L'anticoagulazione nel paziente oncologico: quello che le linee guida non dicono - Ivan Facilissimo - Oncologo Paola Lusardi - Cardiologa ...
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L'anticoagulazione nel paziente oncologico:
quello che le linee guida non dicono
Ivan Facilissimo - Oncologo
Paola Lusardi – Cardiologa
Antonella Vaccarino - Ematologa
Ospedale S. Giovanni Bosco – ASL TO2
Problematiche • Stratificazione del rischio emorragico e trombotico • Scelta dell’anticoagulante • Interferenze farmacologiche • Ci aiutano le linee guida?
Caso clinico
• Uomo 65 anni
• FRC: 40 sigarette/die dall’età di 15 anni (da un anno 5-6/die), diabete,
ipertensione, obesità
• Nel febbraio 2016 SCA (FE nella norma); alla coronarografia malattia critica
di IVA media trattata con PTCA + DES, malattia non critica di Cx e CDx
• FA parossistica in TAO, con TTR= 80%.
• Terapia in atto: Cardioaspirin 1 cp a pranzo
Coumadin sec INR
Atorvastatina 20 1 cp la sera
Metfotmina 500 1 cp x 3
Ramipril 5 1 cp x 2
Pantoprazolo 20 1 cp al mattino
Amiodarone 200 1 cp ore 8
Caso clinico • Agosto 2016: accesso in PS per iperpiressia (40°C) preceduta da febbricola serotina persistente e comparsa di edema arto inferiore dx • Esegue pertanto: - RX torace: addensamento lobo inferiore sn - Ecodoppler venoso arti inferiori: TVP iliaco-femoro poplitea - TC cranio/torace/addome con mdc: nodulo di 3 cm nel segmento apicale del LIsx. Linfoadenopatia ilare omolaterale di 15 mm. • Presa in carico oncologica • Sostituito DOAC con EBPM (nadroparina 15200 UI/die)
Perché il paziente ha sviluppato una TVP nonostante la corretta anticoagulazione? Posso pensare ad una coagulopatia?
IL PAZIENTE ONCOLOGIGO SANGUINAMENTO TROMBOSI
Trombosi e cancro • Esistono diverse evidenze che supportano la correlazione tra cancro e trombosi. • Rischio di MTEV è 4-7 volte più elevato nei pz neoplastici • Le complicanze tromboemboliche influenzano significativamente la morbilità e la mortalità della malattia neoplastica • Il tromboembolismo venoso è la seconda causa di morte nei pazienti neoplastici dopo il cancro stesso • I pazienti con cancro che sviluppano un episodio di TEV presentano una minore sopravvivenza rispetto ai controlli oncologici senza TEV .
Trombosi e cancro The Open Cardiovascular Medicine Journal 2010;4:78–82. doi:10.2174/1874192401004020078.
Fattori di rischio di trombosi
nel paziente oncologico
Korana AA, American Society of Clinical Oncology; ASCO Educational Book; 2008:240–8.
Rischio di TEV in funzione della storia naturale della neoplasia
CHADS2Vasc Score e HASBLED
non sono validati nella
popolazione oncologica
!!!Khorana Score
Ann Oncol. 2009;20(10):1619–30.
Blood. 2010;116:5377–82Oltre il Khorana Score?
Rischio emorragico e cancro • I pazienti con cancro attivo in terapia anticoagulante: rischio di 2-6 volte più elevato di eventi emorragici (J Clin Oncol 2000;18:3078–3083; Blood 2002;100:3484–3488) • I pazienti con maggior rischio tromboembolico sono anche quelli a maggior rischio di sanguinamento (Agnelli et. Al N Engl J Med 2012;366:601–609)
TROMBOSI E RISCHIO EMORRAGICO
NEI PAZIENTI ONCOLOGICI
• Chirurgia
• Localizzazione tumore • Danno da radiazioni
• Trombocitosi • Tumori polmonari,
• Leucocitosi gastrointestinali e vescicali
• BMI > 35 • Trombocitopenia da
• EPO terapia mielosoppressiva
• CVC • Fluttuazioni delle funzioni
epatica e renale
• Età >75Profilassi nei pazienti ambulatoriali che
ricevono chemioterapia
PROTECHT (Prophylaxis of Thromboembolism during
Chemotherapy Trial): NADROPARINA (3800 U aX)
Ø riduce il rischio di VTE in pz con cancro metastatico o
localmente avanzato (2% vs 3,9%)
Ø lieve aumento del rischio di emorragia maggiore (0,7 vs
0%), non di emorragia minore.
Lancet Onc. 2009 Oct ;10(10):943-9.
Se si applicano i risk scores si evidenzia che i pz a rischio
elevato beneficiano maggiormente della profilassi.Legge 648/96 Prescrivibilità di EBPM come farmaci «off-label» Le EBPM sono prescrivibili come farmaci «off-label» per l’utilizzo nella profilassi delle trombosi venose profonde in pazienti oncologici ambulatoriali a rischio (KORANA > 3)[ con condizione che l’indicazione sia posta dallo specialista ematologo o oncologo] • prescrizione mediante piano terapeutico redatto dallo specialista ematologo o oncologo • dispensazione presso i Servizi Farmaceutici di afferenza dell’assistito, sulla base del distretto di sua appartenenza.
