrapianto CIBMTR per LA in fase attiva
CIBMTR
AML
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 28 NUMBER 23 AUGUST 10 2010
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Acute Leukemia
in Relapse or Primary Induction Failure
Michel Duval, John P. Klein, Wensheng He, Jean-Yves Cahn, Mitchell Cairo, Bruce M. Camitta,
Rammurti Kamble, Edward Copelan, Marcos de Lima, Vikas Gupta, Armand Keating,
Hillard M. Lazarus, Mark R. Litzow, David I. Marks, Richard T. Maziarz, David A. Rizzieri,
Gary Schiller, Kirk R. Schultz, Martin S.Tallman, and Daniel Weisdorf
ALL
Leukemia (2013) 27, 2086–2091
The CIBMTR score predicts survival of AML patients undergoing
allogeneic transplantation with active disease after a myeloablative AML
or reduced intensity conditioning: a retrospective analysis of the
Gruppo Italiano Trapianto Di Midollo Osseo
E Todisco, F Ciceri, E Oldani, C Boschini, C Mico`, MT VanLint, I Donnini, F Patriarca, PE Alessandrino,
F Bonifazi, W Arcese, W Barberi, P Marenco, E Terruzzi, S Cortelazzo, S Santarone, A Proia, P Corradini,
E Tagliaferri, S Falcioni, G Irrera, L Dallanegra, L Castagna, A Santoro, A Camboni, N Sacchi, A Bosi,
A Bacigalupo and A RambaldiStrategia integrata
Proposta una strategia di valutazione dinamica del rischio, che integri sia i rischi del trapianto che
quelli della malattia (AML 1° CR). Assunto: il trapianto deve migliorare la DFS di almeno il 10%.
Ipotesi 1 DFS Vantaggio
TMO
Rischio malattia per ricaduta 40% 60%
ricaduta 20%
Rischio 60% no
NRM 20%
trapianto
NRM dovrebbe essere 10% 70% si
Ipotesi 2 DFS Vantaggio
TMO
Rischio malattia per ricaduta 80% 20%
Rischio ricaduta 40% si
30%
trapianto NRM può essere 30%A disease risk index
Disease Stage Overall 4y 4y 4y 4y
risk risk risk OS PFS Relapse NRM
low low low 64% 56% 19% 26%
low high
interm. 46% 40% 36% 24%
interm. low
interm. high
high 26% 18% 55% 27%
high low
high high very high 6% 6% 63% 31%
LʼHCT-CI rimaneva un fattore prognostico indipendente
nei confronti di questo Disease Risk Index (DRI) e quindi
i 2 indici potrebbero essere usati in associazione.Altri sistemi
Algoritmo costruito con il sistema di "machine learning" (intelligenza artificiale) attraverso
un processo di "data mining".
Non si parte da un modello pre-definito, unʼipotesi da verificare, ma si fa in modo che i dati
stessi creino il modello rilevando i sottostanti comportamenti.
Collaborazione GITMO – Tel Aviv
Programma Watson IBMAlternativa “più semplice e meno costosa” Eʼ assolutamente necessario avere dati accurati e affidabili !
Valutazione del rischio trapianto: sarà un percorso lungo e tortuoso è avere un sistema di valutazione del rischio trapianto sempre più preciso, completo ed integrato per arrivare ad una valutazione finale obiettiva, quantificabile e personalizzata è riconoscere eventuali correlazioni fra determinati fattori prognostici (comorbidità, marker biochimici e genomici) e determinate cause sia di TRM che di complicanze post-trapianto per adottare strategie preventive specifiche anche allʼinterno ad esempio di uno stesso punteggio/score finale
Ringrazio I Colleghi di Vicenza I Colleghi del GITMO e Rosi Oneto, Elena Oldani, Barbara Bruno Tutti voi per lʼattenzione
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