DEMENZE: NOSOGRAFIA E PATOGENESI - Dr. Rosanna Colao - PERCORSI INTEGRATI TRA LA MEDICINA GENERALE E LE ALTRE SPECIALITÀ NELLA DIAGNOSI E CURA ...

PERCORSI INTEGRATI TRA LA MEDICINA
GENERALE E LE ALTRE SPECIALITÀ
NELLA DIAGNOSI E CURA DELLE
DEMENZE/ALZHEIMER NELL’ASP-CZ

DEMENZE: NOSOGRAFIA E PATOGENESI

                  Dr. Rosanna Colao

                                      Lamezia Terme 4 maggio 2013

Definizione di Demenza

   Sindrome clinica caratterizzata da perdita delle funzioni
    cognitive, di entità tale da interferire con le usuali attività
    sociali e lavorative
   Sono presenti anche sintomi non cognitivi (sfera della
    personalità, affettività, ideazione e percezione, funzioni
    vegetative, comportamento)
   Trattasi di patologie, in genere, progressive
   Cause molteplici

GINEVRA 11 Aprile 2012

Rapporto O.M.S. e A.D.I.
« La malattia di Alzheimer e le altre demenze una priorità globale»

Studio EURODEM
           SOGGETTI >65 ANNI
                Paesi sviluppati

          150

          100
MILIONI
           50                                       SOGGETTI > 65 ANNI
                                           TASSO DI PREVALENZA DELLA DEMENZA
            0
                      2000          2050

                             ANNO
                                                                   6 – 10 %

Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study
               Ferri CP, Prince M, Brayne C et al. Lancet. 2005; 366:2112-7

ogni sette secondi un nuovo caso di demenza nel
mondo!

   OGGI: 24 milioni di malati nel mondo
   Cina e paesi confinanti del Pacifico: 6 milioni
   Europa: 4.9 milioni
   Nord America: 3.4 milioni
   proiezioni di stima nel mondo: raddoppio ogni venti
    anni; 81 milioni nel 2040

Stima del numero di soggetti affetti da demenza in
    Italia negli anni 1991, 1999, 2020 e 2050

6

Casi di demenza attesi nel distretto
                    di Lamezia Terme

22000

20000

18000                                                                                   Popolazione
                                                                                        generale
                                                                                        22680
16000

14000

12000

10000

8000
                                                           Popolazione
                                                           generale
                              Popolazione                  10991
6000
                              generale
                              11689
                                                            10%                         10%
4000                          10%                           1099,1   6%                 2268
                              1168,9   6%                            659,46                    6%
                                       701,34                                                  1360,8
2000

   0
                65-74 anni                      >74 anni                      totale

 22680 le persone >64 anni viventi nel distretto lametino Numero totale casi attesti da 1360,8 a 2268
                                                                                                 8

DEMENZE

    DEGENERATIVE             SECONDARIE

                                      Reversibili

9

SINTOMI                   SINTOMI
COGNITIVI                NON COGNITIVI

              STATO
            FUNZIONALE

Demenze primarie o
              degenerative
   Demenze corticali
       Demenza di Alzheimer
       Demenza frontotemporale

   Demenze sottocorticali
       Demenza a corpi di Lewy
       Parkinson-demenza
       Corea di Huntington
       Paralisi sopranucleare progressiva
       Degenerazione cortico-basale

Differential Diagnosis of Dementia

Demenze secondarie

A) demenza vascolare

B) disturbi endocrini e metabolici
  (ipo e iper-tiroidismo, ipo e iper-paratiroidismo, encefalopatia
  porto-sistemica in corso di epatopatia, insufficienza renale
  cronica, ipoglicemia, disidratazione)

C) malattie metaboliche ereditarie

D) malattie infettive ed infiammatorie del SNC
  (meningiti ed encefaliti - batterica, neurosifilitica, micotica, virale -
  sclerosi multipla e m. demielinizzanti, connettiviti, AIDS dementia
  complex)

Demenze secondarie

E) stati carenziali
 (carenza tiamina, B12 e folati, malnutrizione generale)

F) sostanze tossiche
 (alcol, metalli pesanti, farmaci, composti organici)

G) processi espansivi intracranici
 (neoplasie, ematomi, ascessi cerebrali)

H) miscellanea
 (traumi cranici, s. paraneoplastiche, m. cardiovascolari e respiratorie)