Torniamo a caso clinico… • PET total body: anomalo focale accumulo in corrispondenza del segmento apicale del lobo inferiore polmonare sn. Associato circoscritto focale iperaccumulo di pertinenza linfonodale in sede ilare polmonare omolaterale. • FNA TC guidata: adenocarcinoma bronchiale • PFR: di norma • Valutazione multidisciplinare GIC: indicazione a chirurgia
VALUTAZIONE PREOPERATORIA DEL RISCHIO CARDIOLOGICO
Caso clinico • Intervento chirurgico di lobectomia inferiore sn. Non complicanze perioperatorie • ESAME ISTOLOGICO: adenocarcinoma del polmone G2 pT2N1 – margini indenni • Valutazione oncologica: posta indicazione a chemioterapia adiuvante secondo schema carboplatino/paclitaxel per 4 cicli (circa 3 mesi di terapia)
Cardiotossicità Carboplatino: Molto raro (< 1/10.000): eventi cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia) oltre a eventi cerebrovascolari (apoplessia) sono stati segnalati in singoli casi (il rapporto causale con il carboplatino non è stato stabilito). Sono stati segnalati singoli casi di ipertensione. Paclitaxel: Comune (≥ 1/100,
Dopo la chirurgia, in previsione della chemioterapia,
quale anticoagulante?
VKA, DOAC o EBPM?
Creatinina 1,3
eGFR sec CKD EPI 63 ml/mindabigatran
Anticoagulation for the long-term treatment of
venous thromboembolism in patients with cancer
Akl EA1, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 8;(7):
OBJECTIVES: To compare the efficacy and safety of low molecular weight heparin (LMWH) and oral anticoagulants
for the long-term treatment of venous thromboembolism (VTE) in patients with cancer.
MAIN RESULTS: 10 RCTs (11 reports) were eligible and reported data for 1981 patients with cancer.. Meta-analysis of
seven RCTs comparing LMWH with VKA found no statistically significant survival benefit
(hazard ratio (HR) 0.96; 95% confidence interval (CI) 0.81 to 1.14) but a statistically significant
reduction in VTE (HR 0.47; 95% CI 0.32 to 0.71). The remaining findings did not exclude a beneficial or
harmful effect of LMWH compared with VKA for the outcomes of major bleeding (RR 1.07; 95% CI 0.52 to 2.19),
minor bleeding (RR 0.89; 95% CI 0.51 to 1.55), or thrombocytopenia (RR 0.98; 95% CI 0.57 to 1.66). We judged
the quality of evidence as low for mortality, major bleeding, and minor bleeding, and as moderate for recurrent
VTE..
AUTHORS' CONCLUSIONS: For the long-term treatment of VTE in patients with cancer, LMWH compared with VKA
reduces venous thromboembolic events but not mortality. The decision for a patient with cancer and VTE to
start long-term LMWH versus oral anticoagulation should balance the benefits and harms and integrate the
patient's values and preferences for the important outcomes and alternative management strategies.
Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of
Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer -CLOT 2003
676 pzDirect oral anticoagulants in patients with VTE and
cancer: a systematic review and meta-analysis
Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C, Chest. 2015 Feb;147(2):475-83.
RESULTS:
Overall, 10 studies comparing DOAs with conventional anticoagulation for treatment
of VTE including patients with cancer were included in the review. Six studies were
included in the meta-analysis (two with dabigatran, two with rivaroxaban, one with
edoxaban, and one with apixaban), accounting for a total of 1,132 patients. VTE
recurred in 23 of 595 (3.9%) and in 32 of 537 (6.0%) patients with cancer treated
with DOAs and conventional treatment, respectively (OR, 0.63; 95% CI, 0.37-1.10; I2,
0%). MB occurred in 3.2% and 4.2% of patients receiving DOAs and conventional
treatment, respectively (OR, 0.77; 95% CI, 0.41-1.44; I2, 0%).
CONCLUSIONS:
DOAs seem to be as effective and safe as conventional treatment for the
prevention of VTE in patients with cancer. Further clinical trials in patients with
cancer-associated VTE should be performed to confirm these results.• Recidiva di MTEV
Sanguinamenti maggiori
Edoxaban for treatment of venous thromboembolism
in patients with cancer.
Rationale and design of the Hokusai VTE-cancer study.
……..The unique design features of the Hokusai
VTE-cancer study should lead to enrolment of a
broad spectrum of cancer patients with VTE who
could benefit from oral anticoagulant treatment.
Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1268-76.Ricerca promossa e coordinata da FADOI Arrulamento circa 1200 pazienti
Cosa utilizzare?
- LMWH per terapia a breve-medio termine
- VKA se INR stabile ed in assenza di malattia metastatica o
rischio emorragico elevato
- NOAC- CHA2DS2VASc Score ≥ 2 e PTL > 50000/mm2: VKA
mantenendo TTR > 70%, in stretta collaborazione con
ematologo/oncologo
- CHA2DS2VASc Score < 2: può essere comunque
indicata la scoagulazione se il paziente è a rischio di VTE
- Valutare ecocardiogramma, comorbidità, rischio di
sanguinamento, preferenze del pazienteVKA e cancro
Ridotta efficacia per difficoltà a mantenere INR stabile:
- Numerosi farmaci (tra cui i chemioterapici) ed alimenti
utilizzano gli stessi isoenzimi di CYP450 utilizzati da VKA
- Elevato legame con le proteine plasmatiche di VKA, che
può essere spiazzato da altri farmaci
- Ipoalbuminemia
- Anoressia, nausea, vomito
- In caso di basso peso corporeo
J Gen Intern Med 2007;22: 997–1002Suggerimenti pratici 1. I pazienti oncologici con FA necessitano una valutazione multidisciplinare per pianificare la strategia antitrombotica 2. La neoplasia nel paziente fibrillante aumenta il rischio di stroke: se il paziente è già in NOACS, è possibile che continui dopo aver valutato l’eventuale terapia mielosoppressiva e le interazioni farmacologiche 3. Nel pz naive sono di prima scelta i VKA e le eparine (esperienza clinica, possibilità di monitoraggio ed eventuale reversal)
Suggerimenti pratici 4. Basandosi sui dati relativi alla TVP la posologia dei NOACS utilizzata per la FA protegge nei confronti della TVP. Pertanto non bisogna aggiungere altri farmaci (LMWH) 5. I pazienti in NOACS che devono sottoporsi a radioterapia o chemioterapia non marcatamente mielosoppressiva possono continuare, eventualmente adattando il dosaggio in caso di alterazioni delle funzioni epatica e renale 6. In caso di radioterapia o chemioterapia mielosoppressiva è necessario un team multidisciplinare che discuta la riduzione posologica o la momentanea sospensione del NOACS
Considerare che: • La funzione renale si può modificare rapidamente in caso di vomito, diarrea, disidratazione e con alcuni trattamenti chemioterapici • La possibilità di insufficienza epatica (NOAC consentiti solo per Child Pugh A) con conseguente coagulopatia ed accumulo di farmaco
Vantaggi e svantaggi
CYP3A4 • E’ responsabile del metabolismo ossidativo di rivaroxaban ed apixaban. • Gli induttori di CYP3A4 assunti contemporaneamente a DOACS ne riducono l’effetto • Gli inibitori di CYP3A4 assunti contemporaneamente a DOACS ne aumentano la tossicità.
Glicoproteina P • Trasportatore ATP-dipendente, che media l’assorbimento e l’escrezione dei farmaci. • Nella membrana luminale ed apicale degli enterociti e nella membrana apicale delle cellule tubulari renali • Rappresenta uno dei meccanismi di resistenza ai chemioterapici: la sua attività riduce l’uptake di alcuni chemioterapici in alcune cellule tumorali
Glicoproteina P Nell’intestino: escrezione delle sostanze assorbite nel lume intestinale, riducendone l’assorbimento netto Nei canalicoli biliari e nei tubuli renali: escrezione dei farmaci, riducendone l’assorbimento netto attraverso l’eliminazione con bile ed urine
Vascular Health and Risk Management 2016:12 23–34
Interazioni DOACS e farmaci CV
Interazioni farmacologiche e DOACS
Tabelle
TheOncologist 2014;19:82–93http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/
DevelopmentResources/DrugInteractionsLabelingTorniamo al caso clinico…
• FA persistente, tentativi inefficaci di CV farmacologica ed
elettrica
La FA è l’aritmia più comune che può insorgere durante o dopo
In corso
chemioterapia di trattamento CT adiuvante
e radioterapiaCaso clinico
• Dopo il primo ciclo PLTS G3 (25-50000/mm3)
In terapia con EBPM. CAD.
Sospendo CardioASA per PLTpenia?
• Dal II ciclo somministrate dosi ridotte all’80%: …non più PLTpenia
ma progressiva anemizzazione (Hb 11.8 g/dl >>> 9.5 g/dl)
Anemia in CAD in corso di
chemioterapia, recente TVP.
Lieve IRC (creatinina 1,5;
eGFR=48ml/min). EPO?Caso clinico
• Termina i 4 cicli di chemioterapia adiuvante
• TC cranio/torace/addome con mdc: esiti di chirurgia.
Non evidenza di ripresa di malattia.
• Rivalutazione oncologica: inizia il follow up.
• Il paziente richiede l’avvio di DOAC
Switch da EBPM a VKA o a
DOAC?Criteria for NOAC use in cancer patients requiring
anticoagulation TheOncologist 2014;19:82–93
1. SANGUINAMENTO
2. PIASTRINE
3. COAGULAZIONE
4. FUNZIONE EPATICA
5. FUNZIONE RENALE
6. FARMACIGrazie dell’attenzione
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