CAUSE REVERSIBILI DI DEMENZA
Patologie intracraniche   Stati deficitari
•Meningiomi                                             Intossicazione da metalli
                          •Carenza vit. B12
•Ematomi subdurali                                      pesanti
                          •Pellagra
•Idrocefalo normoteso                                   •Mercurio
                          •Carenza ac. folico
•Epilessia                                              •Arsenico
•Sclerosi multipla                                      •Tallio
                            Malattie endocrinologiche
•M. di Wilson               •M. di addison
                                                        Infezioni
                            •Panipopituitarismo
                                                        •Meningiti croniche
Malattie sistemiche         •Mixedema
•Insufficienza respiratoria •Ipertiroidismo             •Ascessi cerebrali
•Aritmie cardiache                                      •M. di Whipple
                            •Ipoparatiroidismo
•Anemia severa                                          •Lue (paralisi progressiva)
                            •Iperparatiroidismo
•Policitemia vera                                       •AIDS dementia complex
                            •M. di Cushing
•Uremia
•Encefalopatia epatica      Intossicazioni da farmaci
•Porfiria                   •Metildopa
                            •Aloperidolo
Patologie psichiatriche     •Clonidina
•Depressione                •Barbiturici
                            •Litio
   15
                            •Atropina

Malattia di Alzheimer

Malattia degenerativa, progressiva ed
irreversibile del Sistema Nervoso Centrale.

Clinicamente si caratterizza per il graduale ed
inarrestabile declino delle funzioni cognitive.

Neuropathology laboratory
      (E. Kraepelin)

normale

                             Alzheimer

          Dementia Education & Training Program
          200 University Blvd. Tuscaloosa, Alabama
          35401
          1-800-457-679
          Copyright 1996 Dementia Education &
          Training Program

AD: a progressive CNS disorder
      with a characteristic pathology

Brain
atrophy

            Neurofibrillary
            tangles                              Senile
                                                 plaques

                        Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

Gamma secretase complex

Hypothetical way of APP processing
       Schenk Nature 407, 34 – 35; 2000 modified

I geni
 Preseniline 1-2
                              APP
 APP

       PS2

                               PS1

                       M146
                       L

Le Demenze Frontotemporali (FTDs)

   comprendono un gruppo eterogeneo di
   disordini neurodegenerativi sporadici e
 familiari le cui manifestazioni cliniche sono
   espressione di processi patologici che
specificatamente coinvolgono il lobo frontale
               e il lobo temporale.

Fronto-Temporal Dementia Criteria
                                    Lund and Manchester, 1994

Esordio insidioso - progressione lenta
Assenza di insight
Variazioni di Personalità
Riduzione delle emozioni
Precoce perdita di consapevolezza personale e sociale
Disinibizione
Comportamento Stereotipo
Disturbi di memoria
Riduzione della iniziativa verbale  assenza di linguaggio
Incontinenza precoce
Irritabilità
Bulimia, Iperoralità
Conservazione dell’orientamento spaziale
Ecolalia - Palilalia

Epidemiologia

 Prevalenza   27/100.00

 Incidenza   11/100.000

 10-15%    delle demenze degenerative

   Elevata familiarità: 40% dei casi

Cromosoma 17q21
         Gene MAPT                                Gene PGRN
   Approssimativamente il 15-             Circa il 25-30% delle forme
    20% delle DFT familiari deriva          familiari di FTD è associato a
    da una mutazione nel gene               mutazioni del gene PGRN
    MAPT
                                           Il gene codifica per la proteina
   Il gene codifica per la proteina        progranulina, ad espressione
    associata ai microtubuli (tau)          ubiquitaria e probabilmente
    (Poorkay, 1998; Spillantini, 1998).
                                            coinvolta nei processi di
                                            differenziazione neuronale
                                             (Bronner, 2007; Le Ber, 2007)

Anatomia Patologica
Aspetto macroscopico:

   Marcata atrofia “a lama di
  coltello” dei lobi frontali e
 temporali, frequente l’atrofia
   dell’amigdala e del nucleo
            caudato.              Atrophy of frontal and temporal lobes

       Risparmio della
  circonvoluzione temporale
  superiore e dell’ippocampo

                                     Pick’s disease Coronal section

Entità Cliniche
 Afasia   Primaria Progressiva (PPA)
 DemenzaFronto-Temporale- Variante
 comportamentale (FTD-BV)
 FTD-Malattia   del Motoneurone (FTD-MND)
 Sindrome    Cortico-basale (CBS)
 Demenza     Semantica (SD)
 Malattia   di Pick

Quadro Clinico
• Paradigmatico della demenza frontotemporale
• Età d’esordio: 4a - 5a decade

• Alterazioni del comportamento, della personalità, della
condotta sociale e dell’espressione verbale, con relativa
conservazione della memoria, dell’orientamento
topografico e delle funzioni prassiche

• Possibile precoce comparsa dei sintomi della
sindrome di Kluver-Bucy quali bulimia, iperoralità ed
ipersessualità

CORPI DI LEWY

Inclusioni
eosinofile di
natura
filamentosa,
nella sostanza
grigia,
contenenti α-
sinucleina

DEMENZA A CORPI DI LEWY

 Demenza     sporadica
 Disturbocognitivo ad esordio insidioso,
  lentamente progressivo e fluttuante
 Allucinazioini   visive precoci
 Parkinsonismo

 Disturbi   del sonno
 Sensibilità   ai neurolettici

Core
    (2 caratteri “ core” sono essenziali per la diagnosi)

   Fluttuazione dello stato cognitivo

   Ricorrenti allucinazioni visive
    (ben conformate, dettagliate, complesse, a
    comparsa precoce e associate a deliri, apatia,
    depressione)

   Evidenza di parkinsonismo entro un anno
    dall’esordio di demenza
    (maggiore evidenza di segni assiali, usualmente
    tremore assente)

Indagini di laboratorio e strumentali

•Esclusione di cause mediche e
farmacologiche di delirium
• MRI: risparmio del lobo
temporale medio

•Immagine DaTSCAN:
la riduzione del trasportatore
della dopamina nello striato
diminuisce l’assorbimento di
DaTSCAN

Demenza vascolare
         Requisiti di base

Criteri diagnostici NINDS-AIREN
Presenza di demenza
 Evidenza di malattia
  cerebrovascolare
 Correlazione tra i due disturbi

Factors leading to brain ischaemia and hypoperfusion in elderly people.
Tortuosity with formation of skeins in cortical arterioles (a) Loops and
tangles (b), particularly of long penetrating arterioles supplying deep white
matter. Senile concentric arteriolosclerosis (d) often with calcification of
vessels (c)
                                                         Lancet Neurology, 2002

Classificazione delle demenze
               vascolari

A. Demenza vascolare da patologia dei grandi vasi.

B. Demenza vascolare da patologia dei piccoli vasi.

C. Demenza vascolare da ipoperfusione.

D. Demenza vascolare emorragica.

Classificazione delle demenze
                   vascolari
A. Demenza vascolare da patologia dei grandi vasi:
    • Demenza multiinfartuale: larghi infarti completi e multipli in
      regione corticale o sottocorticale;

    •    Demenza da infarti strategici: per es. in sede talamica che
        provoca una sindrome con apatia, deficit attentivi, amnesia,
        anosognosia;

B. Demenza vascolare da patologia dei piccoli vasi:
alterazione del circolo profondo che produce un danno nella sostanza
bianca sottocorticale:
     • Malattia di Binswanger

    • CADASIL

Classificazione delle demenze
               vascolari
C. Demenza vascolare da ipoperfusione:
  • Encefalopatia diffusa anossico-ischemica;

D. Demenza vascolare emorragica:
  • Ematoma subdurale traumatico;

  • Emorragia subaracnoidea;

  • Emorragia cerebrale intraparenchimale;

Demenza da patologia dei grossi vasi

                    MRI scan (axial T1 sequence)
                    large cortical infarcts in the
                    dominant (left) hemisphere
                    consistent with multi-infarct
                    dementia.

                                  Lancet Neurology 2003

Demenza Vascolare Ischemica
               Sottocorticale
 Secondaria       all’interruzione    dei    circuiti
 subcortico-prefrontali da parte di lacune situate
 a livello di striato, globus pallidus e talamo e di
 lesioni della sostanza bianca disconnettenti la
 corteccia prefrontale e cingolata anteriore da
 nuclei della base e talamo

• Compromissione delle funzioni esecutive
• Rallentamento psicomotorio.
• Turbe della personalità e dell’umore:
apatia, irritabilità e depressione.                     MRI scan (axial fluid-attenuated
                                                        inversion recovery sequence)
                                                        Extensive white-matter lesions
• Turbe dell’andatura: “marche à petis pas”              consistent with subcortical ischaemic
                                                        vascular dementia.

                                                                             Lancet Neurology, 2003

Tal family A713T

Caratteristiche della demenza
          vascolare

Anamnesi
      •Inizio associato a stroke
      •Possibile miglioramento sintomatico
      •Decorso a ‘scalini’
Esame neurologico
      •Segni neurologici focali
Imaging
      •Infarti multipli
      •Concordanza anamnesi/obiettività/imaging
      •Correlazione temporale

      •Correlazione con sede lesionale